（有机化学专业论文）取代哌啶氧化叔胺的合成研究.pdf

中文摘要乙型肝炎是我国当前流行最广泛、危害最严重的一种传染病，是由乙型肝炎病毒引起的肝脏炎性损害。拉米夫定和干扰素等已用于抗乙肝病毒的一线治疗，但副作用明显。同时，研究开发新的更加安全有效的药物仍是该领域的热点。我们发现具有抗乙肝病毒活性的化合物，在此基础上又继续合成了4 种类似物。分别是用n 甲基哌啶酮与苯胺、对甲基苯胺、甲萘胺、邻甲氧基苯胺通过还原胺化反应，制备1 甲基- 4 ( n - 苯基) 氨基哌啶，1 一甲基- 4 一( n 对甲基苯基)氨基哌啶，1 甲基4 ( n 1 萘基) 氨基哌啶，1 甲基4 ( n 一邻甲氧基苯基) 氨基哌啶。然后用乙酸酐通过酰化反应分别得到1 甲基4 - ( n 乙酰基- n 苯基) 氨基哌啶，1 甲基- 4 ( n 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基哌啶，1 - 甲基- 4 - ( n 一乙酰基- n - 1 一萘基) 氨基哌啶，1 甲基- 4 ( n 乙酰基n 邻甲氧基苯基) 氨基哌啶。最后用h 2 0 2氧化，得到1 甲基- 4 ( n 乙酰基- n 苯基) 氨基1 氧代哌啶，1 一甲基- 4 一( n - 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基1 氧代哌啶，1 甲基- 4 ( n - 乙酰基n 一1 一萘基) 氨基- 1 - 氧代哌啶，1 甲基- 4 - ( n 乙酰基n 邻甲氧基苯基) 氨基1 氧代哌啶。目标产物通过红外光谱和核磁共振波谱进行结构鉴定。关键词：乙型肝炎病毒抗病毒有机合成叔胺氧化物a b s t r a c th e p a t i t i sbv i r u s ( r m v ) i sac h r o n i cd i s e a s ei nt h ew o r l da n dc a ni n d u c es e r i o u sf i v e rp a t h o l o g i c a lc h a n g e s t h em o s tw i d e l yu s e dm e d i c i n ea tp r e s e n ti sl a m i v u d i n ea n di n t e r f r o n , w h i c hh a v es o m es i d ee f f e c t s b a s e do no u rp r e v i o u sd i s c o v e r y , w eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df o u rn e wa l l i n eo x i d ec o m p o u n d sa sc a n d i d a t e so fn e wa n t i h b vr e a g e n t s a m i n a t i o no fn m e t h y lp i p e r i d o n ew i t ha n i l i n e ，p - m e t h y la n i l i n e ，1 - n a p h t h y l a m i n e ，o - m e t h y l o x y l a n i l i n er e s p e c t i v e l yy i e l d e df o u ra m i n o - s u b s t i t u t e dp i p e f i d i n e s a f t e ra c e t y l i z a t i o no ft h ef o u ra m i n o s u b s t i t u t e dp i p e r i d i n e s ，w eg o t1 一m e 廿1 y l - 4 - ( n - a c e t y l - n - p h e n y l ) a m i n o p i p e r i d i n e ，1 - m e t h y l 4 州- a c e t y l - n - p - m e t h y l -p h e n y l ) a m i n o p i p e r i d i n e ，l m e t h y l - 4 ( n a e e t y l - n - 1 - n a p h y l ) a m i n o p i p e r i d i n ea n d1 - m e t h y l - 4 ( n - a c e t y l - n - o - m e t h y l o x y l p h e n y l ) a m i n o p i p e r i d i n e o x i d a t i o n so ft h e s ep i p e r i d i n e sw i t hh 2 0 2i ne t h a n o l ，y i e l d e d1 - m e t h y l - 4 - ( n a c e t y l - n - p h e n y l )a m i n o 一1 一o x y p i p e r i d i n e ，1 - m e t h y l - 4 - ( n - a c e t y l - n - p m e t h y l p h e n y l ) a m i n o - l - o x y p i p e r i d i n e ，1 - m e t h y l - 4 一f n a c e t y l - n - 1 - n a p h y l ) a m i n o - 1 - o x y p i p e r i d i n ea n d1 - m e t h y l - 4 - ( n -a e e t y l - n - o - - m e t h y l o x y l p h e n y l ) a m i n o 一1 一o x y p i p e r i d i n e t h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi ra n d1 h n m r k e yw o r d ：i - m y , a n t i - v i r u s ，o r g a n i cs y n t h e s i s ，t e r t i a r ya m i n en - o x i d e独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫垄盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。一盘名易、r 卡蝴一? 年日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权盘鲞态堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明)弋靴做储獬：钐、签字目期：少o 石月导师签名：签字日期：第一章前言第一章前言乙型病毒性肝炎( 简称乙型肝炎) 是由乙型肝炎病毒0 m v ) 引起的肝脏炎性损害，本病在我国广泛流行，感染率极高，是我国当前流行最广泛、危害最严重的一种传染病。乙肝广泛流行于全世界，迄今为止，尚未发现无i - m s a g 阳性携带者地区。全世界约有2 3 4 亿人为h b s a g 携带者，其中7 8 分布在亚太地区。而我国h b s a g携带人口在1 2 亿以上，占全世界h b s a g 携带人口的5 0 。根据我国肝炎调查结果，估计我国乙肝病人约有2 7 0 0 万人，每年新发病人约有9 0 0 万。1 9 8 2 年美国疾病控制中心报告，估计全年有2 0 万病人，其中1 0 0 0 例死于暴发性肝炎。【l 】易感者感染乙肝病毒后约3 个月( 6 周至6 个月) 发病。病理学表现为肝功能异常，血清乙肝表面抗原( h b s a g ) 、乙肝病毒脱氧核糖核酸( h b v - d n a ) 、乙肝病毒免疫球蛋白m ( h b v i g m ) 、脱氧核糖核酸聚合酶均为阳性【2 】。大部分乙肝病人经治疗后能痊愈，但经劳累过度极易复发；少数病程迁延或转为慢性，其中一部分可发展为肝硬化甚至肝癌；极少数病人病程发展迅猛，肝细胞出现大片坏死，成为重型肝炎；另有一些感染者则成为无症状的病毒携带者【3 1 。1 1 乙肝发病的机理乙肝病毒( t - i a v ) 是一种d n a 病毒，就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样，乙肝病毒也只对肝脏“情有独哀”，在生物学上它是嗜肝d n a 病毒科( h e p a d n a v m d a e ) 家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现，它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似，但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性，它们对寄主也同样有“种族要求”，比如h b v 就只对人和猩猩有易感性。一个完整的乙肝病毒颗粒，也g q d a n e 颗粒，直径只有4 2 纳米，包括外壳和核心两个部分，外壳厚7 8 纳米，有脂质双层和蛋白质组成，双层内含有s 抗原、前s l 和前s 2 抗原，它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式，统称为乙肝表面抗原( h b s a g ) ，也就是人们俗称的澳抗。m a r ky e a g e r 教授和f r a n c i svc h i s a r i 教授的领导的两个实验室使用低温电子显微镜和图像分析方法检测了转基因小鼠的乙肝病毒蛋白外壳和人类患者血样第一章前言中分离的病毒颗粒的天然结构。三维图像在分子水平上显示出乙肝病毒比血红蛋白分子大将近1 0 倍。与人类的基因组类似乙肝病毒的基因组也是由双链d n a构成，并被蛋白质壳包被。这个蛋白质壳是二十面体对称，类似多面穹顶几何结构。蛋白质壳本身被由液体双分子层形成的外膜包嗣住就像围住人类细胞的细胞膜一样。乙肝病毒的这种膜镶嵌着许多糖蛋白长刺，这种长刺能与肝脏细胞上的受体结合，进而感染细胞。一般来说t 肝细胞受乙肝病毒入侵后，乙肝病毒本身并不直接引起肝细胞的病变。乙肝病毒只是利用肝细胞摄取的养料赖以生存并在肝细胞内进行复制。病毒复制的表面抗原、e 抗原和核心抗原都释放在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发牛反应。这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏，从而产生一系列临床症状h 。乙肝病毒( h b v ) 结构示毫圈乙肝病毒急性感染后，人体对病毒抗原产生相应的抗体即表面抗体、e 抗体及核心抗体等。