（有机化学专业论文）新型胍类化合物的合成及甘草次酸的结构修饰.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：j 查逐 日 一力 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：刍兰盈导师签名： ，7 - 一， 山东大学硕士学位论文 摘要 在世界上，往往以除草剂在农药中所占比例来衡量一个国家的农药水 平目前( 2 0 0 4 年统计) ，世界三大类农药的平均比例是：除草剂：杀虫剂： 杀菌剂= 4 6 7 ：2 8 9 ：1 9 3 ，而在我国为1 7 0 ：6 9 6 ：1 0 4 ，这正是我国农药的落 后所在我国是一个农业大国，因此发展高效、低毒、对环境友好的绿色 除草剂，对我国农业发展有着十分重要的意义 近十年来，农药发展的重要趋向是杂环化合物在农药发展中显示了十 分重要的作用通过查阅文献，发现异嘻唑类化合物具有多种生物活性， 迄今为止已开发成为除草剂品种的异嗯唑衍生物已达十多种近几年来仍 不断有新型的异嗯唑衍生物被研究和开发 而近来胍类结构化合物也成为药物研究中的一个热点，它们具有结构 简单、活性优良、作用谱广、毒性小等优点而备受世界许多化学公司的重 视活性片段拼接的方法在新农药创制中起十分重要的作用，我们采用药 物设计原理中的拼合原理和类似物原理设计合成了一系列含有异噫唑环 的胍基化合物。 甘草次酸是中药甘草中的活性成分之一，具有抗炎、止痛、抗病毒、 抗癌、抗艾滋病毒等活性。但是临床上应用该药常伴有假醛固酮增多症。表 现为患者长期用药后出现水肿、湿疹、低血钾等现象，限制了其在l 临床上 的应用。因此有目的的修饰其结构以寻找高效、毒副作用低的新药具有重 要的药学价值和现实意义 本文在前人研究的基础上，结合甘草次酸的构效关系，采用拼合原理 和类似物原理设计合成了一系列异嚼唑杂环胍衍生物，并将其引入甘草次 酸，首次合成了一系列甘草次酸异嚼唑杂环酰胍衍生物。通过i r 、1 h n m r 、 e s i - m s 等分析方法确定了它们的化学结构。 关键词：胍，异嚼唑杂环，甘草次酸，酰胍衍生物，合成 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t i s o x a z o l ed e r i v a t i v e sb e l o n gt ot h em o s ta c t i v ec l a s s e so fc o m p o u n d s p o s s e s s i n gab r o a ds p e c t r u mo fb i o l o g i c a la c t i v i t y ，a n da r ew i d e l yu s e di n p h a r m a c e u t i c a l sa n da g r o c h e m i c a l s ，a m o n gw h i c hav a r i e t yo fr e p o r t e d c o m p o u n d sa sg o o df u n g i c i d e sa r ec o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ea l r e a d y t h e g n a n i d i n e c o n t a i n i n gc o m p o u n d s h a v ea l s ob e e n e m p l o y e d u s a n t i - m i c r o b i a l sa n df u n g i d d e so nac o n s i d e r a b l es c a l e ，t h ed r u g sc o n t a i n i n g g u a n i d i n ef r a m e w o r ka g en o to n l y e a s yt ot r a n s p o r t ，b u t a l s om a k et h e f u n c t i o n so fa b s o r p t i o na n do s m o s i sm o r es e l e c t i v ed u et ot h eg o o ds o l u b i l i t y o ft h e i rv a r i o u sa c i ds a l t si na q u e o u ss o l u t i o n a c c o r d i n g t ot h ea b o v ef a c t s ，c o m b i n i n gt h ei s o x a z o l en u c l e u sa n d g o a n i d i n ef r a m e w o r km i g h t l e a dt om o r ee f f i c i e n th e r b i c i d e s g l y c y r r h e t i