这些抗体在血清申企图中和乙肝病毒及其相应的抗原：另一方面人体的细胞免疫发生启动，特别细胞毒t 细胞它会瞄准感染乙肝病毒的肝细胞( 靶细胞) 进行攻击阁a 然而，在清除这些靶抗原和肝细胞内病毒的同时肝细胞成了牺牲品。慢性肝炎患者中，乙肝病毒的抗原与肝细胞膜结合要产生新的抗原，叫肝细胞膜特异性抗原( s l p ) 。人体免疫系统在产生肝细胞膜特异性抗体的同时会刺激杀伤细胞( k 细胞) ，k 细胞通过肝细胞膜上的f c 受体与肝细胞膜特异性抗原抗第一章前言体复合物结合，对肝细胞起杀伤作用，同时消灭部分病毒( 称为a d c c ) 。由于慢性肝炎患者的免疫反应不足，这种引起a d c c 的作用时强时弱，并不能完全清除乙肝病毒。还由于乙肝病毒已与正常肝细胞成分结合，使人体细胞免疫的识别能力减弱 6 1 。只要乙肝病毒的肝细胞膜特异性抗原伪装不剥除，慢性肝细胞病变就要周而复始的持续存在。研究发现，慢性乙肝的肝细胞在溶解、破坏过程中，可产生各种免疫调节因子，它们一方面可使肝脏的免疫的反应减轻和局限化，使肝脏不致进一步损害：但另一方面免疫调节因子的代谢异常，又可使抑制性t细胞的活力降低，使细胞毒t 细胞和a d c c 作用增加，并促成自身免疫反应( 造成肝内外病变) ，使疾病迁延不斛7 1 。1 2 乙肝抗病毒治疗的现状目前，治疗乙肝的药物主要有核苷类包括拉米呋啶( l a m i v u d i n e ，l a m ) ，阿昔洛韦( a c x 9 和法昔洛韦( v c v ) 还有2 0 0 1 年1 1 月9 日 - 1 3 日日美国德州达拉斯市召开的第5 2 届美国肝病学年会上，报告了7 种新的核苷类抗乙肝病毒药。它们分别为阿德福违( a c ，恩替卡韦( e n t e e a v i r ) ，依曲西地平( r r c ) ，l 脱氧胸腺嘧啶( l a t ) ，l y 5 8 2 5 6 3 ( m e t - 4 7 8 ) ，p - l 氟4 脱氧胞嘧啶，克立呋啶( l r m m ) ，( 已分别进入i 期、期、期临床试验阶段，其中阿德福韦、恩替卡韦和依曲西地平已在作期临床，但是阿得福韦的肾毒性，恩替卡韦的长期安全性和依曲西地平与拉米呋啶的交叉耐药性在正式批准临床应用阶段需作进一步观察) ，还有免疫调节剂1 8 ，其中a - 干扰素( 1 f n a ) 是美国f d a 批准的第一个用于临床治疗慢性乙肝的药物，但对于亚洲病人的疗效不甚理想【9 】，多种细胞因子、疫苗等免疫调节剂正处于研究开发阶段0 0 。1 2 。i 核苷类抗乙肝病毒药1 2 i i 拉米夫定( l a m i v u d i n e )拉米夫定最初用于治疗免疫缺陷病毒( h i v ) 感染【l l 】，以后发现对于h b v复制具有抑制作用【1 2 1 拉米夫定药理作用机制是抑制病毒逆转录酶的复制。拉米夫定作为链终止剂，靶标是h b v 逆转录酶，在体内磷酸化后，与d g t p ( 脱氧鸟苷三磷酸三钠)竞争性地渗入h b v - d n a ，引起d n a 链合成终止0 3 。所以拉米夫定能抑制h b v - d n a 的合成，达到降低慢性乙肝患者的血清h b v - d n a 水平。第一章前言_ 一o 拉米夫定临床试验表呀1 4 1 ，服用3 t c ( 即拉米夫定) 1 0 0 m g d ，5 2 周h b e a g 阴转率8 0，触j 复常率6 0 ，肝组织学炎症明显改善。其严重不良反应少见，主要问题是治疗中h b v 耐药变异和撤药性肝炎。在临床数据中发现【1 5 1 ，亚洲病人服用3 t c 后1 年，2 年，3 年和4 年产生耐药性的比例分别为1 4 ，1 8 ，5 3 及6 7 。长期拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可引起h b v - d n a 多聚酶基因酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸( y m d d ) 位点突变，使病毒对拉米夫定产生耐药。对已出现y m d d 耐药并继续用3 t c 治疗的患者，其发生肝炎复发或病情加剧较肝炎自然过程者重，2 0 肝炎病情加剧患者可发生肝功能衰竭，甚至死亡。但由于拉米夫定对h b v 的作用机理是抑制其复制，而不是杀灭病毒，不能清除肝细胞内及肝外组织中的共价闭环d n a ( c c c d n a ) ，因此短期治疗停药后，病人血清h b v - d n a 很快有恢复到治疗前的水平，部分患者并伴有丙氨酸氨基转移酶( 6 出r ) 的升高【1 6 】。由于长期服用拉米夫定后，多数患者产生y m d d 耐药变异，引起病毒血症【l7 1 ，因此迫切需要研制新药来解决该问题。1 2 1 2 阿昔洛韦( a c v ) 和法昔洛韦( v c v )阿昔洛韦( a c v ) 是一种新合成的嘌呤核苷酸类化合物，对单纯疱疹、水痘带状疱疹、巨细胞病毒和e b 病毒等疱疹科的病毒有抑制作用。近年来的实验研究发现阿昔洛韦对肝脱氧核糖核酸病毒科的人乙肝病毒、鸭肝炎病变、早獭肝炎病毒也有抑制作用【1 8 】。4第一章前言on阿昔洛韦法昔洛韦( f a m c i c l o v i r , f a m v i r , b r l - 4 2 81 0 ) 是喷昔洛韦的前体药【1 9 1 ，属于无环鸟嘌呤衍生物，其结构和活性谱与无环鸟苷相似，但在作用机制方面，有某些本质的区别。