n i ca c i di so n e o ft h ea c t i v ei n g r e d i e n t so ft h el i c o r i c er o o t ，a n d i th a sag r e a tv a r i e t yo fp h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e si n c l u d i n ga n t i - - i n f l a m m - a t o r y , a n t i - a l l e r g i c ，a n t i n o c i c e p t i v e ，a n t i u l c e r , a n t i t u m o r , a n da n t i - v i r a l h o w e v e r ，us i d e - e f f e c t ( i n d u c t i o no fe d e m aa n dh y p e r t e n s i o n ) h a s b e e n o b s e r v e di np a t i e n t sg i v e nh i g hd o s e so fg l y c y r r h i z i na n dg l y c y r r e h t i n i ca c i d f o rp r o l o n g e dp e r i o d t h i ss i d e e f f e c t ，am i n e r a lc o r t i c o i d l i k ea c t i o nn o t e da s p s e u d o a l d o s t e r o n i s m ，i sd u et o t h ei n h i b i t i o no ft h em e t a b o l i cc l e a r a n c eo f e n d o g e n o u sc o r t i c o i dw i t ht h er e t e n t i o no fn a + a n dw a t e ra n d e x c r e t i o no fk + t h u si ti sv e r yi m p o r t a n tt om o d i f yi t ss t r u c t u r et ol o o kf o rm o l ea c t i v ed r u g s b a s e do nt h eo t h e r s s t u d ya n da c c o r d i n gt ot h ec o n n e c t i o nb e t w e e nt h e d r u g a n dt h er e c e p t o r us e r i e so fn o v e lg l y c h r r h e t i n i ca c i di s o x a z o l e d e r i v a t i v e sh a v eb e e nf i r s t l ys y n t h e s i z e da n dt h e i rc h e m i c a ls t r u c t u r e sw e r e c o n f i r m e db yt h em e t h o d so fi r ，。hn m r ，a n de s i m s k e yw o r d s ：g u a n i d i n e ，i s o x a z o l e ，g l y c y r r h e t i n i ca c i d ，g l y c y r r h e t i n i ca c i d o u a n i d i n e ，s y n t h e s i s 2 a r c p c d m t d m f d m s o d m t m m 1 h n m r i ，c n m r n m m n c s m s t c t t m s i r 6 t o o l m l g p h l t m p 符号说明 a n a l y t i c a lr e a g e n t ，分析纯 c h e m i c a lp u r e ，化学纯 4 。6 - 二甲氧基- 2 氯1 ，3 ，5 三嗪 n n d i m e t h y l f o r m a m i d e ，n ，n - 二甲基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f o x i d e ，二甲基亚砜 4 ( 4 6 二甲氧基三嗪) - 4 甲基吗啉盐酸盐 p r o t o nm a g n e t i cr e s o n a n c e ，质子核磁共振波谱 ”cm a g n e t i cr e s o n a n c e ，1 3 c 核磁共振波谱 n 甲基吗啡啉 n 氯代丁二酰亚胺 质谱 三聚氯氰 t e t r a m e t h y l s i l c a n e ，四甲基硅烷 红外光谱 化学位移，单位p p m 摩尔 毫升 克 摄氏度 p o w e ro fh y d r o g e n ，酸碱度 室温 m e l t i n gp o i n t ，熔点 3 山东大学硕士学位论文 第一章含有异曝唑环的胍类化合物的合成 1 1 概述 1 1 1 取代苯基异匿睦类除草剂发展现状 农田杂草从人类在大地上耕作那天起就一直是困扰农业生产发展，阻 碍农作物产量提高的一个重要因素。