由于喷昔洛韦的磷酸化率、稳定性、磷酸盐衍生物浓度及对病毒d n a 多聚酶亲合力均较无环鸟苷高【2 0 】，故法昔洛韦在安全性、疗效和给药方法上均有胜过无环鸟苷之处，更适于老年人用药该药主要用于治疗带状疱疹病毒【2 1 1 。对外阴疱疹、唇疱疹、免疫缺陷患者的疱疹感染及乙肝病毒等正在进行临床试验l ? 引。法昔洛韦1 2 1 3 思曲他滨( e m t r i c i t a b i n e , f r of t c 为3 t c 衍生物，是h b v - d n a 聚合酶、逆转录酶及h i v 逆转录酶底物d c t p的竞争性强抑制药。f t c 在细胞内被磷酸化为f t c - - 磷酸，通过抑制逆转录酶活性及结合于病毒d n a 链，终止病毒d n a 链的延长，抑制病毒复制。该药己被美国和部分国家批准上市用于治疗h i v - 1 感染。体内外研究证明，f t c 抗病毒活性是3 t c 的4 至1 0 倍【2 4 】。第一章前言h on恩曲他滨f期临床试验发现【2 5 1 ，对初冶乙型肝炎患者予f t c2 0 喇治疗4 8 周，能降低血清h b v - d n a ，并能显著改善肝组织学。然而，由于该药的结构与3 t c 相似，所以可以出现相同位点的变异和相同的耐药率。所以该药将不可能成为治疗c h b合并h i v - 1 感染者的首选。1 2 1 4 克拉夫定( c l e v u d i n e , l - f m a v )l - f m a u 为尿嘧啶核苷衍生物，对h b v 及e b v ( e p s t e i nb a n v i r e s ) 有显著抑制活性。其作用机制为，l - f m a u 磷酸化为活性三磷酸衍生物，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒d n a 链的合成不能顺利进行。气m - o h克来夫定在临床前实验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。对美洲旱獭模型和人体进行的i 、i i 期临床试验结果显示t 2 6 1 ，l - f m a u 安全性、药代动力学性质及耐受性良好。其治疗4 周后a l t 复常，且在停药后随访发现能持续抑制病毒复制，具有良好的耐受性和抗h b v 活性，有望进人期临床研究。6第一章前言1 2 1 5 阿德福韦酯( a d e f o v i rd i p i v o x i l , a d v )阿地福韦通过阻断体内乙肝病毒的复制而达到治疗作用。其作用机制如图1 1 所示t 2 7 。a d v 为腺嘌呤单膦酸开链核苷类似物，阿德福韦( a d e f o v i r , p m e a ) 的酯类前体药。在体内迅速完全代谢为p m e a ，在细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐p m e a p p ，与d a t p 竞争，抑制h b v 逆转录酶或通过整合到病毒d n a 链后使其复制终止，因而具有较强的抑制h b v - d n a 复制作用f 2 s 】。2 0 0 2 年美国f d a批准a d v 用于治疗慢性乙肝。h o 阿德福韦7第一章前言图1 1阿地福韦的抗病毒机理8第一章前言1 2 2 免疫调节剂类抗乙肝病毒药物大量研究已经证实【2 9 】，机体正常免疫功能通过非细胞毒性抗病毒作用，能够消除i - i b v ，而慢性i 佃v 携带者由于免疫功能缺陷导致了病毒持续存在，用免疫调节剂治疗乙肝其目的是增强机体的免疫功能或促进免疫缺陷的重建，以期通过机体自身的免疫机制清除病毒。干扰素是最常用的免疫调节剂。干扰素有a 、p 、丫三种【3 0 】，其中抗病毒作用最强的是a 干扰素，故临床上主要用a 干扰素来治疗病毒性肝炎，也是目前国内外公认的治疗慢性乙型肝炎的有效药物。a 干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白，可以阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。伍干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎，只是抑制h b v 复制，而不是消除h b v 。干扰素在治疗过程中会产生耐受性，且需住院治疗，费用高，限制了它的广泛应用【”】。1 2 3 中医中药类抗乙肝病毒药物1 2 3 1 苦参苦参是豆科植物苦参( s o p h o r af l a v e s c e n sa i t ) 或苦豆子( s o p h o r aa l o p e c u r o i d e sl ) 的根。其主要成分为生物碱类和黄酮类。从中提取的有效成分苦参总碱，其含量中9 8 以上为氧化苦参碱。对治疗乙肝有效果的生物碱主要是苦参碱( m a t r i n e ) 、氧化苦参碱( o x y m a l f m e ) 、槐果碱( s o p h o c a r p i n e ) 、槐氨碱( s o p h o r a m i n e ) , 及槐定碱( s o p h o r i d i n e ) 等。苦参总生物碱、苦参碱、脱氧苦参碱、氧化苦参碱均有抗肿瘤作用，以氧化苦参碱的作用最强。【3 2 】o氧化苦参碱由于苦参素对抗乙肝病毒有着较好的疗效，因而在临床上倍受人们青睐。王传力【3 3 】用氧化苦参碱( a 组) 与o t 干扰素( b 组) 治疗慢性乙肝做疗效对比。