据估计，全球1 5 亿公顷耕地每年杂 草危害就造成7 6 3 亿美元的损失，占病、虫、草、鼠所造成的总损失( 2 4 3 7 亿美元) 的3 0 ，仅粮食就损失1 2 5 亿吨，足够2 5 亿人生活一年【1 1 除 草剂能够有效地杀死或抑制农田杂草的生长，而对农作物无害或伤害轻微 是人类提高粮食产量的有力手段随着世界上农业机械化水平的不断提 高，化学除草剂市场不断扩大1 9 8 0 2 0 0 5 的三十五年中，除草剂以年平 均2 1 3 的速度增长，所占农药市场的比例超过4 5 在我国列入名录的 杂草有7 0 4 种，分属8 7 科3 6 6 属，对农业生产造成危害的农田杂草有6 0 多种i ”我国1 亿公顷耕地，因为农田杂草危害，每年作物产量损失达l o 以上，仅粮食就损失近7 0 亿公斤按1 9 9 9 年统计，我国农药产量4 2 6 万 吨，是1 9 8 6 年的4 倍，居世界第二位【，1 我国除草剂工业是从6 0 年代初生产2 ，4 d 开始的其后不久，2 甲4 氯、敌稗、除草醚等除草剂相继工业化生产，在解决农田草害中发挥了显 著作用，但其产量在我国农药总产量中所占比例极小，远不能满足农业生 产的需求改革开放以来，伴随着国外大量高活性与超高活性除草剂品种 不断进入我国进行试验与使用，推动了我国除草剂工业发展的步伐【o 引， 目前原药生产已达4 0 余个，其中大吨位品种有丁草胺、乙草胺、莠去津、 草甘膦、2 甲4 氯、快杀稗、普施特、虎威、杂草焚等近2 0 个品种近年 来。除草剂的发展更为迅猛，1 9 9 9 年，我国除草剂7 7 万吨，占总量的1 8 3 ， 是1 9 8 6 年的1 0 倍多随着我国除草剂工业的发展，9 0 年代以来，除草剂 开始出口，每年出口量逐步增加，主要出口品种有草甘膦、丁草胺、2 , 4 d 、 敌稗、禾草灵、绿麦隆、乙氧氟草醚、乙草胺等 在世晃上，往往以除草剂在农药中所占比例来衡量一个国家的农药水 山东大学硕士学位论文 平据2 0 0 4 年统计结果显示耳前，世界三大类农药的平均比例是：除草剂： 杀虫剂：杀菌剂= 4 6 7 ：2 8 9 ：1 9 3 ，而在我国仅为1 7 0 ：6 9 6 ：1 0 4 ，这说明我国 农药依然落后于世界平均水平 2 0 0 4 年，我国己有4 5 个除草剂品种，以苯氧羧酸、二苯醚、取代脲、 有机磷、和磺酰脲类为主这些大多为一些老的传统除草剂品种，故而每 年仍需大量进口以弥补不足，其进口量和进口品种也是三大类农药之首， 这正显示了我国除草剂研究和生产能力的不足尤其是近年来，农村劳动 力大量流失，以及农业机械化程度的提高，势必增加除草剂的使用近年 来的发展已经证实了这一点，除草剂总产量从1 9 9 9 年的7 7 万吨增至2 0 0 6 年的2 1 3 万吨，7 年几乎增长了三倍。预计在以后几年里，除草剂的需求 还将以每年3 0 0 0 万亩次的速度增长 农药的发展，先后经历了无机农药为主、有机氯农药为主、有机磷及 拟除虫菊酯为主等几个时期由于人类对环保问题的重视，对农药的毒性 及其对坏境的影响提出了更高的要求；同时随着有机化学和生物化学的重 大进步，使农药化学提高到一个新的水平，化学农药将进入“高效、低毒、 无污染”的新时期【引其主要标志是：像有机磷农药那样高毒性的杀虫剂将 逐步地被淘汰【加i ，取而代之的将是超高效的杂环和稠杂环等类的新杀虫 剂，除草剂和杀菌剂也将是以杂环和稠杂环为主的新一代超高效化合物 所谓“高效、低毒、无污染”是相对于传统农药的药效往往不是很高， 许多品种的用量都在每公顷数百甚至数千克而言的。超高效是指新发展起 来的农药的生物活性较之过去的农药高出数十倍乃至百倍，达到每公顷数 十克甚至十克以下这样农药就由过去的大吨位生产，变为小吨位生产 现在新发展的超高效农药，大都是低毒的一般此类化合物的急性毒 性的致死量都在1 0 0 0m g 以上，并且无慢性毒性，无致畸、致癌及致突变 作用这就大不同于有机磷等高毒农药 所谓无污染，一方面是新开发的新农药低毒，对益虫无害；另一方面 是因为该类新农药都具有较好的环境保护行为，在自然界中会慢慢降解， 残留量很少，不会积累，毒性进一步降低，而且由于农药的超高效，用药 量极低，不污染环境一般来说，其用量每公顷不过数十克，甚至更少， 这样的用药量对环境基本上没有什么污染 5 山东大学硕士学位论文 在这场变革中，杂环化合物是主角在世界农药的专利中，大约有百 分之九十是杂环化合物其重要的原因是，在杂环化合物中，超高效的农 药很多，其用量为1 0 1 0 0g h m 2 ，甚至达到5 1 0g h m 2 这样的超高效农 药的使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影响可以降低到很小的 程度杂环化合物的另一个特点是大多数的杂环化合物新农药对温血动物 的毒性很小，对鱼类的毒性也很低，而且易于在自然界降解，而无害于环 境，这给农药的发展带来了极其广阔的发展前景在新发展起来的杂环化 合物农药中，含氮杂环化合物特别多，效果也特别好，因而最引人注目， 其中最为重要的是异嗯唑类化合物。因而许多异嚼唑类化合物己被研究开 发成实用除草剂，迄今为止已开发成为除草剂品种的异嚼唑衍生物已达十 多种近几年来仍不断有新型的异嚅唑衍生物被研究、开发、问世其中 代表品种如表1 所示 6 t j i b l e1i s o x a z o l eh e r b i c i d e s p h 3 舒鼹 6 3g h a 苗后使用可1 0 0 防除筒麻和狗尾 草而对玉米无害 c 2 h 5 0 、 队广o h 也九洲嘁，。 3k g h a 剂量下苗后使用可有效防止阔时 杂草 o 0 除草 洲n 嵌、飞1 d 伊羽 o 0 0 4 磅英亩剂量下可防除8 0 尚麻 、i 山东大学硕士学位论文 h 畦f h 0 5 - 1k g h a 剂量用于玉米田中闶叶杂草的 防除 o 、 严o h 盆栽实验，4 1b a c r e 剂量下可防除稗草和 0 狗尾草 1 1 2 具有生物活性的胍类化合物的研究 1 8 2 8 年第一个有机化合物尿素的合成开创了含氮有机化合物研究的先 河此后，世界上的科学家尤其是化学家对含氮有机化合物的研究，取得 了丰硕的成就从俄国齐宁用硝基苯制备苯胺用于染料到w o o d w a r d 的人 工合成奎宁、利血平和维生素b 1 2 ，都涉及到含氮化合物含氮有机物按 照官能团的次序分为硝基化合物、氨基化合物、胺的衍生物和含氮杂环化 合物等胺的衍生物如核苷酸、肽和蛋白质等一直是化学和生物学研究的 热点内容近年来，在胺的衍生物中胍基化合物的研究特别引入注目 u i - 1 2 1 胍基的碱性很强，在生理p h = 7 3 5 的环境下，这个基团总是质子化的。 胍基的强碱性可由s c h e m e l 1 所示的共振结构式来说明，中性分子通过质 子化形成的正离子离域化而稳定，亚胺质子化与伯胺质子化相比较，前者 形 h z n 足 n溉 s c h e m e1 - 1r e s o n a n c es t r u c t u r eo fg u a n i d i n e 成一个更稳定的阳离子，即胍基更容易质子化，所以碱性更强。不同取代 的胍基可以含有伯氨基、仲氨基和季铵盐基团，在广泛的p h 溶液中以不 同形式的结构存在，并能以各种各样的方式和受体之间产生相互作用。总 7 严人 山东大学硕士学位论文 体来说结构特异的胍基具有以下的性质； ( 1 ) 分子识别、定向结合； ( 2 ) 提供质子； ( 3 ) 通过静电相互吸引，把底物结合到活性中心附近； ( 4 ) 具有生理活性； ( 5 ) 催化作用 1 1 2 1 具有生理活性的含胍基天然产物 近年来，很多含有胍基的天然产物从自然界生物特别是海洋生物中相 继被分离出来，并发现许多含有胍基的化合物具有生物活性，而且胍基对 其生物活性起到重要作用有关这一方面的综述从1 9 9 3 年开始每三年一 次【1 3 彤】在国际权威学术刊物一n a t u r a lp r o d u c tr e p o r t 上发表这 些优秀的论文系统全面地综述了从微生物、海洋生物和高等植物中分离出 含胍基天然产物的结构、生物活性、潜在的应用、合成和结构改造，极大 地推动了人类对胍基化合物的研究 1 1 211 抗爱滋病活性的天然胍基化合物 美国化学家p a t i l 等从菲律宾海绵b a t z e d i as p 中分离得到具有潜在的 治疗爱滋病的含胍基化合物，分别为b a t z e l l a d i n e s a ( 1 ) ，c r a m b i n e 口( 2 ) ， p t i l o m y c a l i a ( 3 ) 和c r a m b i n e a ( 4 ) 1 1 6 - 1 8 1 ，结构如下 8 2 e u l i c i n ( 5 ) 是从s t r e p o m y c e $ 菌株中分离出有潜在抗菌性、对革兰 式阳性和阴性细菌有抑制作用，最近发现它对人免役病毒感染和复制有抑 制作用1 1 9 1 ，其结构如下 1 1 212 抑制酶活性的天然胍基化合物 含胍基的生物碱如从益母草中分离出的益母草碱l e o n u r i n e ( 6 ) ，具有 收缩子宫、镇静、降压及利尿等作用【2 0 】；化合物t a u r o a c i d i 一嚣b ( 7 ) 和 k o n b u n a c i d i n a ( 8 ) 对酶产生抑制作用1 2 1 2 羽，其结构如下 9f 一 一厂 一 一 慝；一 许多神经毒素是通过与离子形成分子紧密结合而产生作用例如，河豚 毒素化合物t e t r o d o t o x i n ( 9 ) 和源于一种海洋生物的蚌蛤毒素s a x i t o x i n ( 1 0 ) ，其结构如下，这两个化合物就是通过胍基质子化形成的离子与神 经组织中的底物结合而引起中毒【2 射 1 1 2 1 3 抗肿瘤活性的天然胍基化合物 用于抗肿瘤研究含胍基的天然产物有p a l a u a m i n e ( 1 1 ) 和 e u s y n t y - e l a m i d e ( 1 2 ) 和博莱霉素族b l e o m y c i n s ，如博莱霉素b 2 ( 1 3 ) 是临床上应用的金属糖肽类抗肿瘤抗菌素1 2 。