其中9第一章前言耶e a g 及耶v - d n a 的转阴率，a 组分别为4 5 3 、4 6 2 ；b 组分别为4 6 2 和4 7 3。统计结果显示：无论是在病人症状改善情况、肝功恢复情况、抗病毒方面，还是在h b e a g 及h b v - d n a 转阴率的结果来看，两组均无显著差异( p o 0 5 ) 。表明苦参素为目前治疗乙肝较为理想的替代药物。另外，氧化苦参碱组轻、中度病人h b e a g 及h b v - d n a 的转阴率分别为6 2 3 和6 2 9 ，而重度病人分别为1 1 5 和1 2 3 。研究还显示氧化苦参碱对轻、中度病人的疗效远远优于重度病人。1 2 3 2 叶下珠叶下珠为大戟科叶下珠属植物叶下珠( p h y l l a n t h u s u r i n a r i al ) 。其主要成分有珠素( p h y l l a n t h i n ) 、紫云英苷( a s t r a g a l i n ) 、4 - 羟基芝麻素( 4 - h y d r o x y s e s a m i n ) 、对映- 去甲一叶秋碱( e n t n o r s e c u r i n i n e ) 、叶下珠新素( p h y l t e t r a l i n ) 、叶下珠次素( h y p o p h y l l a n t h i n ) 、珠子草索( n i r a n t h i n ) 等。叶下珠对人肝癌细胞株p l c p r f 5 细胞株细胞# | h b s a g 含量有明显抑制作用，它主要影响h b s a g 在该细胞内的合成。1 2 3 3 猪苓猪苓是多孔菌科真菌猪苓 p o l y p o r u s u m b e l l a t u s ( p e r s ) f r 的干燥菌核。其主要含有猪苓多糖( g l u c a n ) 、麦角甾醇( e r g o s t e r 0 1 ) 、1 - 羟基一二十四碳糖、生物素( b i o t i n ) 、猪苓酸a c ( p o l y p r o r e n i ca c i da c ) 、猪苓酮( p o l y p o r u s t e r o n e ) 等。陈卓鹏【3 4 】用猪苓多糖胶囊治疗乙肝病人，同未用猪苓多糖胶囊前作对比。结果h b s a g 、的h b e a g 及h b v - d n a 阴转率分别为1 0 7 、6 4 7 和6 3 2 ，a n t i h b v 阳转率为5 2 9 ，且无一例有副作用。目前，世界各个国家都投入了大量的人力、物力和财力来筛选抗h b v 的药物。中医药作为我国的特色药物，中药治疗乙肝的研究工作已取得了一定的成绩，试验室中抗乙肝病毒效果良好的药物层出不穷，大体有以下几个特点：对乙肝病毒有效的中药种类繁多，疗效明显，恢复肝脏功能较快；复方制剂疗效比单方应用效果要好、且副作用小；与西药相比，价格低廉。相信不久的将来会取得更大的突破。但就目前的药物来看，还存在一些问题：多数用于临床的药物近期疗效比远期疗效要好很多；多数临床药物的剂型为注射液，剂型较单一；治疗乙肝药物的疗程较长；疗效不够满意；价格多较昂贵【3 5 1 。1 0第一章前言1 3 选题意义苦参素在动模型中显示对乙肝病毒有强有力的抗病毒活性【3 6 3 7 1 ，并可以抑制肝纤维化形成的主要细胞一肝星状细胞( h s c ) 增则3 8 1 ，具有抗病毒、抗肝纤维化的药理作用。我们课题组合成了几种氧化苦参碱的类似物，并进行生理活性测试，发现了一种具有如下结构的h b v - d n a 复制剂的先导化合物结构。a cllia r n v 兰因此我们设计具有相同官能团的几种物质，以期能够修饰上述先导化合物，达到更高的抗病毒生理活性。第二章实验部分2 1 仪器与试剂第二章实验部分v a r i a ni n o v a5 0 0 m h z 核磁共振仪；b i o r a dw i n i rp r o 红外光谱仪；t r a c e d s q 气质联用仪。所用试剂和溶剂均为试剂级。用青岛海洋化工厂硅胶g ( 2 0 0 - - - 3 0 0 目) 进行柱层析。2 2 实验准备2 2 1 重蒸乙醇的制备将普通乙醇和沸石装于1 0 0 0 m l 烧瓶中，置于加热煲内，装配好蒸馏头、冷凝管、循环水和尾管，打开加热开关，待乙醇沸腾后，弃去前馏分约5 0 m l ，然后用试剂瓶接收蒸馏出的乙醇，以备实验使用。2 3 实验步骤2 3 11 甲基4 ( n 乙酰基n 苯基) 氨基1 氧代哌啶的制备2 3 1 11 甲基- 4 n 苯基氨基哌啶的制备3 9 】拶b n h zoa c o h- _ - - - - - - - n a b h 4称取4 4 1 5gn 甲基哌啶酮，3 1 2 1g 苯胺，3 0 m l 醋酸，0 7 4 1 9 硼氢化钠，1 2第二章实验部分加入到2 5 0 m l 圆底烧瓶中，将反应体系置于冰水浴中，磁力搅拌室温反应2 天后，经t l c 检测，反应基本完全。向反应体系中加入1 0 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h = 8 9 ，乙酸乙酯萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到4 2 7 8 9 ，产率5 6 。