2 6 1 ，结构如下图所示 其治疗效果是通过对d n a 的嵌入并使d n a 产生化学断裂的两种作用 方式而完成分子由两个不同的区域组成，一个是金属结合区域；另一是 嵌入d n a 区域，其中双噻唑基团插入到d n a 碱基对之间，侧链质子化的 胍基或锍基部分所带的正电荷与d n a 磷酸根的负电荷相互吸引；这种作 用模式为设计抗肿瘤药物提供了新的思路。 l o 1 1 2 2 含服基的药物 1 1 2 2 1 含胍基的临床药物 经过多年的广泛探索，发现了许多抗肿瘤、抗病毒作用的生物活性物 质，其中不少具有临床应用价值含有胍基的有机药物主要类型有抗高血 压、降低血糖和抗病毒药抗高血压的胍基典型药物有胍乙啶g u a n e t h i d i n i ( 1 4 ) 、胍氯酚c a t a p r e s a n u m ( 1 5 ) 。结构如下它们是通过交感神经抑制 直接或间接她影响心脏及血管而产生降压作用1 2 v 1 旷祷心蝴 1 4 1 1 山东大学硕士学位论文 i i 置皇量詈詈詈詈詈皇量置量詈詈暑詈詈量i 1 1 2 2 2 抗病毒的飘基药物 抗病毒药物是通过抑制病毒的d n a 或蛋白质的合成起到抗病毒作用 这类药物有很多，如阿昔洛韦( 1 6 ) 、更昔洛韦( 1 7 ) ，结构如下1 2 酊 窀u 窀弩 1 7 “ 最新设计出的抗流感病毒的药物z a n a m i v i r 即4 g u a n i d i n o - n e u s a c 2 e n ( 1 8 ) ，结构如下 1 1 2 2 3 降低血糖的胍基药物 降血糖药是通过组织的无氧酵解，促使组织对葡萄糖的摄取，增加机 体对葡萄糖的利用达到降低血糖的目的。代表性药物有盐酸二甲胍m e i b i n i ( 1 9 ) 、盐酸苯乙双胍p h e n f o m i n i ( 2 0 ) 2 9 1 ，结构如下 诺式h 旷一 心 。山东大学硕士学位论文 ii e 蔓詈詈皇詈! 詈詈量詈皇詈詈皇量量詈曼曼! ! ! 曼! 詈詈曼詈詈詈詈詈詈詈詈詈詈詈鲁舅量皇量量詈e 置| e 皇量詈_ 利洛格利l i n o g l i n i d e ( 2 1 ) 富马酸盐( 1 ：1 ) 是一种新的e l 服抗糖 尿病药物【3 0 l 1 1 2 3 含胍基的农药及鲁药 长链的烷基单胍和多胍、芳基胍、酰基胍等很多活性化合物对微生物 ( 包括细菌、真菌、病毒等) 有杀死或抑制作用 杀稻瘟菌素b i a s t i c i d i ns ( 2 2 ) 是以水稻瘟病为目的开发的一种抗菌 素，而且是第一个用作农药的抗菌生素杀稻瘟菌素s 中的胍基的存在对 活性强度大小起着重要的作用 芳基、芳氧基、芳硫基胍能有效地杀死人及绵羊体内的寄生虫【”1 ，如 苯硫氨酯( 2 3 ) 是一种有效的广谱驱虫药，用于治疗家禽线虫传染病，结 构如下 1 3 山东大学硕士学位论文 1 1 2 4 含胍基的杀菌剂 长链烷基胍杀菌剂因其卓越的杀菌效果、容易制备、低毒、较好的性 价比在国外已受到了广泛的重视，据日本专利报道1 3 扪，一种含有微溶于水 的十二烷基胍的盐可作为杀死有害海生生物的杀菌剂，效果显著烷基二 甲苯基氯化铵与撑十二烷基胍或其盐的混合物能有效地抑制含水系统中 黏液细菌的形成，广泛用于水处理中的杀菌剂和粘泥剥离剂1 3 3 1 1 1 3 药物设计【3 3 5 l 药物设计原理中的类似物设计、前药原理以及拼合原理是分子改造研 究重要的理论依据 1 1 3 1 类似物设计原理 类似物设计是当前开发新药的主要途径之一，其基本概念是：以现有 的药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想结构修饰或改造， 以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药先导物的来源和选择是 该法的重要方面在类似物设计时如己能确定先导分子中的药效基团，则 可在新分予中整体保留该基团的结合模式或对其作谨慎的系统修饰，在未 能确定药效基团的情况下，则需要应用分子药理学、分子生物学、受体学 说、立体化学以及计算机辅助设计等手段，全方位地研究其结构，逐步简 化，最终获得疗效理想又便于合成的新药类似物设计主要方法有：生物 电子等排取代、环类似物、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构化、 立体异构化、几何异构化、先导物分子的碎片类似物和改变原子间的距离 等 1 4 山东大学硕士学位论文 i 1 3 2 前药原理 保持药物的基本结构不变，仅在某些功能基上作一定的化学结构变 化，称为化学结构修饰药物经化学结构修饰得到的化合物，在机体内又 转变为原来药物而发挥药效时，称原来的药物( 原药) 为母体药物( p a r e n t d r u g s ) ，结构修饰后的化合物为前体药物( p r o d r n g s ) 简称前药前药原 理即是用化学方法将具有原来生物活性的药物( 原药) 转变为体外活性小 或者无活性的衍生物( 前药) ，前药在体内经酶解或非酶性水解释放出原 药而发挥药效前药设计的方法主要是通过利用母体药物和相应载体中的 c o o h ，o h ，n h 等功能基相互成酯或成酰胺来实现，选择的成酯或成 酰胺的试剂要求成酯或成酰胺后生物可逆性好，能达到前药设计目的或在 药效上与母体药物有协同作用 1 1 3 3 拼台原理 拼合原理是将两种药物的结构拼合在一个分子内或将两个药物的基 本结构兼容在同一个分子内，以求得= 者作用的协同效应和联合效应，满 足临床用药的多方面要求 1 1 4 论文选题目的、依据和主要工作 l 141 选题目的和依据 本文的目的是在寻找具有除草活性的含有异噻唑环的胍类化合物，在 确正结构的基础上，对所合成的化合物进行生物活性的测试，在此过程中 进一步探索生物活性与结构的关系，希望能发现较好活性的先导化合物 通过查阅文献，发现异嗯唑类化合物具有多种生物活性，并且已开发 成农药的也很多；近十年来胍类结构化合物成为药物研究中一个热点， 它们具有结构简单、活性优良、作用谱广、毒性小等优点而备受世界许多 化学公司的重视本文应用药物设计原理中的拼合原理和类似物原理设计 合成了一系列含有异噫唑环的胍基化合物 1 1 4 2 主要工作 1 1 4 2 13 取代苯基5 - 履甲基异晦硅盐酸盐的合成( s c h c m c l - 2 ， s c h e m c l 3 ) ( 2 i - 曲 v - - 卜 ( 3 a - 曲 ( 5 a 曲 ( 4 a - g ) h ，r = h ；l b ，r = ，m e ；i q r 暑2 4 d l c h j o m ；l d , r = 3 ，i _ d i c h l o r o ； l e ，r = ，c f 3 ；l r = ，- c i ；l g ，r 昌o - c a r e a g e n t sa n do d n m t i o n 鲚 i ，n h 2 0 h h c i ，n a z c 0 3 ，r l i t , 1 ) n 岱，2 ) p r o p a r g y la l c o h o l ，e t 3 n ； l l i m s c t , e t 3 n , 5 。c ；i v ，n a n 3 , d m f , 5 5 c ；v ，z n s i l | c i , r e f l u x s c h e m e1 - 2t h es y n t h e t i cr o u t eo fs a - g o 土地尺4 刚足 ( s a - g ) l a , r = ；t b , r = ，- m e ；1 c ，r = 2 , 4 - d i c h l o r o ；l d , r 霉3 , 4 - d i c h l o r o ； l e , r = p - c f 3 ；l l ；r = p - c i ；l 岛r = o - c i r e a g e n t sa n d c o n d i t i o n s ： i ，h 2 0 2 ( 3 0 ) ；f i ，p e r a c e f l ca c i d ( 3 5 ) ； i i i ，a m i n o i m i n o m e t h a n es u l f o n l ca d d ，m e c n , r l s c h e m e1 - 3 t h es y n t h e t i cr o u t eo f6 a 山东大学硕士学位论文 1 i 422 双( 3 取代苯基5 亚甲基异聪睦) 服的合成( s c h e m e l 4 ) p 曳隅。p 也op 鱼 ( t a - e ) s 恤- e ) s o t h 名龟瓶、r 一! 簋沪包n 吗 妇 伪曲3 h ( 1 e a 曲 l - r 一日l o b , r 皇，m 畸l qri2 , 4 - d k b o r o , 1 0 d , r 一3 , 4 - d i c m o r o ，l c ，r 皇p c ：b r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ： ln a s c n , h c i , s t e a mb a t h ；i i h y i r d o g e np e r o x i d eo o ) ，5 c ； n lp e r a c e t l ca c i d , r 上；i v , m e c n , “ s c h e m e1 4t h es y n t h e t i cr o u t eo f1 0 a - e 本文所合成的新化合物全部经过元素分析、1 hn m r 确认，一些化合 物还经过i r 。