i r ( k b r ，锄q ) ：3 2 5 7 ，3 1 0 7 ，3 0 5 8 ，3 0 3 3 ，2 9 4 3 ，2 7 8 8 ，1 6 0 0 ，1 5 2 8 ，1 4 9 7 ，1 3 2 1 ，1 2 7 5 ，1 1 0 8 ，9 8 0 ，7 4 6 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 1 21 甲基- 4 - ( n 乙酰基- n 苯基) 氨基哌啶的制备称取1 甲基一4 ( n 苯基) 氨基哌啶产品2 0 0 2 9 ，1 1 4 5 9 醋酸酐，一起加入到放有2 0 m l 无水氯仿的1 0 0 m l 的圆底烧瓶中，室温下磁力搅拌，t l c 跟踪反应进度，反应进行4 天后，反应基本完全。向反应体系中加入5 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h = 8 9 ，氯仿萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，之后以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到2 0 8 1 9 ，产率为8 5 。i r ( k b r c m 以) ：3 0 6 5 ，2 9 3 9 ，2 7 7 1 ，1 6 5 9 ，1 5 9 2 ，1 4 9 1 ，1 3 6 7 ，1 2 8 5 1 0 8 4 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 1 31 甲基4 ( n 乙酰基n 苯基) 氨基1 - i 代哌啶的制备 4 0 lh 2 0 2- - - - - -e t o h义火第二章实验部分取2 0 m l 重蒸乙醇，称取0 3 0 7g1 甲基4 ( n 乙酰基n 苯基) 氨基哌啶的产品，加入到1 0 0 m l 圆底烧瓶中，向上述混合物中加0 4 1 3g3 0 过氧化氢溶液，t l c 跟踪反应进度，室温反应1 0 天后，经减压除去溶剂，真空抽干得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 0 5 ) 和乙醇g 三乙氨( 1 ：0 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱梯度层析，得到1 甲基4 - ( n 乙酰基- n 苯基) 氨基1 氧代哌啶0 2 5 5g ，产率7 8 。i r ( k b r , c m - 1 ) ：3 4 9 4 ，3 1 9 7 ，2 9 6 2 ，2 9 3 7 ，1 8 5 3 ，1 6 4 3 ，1 5 9 2 ，1 4 9 3 ，1 3 3 4 ，1 2 5 0 ，9 5 3 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。核磁谱图见附图。2 3 21 甲基4 ( n 乙酰基- n 对甲基苯基) 氨基1 氧代哌啶的制备2 3 2 11 甲基4 ( n 对甲基苯基) 氨基哌啶的制备【3 9 】oa c o h- _ _ l - - - - - - - - _ i _ _ _ _ _ _ - n a a n 4称取4 4gn 甲基哌啶酮，4 7 4 5g 对甲基苯胺，3 0 m l 醋酸，。o 9 1 1 9 硼氢化钠，加入到2 5 0 m l 圆底烧瓶中，将反应体系置于冰水浴中，磁力搅拌室温反应2天后，经t l c 检测，反应基本完全。向反应体系中加入1 0 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h = 8 9 ，乙酸乙酯萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：l ：o 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到4 8 7 0 9产品，产率6 1 。l r ( k a r , c m - 1 ) ：3 3 8 2 ，3 3 0 5 ，3 0 4 2 ，2 9 3 4 ，2 8 5 5 ，2 8 0 4 ，1 6 1 6 ，1 5 2 4 ，1 4 5 2 ，1 3 7 9 ，1 31 9 ，1 2 7 4 ，111 3 ，1 0 6 7 ，8 0 2 ，7 6 9 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 2 21 甲基4 ( n 乙酰基n - 对甲基苯基) 氨基哌啶的制备+1 4义火一第二章实验部分称取1 甲基4 ( n 对甲基苯基) 氨基哌啶产品3 0 0 7 9 ，1 5 7 2 9 醋酸酐，一起加入到放有2 0 m l 无水氯仿的1 0 0 m l 的圆底烧瓶中，室温下磁力搅拌，t l c 跟踪反应进度，反应进行4 天后，反应基本完全。向反应体系中加入5 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h = 8 - 9 ，氯仿萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到2 0 6 1 9 产品，产率5 7 。i r ( k a r , c m 以) ：2 9 3 4 ，2 8 4 2 ，2 7 8 1 ，1 6 4 9 ，1 5 1 1 ，1 3 9 8 ，1 3 1 6 ，1 2 8 5 ，1 1 3 7 ，1 0 8 1 ，9 6 3 ，8 2 5 ，7 3 7 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 2 31 甲基4 。