m s 进一步的认定对部分化合物进行了生物活性的测定 1 2实验部分 1 2 1 实验仪器 x 4 数显显微熔点仪 l hn m r 、1 3 c n m r 元素分析仪 红外光谱仪 质谱仪 北京泰克仪器有限公司，温度未经校正 b r u k e ra v a n c ed p x 3 0 0 f x - 9 0 q v a r i oe li i ic h n o se l e m e n t a la n a l y z e r h a n a n - g e r m a n y f t i r 8 4 0 0 s ( 日本岛津制作所生产) a b ia p i 2 0 0 0 型质谱仪( e s i ) 1 7 r 山东大学硕士学位论文 1 2 2实验试剂 盐酸羟胺 a r 山东化学研究所 苯甲醛a r 武汉有机合成化工厂 邻氯苯甲醛a r 上海化学试剂公司 对氯苯甲醛 a r a l d r i c h 3 , 4 二氯苯甲醛 a r a l d r i c h 2 。4 二氯苯甲醛 a r a l d r i c h 问三氟苯甲醛 a r a l d r i c h 对甲基苯甲醛 a r a l d r i c h 2 丙炔1 醇 a r a l d r i c h n 一氯代丁二酰亚胺 a r a l d r i c h 双氧水a r 莱阳市康德化工有限公司 乙酸酐a r 天津市河东区红岩试剂厂 硫脲c p 国药集团化学试剂有限公司 甲磺酰氯c p 国药集团化学试剂有限公司 叠氮化钠c p 国药集团化学试剂有限公司 锌粉a r ，天津市福晨化学试剂厂 氯化铵a r 天津市福晨化学试剂厂 硫氰酸铵a r 山东莱阳经济开发区精细化工厂 碳酸氢钠a r 山东莱阳经济开发区精细化工厂 碳酸钠a r 山东莱阳经济开发区精细化工厂 三乙胺 a r广东汕头西陇化工厂 乙醇a r 天津市广成化学试剂有限公司 乙腈 a r 天津市广成化学试剂有限公司 石油醚a r 天津市广成化学试剂有限公司 乙酸乙酯 a r 天津市广成化学试剂有限公司 二氯甲烷a r 天津市科盟化工工贸有限公司 d m f a r 天津市科盟化工工贸有限公司 t l c 薄层分析g f 2 5 4 硅胶板青岛海洋化工厂 柱层析硅胶( 2 0 0 3 0 0 耳)烟台源博有限公司 山东大学硕士学位论文 1 2 3 目标化合物的合成 1 2 3 1i 类目标化合物的合成 l - 2 311过乙酸的合成1 3 6 l 在一安装电动搅拌器、温度计的2 5 0m l 三口瓶中加入3 3g ( 质量分 数3 0 ) 的双氧水，良好搅拌下滴加乙酸酐溶液1 5 0g ，控制滴加速度及 瓶外水浴冷却，使反应液温度保持在4 0 ( 2 滴加完毕。在4 0 c 搅拌反应4 小时反应毕停止搅拌，室温静暨过夜制得的过乙酸的浓度为lm o l l ， 此溶液较稳定，在5 放置几个星期，过乙酸的含量没有显著降低 1 2 312二氧化硫腺的合成【3 6 l 在一安装电动搅拌器和温度计的2 5 0 m l 四口烧瓶中加入5 0g 硫脲， 加入2 5 0g 溶剂( 乙醇一水) 溶解后降温到0 1 2 以下；分别滴加6 5 6g 质 量分数为3 0 的双氧水和2 0g 碳酸氢钠的水溶液，控制滴加速度，使反 应保持在一定温度下进行；反应过程中不断检测p h 值，当p h = 3 5 时再 加入5 0g 硫脲，继续滴加双氧水并控制反应温度；重复该步骤，共加入 2 0 0g 硫脲；双氧水加毕保温反应时间4 h 后陈化晶体，抽滤，冷水及冷乙 醇洗涤，干燥得二氧化硫脲白色固体2 5 6 2g ，收率为8 9 2 0 ，m p ：1 2 7 ( 文献值1 2 6 ) 1 2 313三氧化硫脲的合成1 3 6 l 在一装有电动搅拌器、温度计的2 5 0m l 三口瓶中加入7 5m l 浓度为 lm o l l 的过乙酸溶液( o 0 7 5m 0 1 ) 在良好搅拌和瓶外冰水浴冷却的条件 下，将7 0g ( 0 0 6 4m 0 1 ) 二氧化硫脲一勺勺地慢慢加入反应瓶中，控制 加料速度，保持反应温度在2 0 ( 2 以下，加料完毕，反应液缓慢升温至室 温反应3 h ，使白色悬浮状的二氧化硫脲氧化成三氧化硫脲( 晶状) 过滤， 2 0 m l 无水乙醇洗涤，母液静置过夜，收集析出物，于5 0 1 2 真空干燥，得 三氧化硫脲粗产品7 5g 三氧化硫脲粗品用3 0 m l 冰乙酸重结晶，重结晶 产物于5 0 c 真空干燥，得精品6 8g 。收率为8 7 ，m p ：1 3 5 c ( d e c ) ( 文 1 9 山东大学硕士学位论文 献：1 3 0 d e c ) 1 2 3 1 4 亿合物苯甲醛厉l i 的合成 在5 0 0m l 的锥形瓶中加入1 5 0m l 水，5 0m l 甲醇和1 0 6 0g ( 0 1 0 m 0 1 ) 苯甲醛，搅拌均匀后加入8 3 4g ( o 1 2m o i ) n h 2 0 h h c i ，完全溶解 后慢慢加入6 3 6g ( o 0 6m 0 1 ) 碳酸钠，室温搅拌4 h 后加水至4 0 0m l c h 2 c 1 2 ( 6 0m l x 4 ) 萃取合并有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶后得浅黄 色液体1 1 8 6g ，收率9 9 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) ，67 4 0 一7 5 0 ( m ，3 h ) ，7 5 8 - 7 6 5 ( m ， 2 h ) ，8 2 4 ( s ，1 h ) 1 b 1 9 的合成步骤同h 对甲基苯甲醛肟l b 白色固体，收率9 2 1 h n m r ( c d c i ，4 0 0 m h z ) d2 3 9 ( s ，3 h ) ，7 1 8 ( d ，= 8 h z ，2 h ) ， 7 4 6 ( d ，= 8h z ，2 h ) ，8 1 3 ( s ，1 h ) 2 , 4 - 二氯苯甲醛肟l c 白色固体，收率8 7 1 hn m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) j7 1 6 7 2 5 ( m ，l h ) ，7 3 6 ( s ，l a ) 。7 7 3 ( d ，= 8 3h z ，1 h ) ，8 4 5 ( 8 ，1 h ) 3 , 4 - 二氯苯甲醛肟l d 白色固体，收率8 9 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 67 5 1 ( d ，- ，= 8 h z ，1 h ) ，7 6 1 ( d ，= 6 4h z ，1 n ) ，7 8 7 ( s ，1 h ) ，8 1 5 ( s ，1 h ) 间三氛苯甲醛肟l e 白色固体，收率7 8 1 hn m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) 67 4 8 7 7 3 ( m ，2 h ) ，7 9 3 8 0 6 ( m ，2 h ) ， 加 8 3 4 ( s 。1 h ) 对氯苯甲醛肟l f 白色固体，收率8 3 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 67 3 5 ( d ，_ ，= 8 3 h z ，2 h ) ，7 5 0 ( d ，j = 8 2h z ，2 h ) ，8 1 0 ( s ，1 h ) 邻氯苯甲醛肟l g 白色固体，收率8 5 1 hn m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) 67 1 8 7 4 1 ( m ，3 h ) ，7 7 6 - 7 8 5 ( m ，2 h ) ， 8 5 9 ( s 1 h ) 1 2 3 1 5 化合物5 羟甲基3 苯基异嚼唑2 _ 的合成 在1 0 0 m l 的单口瓶中加入2 4 2g ( 2 0 0 0 m m 0 1 ) 苯甲醛肟h 和3 0 m l 干燥的二氯甲烷，逐渐加入3 2g ( 2 4 0 6r e t 0 0 1 ) n 一氯代丁二酰亚胺，搅 拌，全部溶解后，微热2 0r a i n ，加入1 1 2g ( 2 0 0 0m m 0 1 ) 2 - 丙炔1 - 醇后 滴加2 2 0g ( 2 1 7 8m m 0 1 ) 三乙胺，有大量的白色烟雾产生，加热回流6h 后冷却至室温，反应液依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋 转蒸发仪上除去溶剂，残余物经硅胶柱 2 0 0 目3 0 0 目，洗脱液：v ( 石油 醚) ：v ( 乙酸乙酯) = 3 ：1 】层析得淡黄色固体2 2 8g ，收率6 5 2 0 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) ，64 7 5 ( s ，2 h ) ，6 4 0 ( s ，1 h ) ，7 3 2 7 3 5 ( m ，3 h ) 。7 7 2 7 7 5 ( m ，2 h ) 2 b 2 9 的合成步骤同2 a 5 羟甲基3 对甲基苯基异噫唑2 b 淡黄色固体，收率7 7 1 hn m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) 64 7 5 ( s ，2 h ) ，6 4 9 ( 8 ，1 h ) ，7 2 1 ( d ， j = 7 8h z 。2 t t ) ，7 6 3 ( d ，- ，= 7 8h z ，2 h ) 5 羟甲基- 3 - ( 2 , 4 二氯苯基) 异嚼唑2 c 山东大学硕士学位论文 淡黄色固体，收率7 0 1 hn m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) 64 8 2 ( s ，2 h ) ，6 6 9 ( s ，1 h ) ，7 2 5 7 3 7 ( d d ，= 1 9 ，8 3 h z ，1 h ) ，7 4 9 ( d ，j = 1 9 h z ，1 h ) ，7 6