( n 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基1 氧代哌啶的制备嗍h 2 0 2- - - - - - - e t o h取2 0 m l 重蒸乙醇，称取0 3 0 7g1 甲基- 4 - ( n - 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基哌啶的产品，加入到1 0 0 m l 圆底烧瓶中，向上述混合物中加0 4 5 5g 3 0 过氧化氢溶液，t l c 跟踪反应进度，室温反应1 0 天后，经减压除去溶剂，真空抽干得到粗产品，产品中仍然含有反映物1 甲基_ 4 ( n 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基哌啶。1 甲基4 ( n 乙酰基n 对甲基苯基) 氨基哌啶可以溶解于乙醚中，而1 甲基4 ( n 乙酰基- n 对甲基苯基) 氨基1 氧代哌啶不溶，因此，用乙醚在超声波中提出1 甲基4 ( n 乙酰基_ n 对甲基苯基) 氨基哌啶，这样的结果不是很理想，再放入砚钵内研磨，让混合物与乙醚充分接触，倾倒出乙醚，空气中将残余乙醚挥发。得到l ，甲基- 4 - ( n - 乙酰基一n 对甲基苯基) 氨基1 氧代哌啶0 2 3 1g ，产率7 3 。i r ( k b r , c m - 1 ) ：3 4 3 0 ，1 6 5 2 ，1 5 1 2 ，1 4 0 2 ，1 3 7 7 ，1 0 8 6 ，1 0 1 2 ，9 5 3 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 31 甲基4 ( n 乙酰基n 1 萘基) 氨基1 氧代哌啶的制备2 3 3 11 甲基4 - ( n - 1 蓁基) 氨基哌啶的制备3 明第二章实验部分oa c o h- - - - - - - - - - - - - - - n a b h 4称取2 2gn 甲基哌啶酮，2 8 2 3g 甲萘胺，2 0 m l 醋酸，0 5 2 2 9 硼氢化钠，加入到2 5 0 m l 圆底烧瓶中，将反应体系置于冰水浴中，磁力搅拌室温反应2 天后，经t l c 检测，反应基本完全。向反应体系中加入1 0 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h = 8 9 ，乙酸乙酯萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 1 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到2 9 4 7 9产品，产率6 1 。i r ( k a r , e r a 1 ) ：3 3 9 0 ，3 0 4 9 ，2 9 3 4 ，2 8 4 2 ，2 7 7 6 ，2 7 3 5 ，1 5 8 2 ，1 5 3 1 ，1 4 0 8 ，1 2 7 5 ，1 1 5 2 ，1 1 1 2 ，1 0 7 1 ，9 7 9 ，7 7 3 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 3 21 甲基4 ( n 乙酰基- n 1 萘基) 氨基哌啶的制备+ 弋_弋称取1 甲基- 4 ( n - 1 萘基) 氨基哌啶产品2 1 2 0 9 ，0 8 9 7 9 醋酸酐，一起加入到放有2 0 m l 无水氯仿的1 0 0 m l 的圆底烧瓶中，室温下磁力搅拌，t i 跟踪反应进度，反应进行4 天后，反应基本完全。向反应体系中加入5 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h - - 8 - 9 ，氯仿萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 1 ：1 ：0 0 5 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得到1 8 6 0 9 ，产率7 5 。i r ( r m r , 锄1 ) ：3 0 4 7 ，2 9 6 2 ，2 9 3 3 ，2 8 3 3 ，2 7 7 8 ，2 6 7 5 ，16 5 9 ，1 4 6 4 ，1 4 4 5 ，1 4 0 3 ，1 3 6 9 ，1 3 1 4 ，1 2 8 8 ，1 2 5 9 ，1 1 4 5 ，1 1 1 7 ，1 0 6 8 ，8 0 8 ，7 7 9 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。1 6第二章实验部分2 3 3 31 甲基4 ( n 乙酰基- n 1 萘基) 氨基1 - 氩代哌啶的制备 删h 2 0 2- - - - - - - - - e t o h取2 0 m l 重蒸乙醇，称取0 7 6 99 1 甲基_ 4 ( n 一乙酰基一n 1 一萘基) 氨基哌啶的产品，加入到1 0 0 m l 圆底烧瓶中，向上述混合物中加0 4 4 4g3 0 过氧化氢溶液，t l c 跟踪反应进度，室温反应1 0 天后，经减压除去溶剂，真空抽干得到粗产品，取少量产品溶于重蒸乙醇，用四氟乙烯带蒙瓶口，扎一小孔，使乙醇慢慢挥发，6 天后，得到1 甲基- 4 ( n 乙酰基n 1 萘基) 氨基1 氧代哌啶0 4 9 2g ，产率6 1 。i r ( r d 3 r , c j l 1 1 ) ：3 5 2 8 ，3 3 4 0 ，2 7 6 7 ，2 6 9 1 ，1 6 3 6 ，1 4 4 8 ，1 4 0 8 ，1 3 7 5 ，i 3 3 3 ，1 2 9 7 ，9 5 2 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 4 1 甲基4 - ( n 乙酰基n 邻甲氧基苯基) 氨基一1 氧代哌啶的制备2 3 4 11 甲基4 ( n 邻甲氧基苯基) 氨基哌啶的制备【3 9 】oo a c o h一- - - - - - - - - - - - n a b h 4称取4 4 1 4 9n 甲基哌啶酮，4 9 5 4g 邻甲氧基苯胺，2 0 m l 醋酸，0 7 4 1 9 硼氢化钠，加入到2 5 0 m l 圆底烧瓶中，将反应体系置于冰水浴中，磁力搅拌室温反应4 天后，经t l c 检测，反应基本完全。向反应体系中加入1 0 0 m l 水，用氢氧化钠将体系中和至p h - - 8 9 ，乙酸乙酯萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得粗产品，以石油醚：乙酸乙酯：三乙胺( 3 ：l ：o 1 ) 做展开剂，经硅胶柱层析，得1 7第二章实验部分到5 8 1 6 9j 媚，j 蟀6 8 。i r ( k a r , c m - 1 ) ：3 4 2 9 ，3 0 6 2 ，2 9 4 6 ，1 6 0 4 ，1 5 1 6 ，1 4 5 3 ，1 3 7 6 ，1 2 1 8 ，1 1 2 3 ，1 0 2 3 ，9 8 8 ，7 7 4 ，7 3 0 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 4 21 甲基4 ( n 乙酰基n 邻甲氧基苯基) 氨基哌啶的制备称取1 甲基- 4 ( n 邻甲氧基苯基) 氨基哌啶产品4 0 5 8 9 ，2 0 1 0 9 醋酸酐，一起加入到放有2 0 m l 无水氯仿的1 0 0 m l 的圆底烧瓶中，室温下磁力搅拌，t l c跟踪反应进度，反应进行5 天后，反应完全。向反应体系中加入5 0 m l 水，用氢氧化钠、n a 2 c 0 3 将体系中和至p h = 8 - 9 ，氯仿萃取( 5 0 m l x 3 ) ，合并有机层溶液，将有机层溶液用3 0 m l 盐水洗3 次，用无水硫酸钠充分干燥后，减压除去溶剂，得到2 6 4 0 9 ，产率5 4 。i r ( k a r , c m - 1 ) ：2 9 3 3 ，2 7 7 7 ，1 6 5 8 ，1 4 9 8 ，1 3 7 4 ，1 2 5 7 ，1 1 2 1 ，1 0 8 1 ，1 0 2 5 ，7 5 6 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。2 3 4 31 甲基4 ( n 乙酰基- n - 邻甲氧基苯基) 氨基1 氧代哌啶的制备m 】h ，o ，- - - - - - o e t o h取2 0 m l 重蒸乙醇，称取1 8 8 1g1 甲基4 ( n 一乙酰基一n 一邻甲氧基苯基) 氨基哌啶的产品，加入到1 0 0 m l 圆底烧瓶中，向上述混合物中加2 4 6 0g3 0 过氧化氢溶液，t l c 跟踪反应进度，室温反应1 0 天后，反应大约过半，经减压除去溶剂，真空抽干得到粗产品，以石油醚：三乙胺( 5 0 ：1 ) 和甲醇：乙醚：三乙氨( 1 ：1 ：0 0 1 ) 做展开剂，经硅胶柱梯度层析，旋干溶剂，得到1 甲基- 4 - ( n 乙酰第二章实验部分基n 邻甲氧基苯基) 氨基哌啶0 9 6 9g ，产率5 4 。i r ( r 0 3 r , c m 1 ) ：3 4 5 1 ，3 3 7 8 ，3 3 2 3 ，1 6 3 7 ，1 5 7 6 ，1 5 0 1 ，1 4 6 1 ，1 4 0 2 ，1 2 6 5 ，1 0 2 4 ，9 4 9 ，7 6 3 。核磁数据见第三章核磁共振氢谱解析。红外、核磁谱图见附图。1 9第三章结果与讨论3 1 化合物谱图解析第三章结果与讨论3 1 1 化合物的核磁共振氢谱解析( 1 h n m r )测试仪器：v a r i a ni n o v a 5 0 0 h z 核磁共振仪( s 为内标)测试方法：c d c l 3 为溶剂，t m s 为内标化合物的1 h n m r 谱图见附图3 1 1 11 甲基4 ( n 苯基) 氨基哌啶结构式：ahncefg表3 - 11 甲基4 ( n 苯基) 氨基哌啶的1 h n m r 归属t a b l e3 - 11 h n m rs p e c t r u ma s s i g n m e n to f1 - m e t h y l - 4 ( n - p h e n y l ) a m i n o p i p e r i d i n e氢的种类裂分8 ( p p m )氢原子数as2 3 23b l ，b 2m2 8 42可互换m2 1 62c l ，c 2m2 0 82可互换m1 5 32dm3 3 0lem6 6 02fm7 1 62gm6 6 8l第三章结果与讨论3 1 1 21 甲基- 4 - ( n 一乙酰基n 苯基) 氨基哌啶结构式：ahfg表3 21 甲基_ 4 ( n 乙酰基n 苯基) 氨基哌啶的1 h - n m r 归属t a b l e3 - 21 h - n m rs p e c t r u ma a s s i g n m