茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展.ppt

1,茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展,2,茶碱类药物的发展历史,1889年Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代第二次世界大战期间,药物开发、临床试验研究甚少，但已在欧美临床应用,3,茶碱类药物的发展历史,50年代陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？,4,茶碱类药物的发展历史,70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的界限)RCT疗法(RoundtheClockTherapy)PDE学说：治疗哮喘的药理机理,5,茶碱类药物的发展历史,80-90年代PDE学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用,6,茶碱的化学结构,ORCNCH3NCCHN-7为其功能基团OCCNNCH3,7,茶碱类药物的种类,形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全,8,茶碱类药物的种类,不同基团取代N-7位的衍生物-二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小口服生物利用度低心脏兴奋作用弱-多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(枢维新),9,茶碱类药物作用的重新评价,一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能,10,对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！,11,一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为1020mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制,12,4、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(cAMP,cGMP）对PDEIV抑制产生抗炎作用,13,二、抗炎作用血浆浓度为510mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。,14,血浆茶碱浓度10mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。,15,茶碱类药物的抗炎作用,体外肥大细胞减少介质释放巨噬细胞减少活性氧化物释放单核细胞减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡T淋巴细胞减少增殖减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放体内试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)减轻血浆渗出(豚鼠)哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血CD8+细胞减少气道中的T淋巴细胞降低IL-4,IL-5血浆浓度,16,（一）对炎症细胞、结构细胞的作用抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放,17,1、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放,18,2、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。,RelationshipbetweenSTC9(8):1672-7,46,实验结果安慰剂组治疗前后无显著性差异肥大细胞数目两组均无显著性差异茶碱类血清浓度10.9mg/LFinnerty-JPetal.Eur-Respir-J，1996Aug;9(8):1672-7,47,Theophyllineinducesareductionincirculatinginterleukin-4andinterleukin-5inatopicasthmatics,EurRespirJ，1999,13:5358,48,目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水平的影响方法：8例轻度哮喘每日一次服用茶碱150mg结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。,49,50,51,（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。,.,MINUTES,challenge,Theophyllinei.v.10.5-10.8mcg/ml,Placebo,茶碱对LAR的作用,n=6,PauwelsJACI1985,53,三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。,54,（二）抑制免疫活性细胞（CD3、CD4、CD8等）由外周血向气道粘膜的转移1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4产生）明显低于对照组,55,2、Jaffar（1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mgBid，血浆浓度4.08.3mg/L）,BALF中CD8、CD4减少。,56,3、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4、CD8/HLADR、CD4/CD25均明显降低，但支气管粘膜CD4、CD8、CD3、CD25均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4、CD8均减少。,TheophyllineWithdrawalEffectonAirwayLymphocytes,Kidney,AJRCCM151:1995,Mucosa,Epithelium,STC=8.60.9mcg/ml,Counts/.25mmlength,Plac.,Theo.,Theo.,Theo.,Theo.,Plac.,Plac.,Plac.,CD4+,CD8+,CD4+,CD8+,15,9,3,15,9,3,*,*,58,（三）诱导B细胞程序化凋亡Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时，可使60的B细胞程序化凋亡。cAMP拮抗剂Rp-cAMP可抑制这个作用。,59,实验设计随机、双盲、安慰剂对照62例病人分为两组BUD400g+250mgor375mgTheophyllineBUD800g治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状和Albuterol应用情况，观察治疗对内源性皮质醇的影响EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,60,结果两组2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显著性差异。高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱低剂量激素组无显著性差异茶碱血清浓度平均值为8.7mg/LEvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,61,结论对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可取，费用更低EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,62,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘研究者:广州呼吸疾病研究所分组:葆乐辉200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+BDP(300mg/d)BDP(600mg/d)对象:轻、中度哮喘患者疗程:13周结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻-中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用,63,在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、b2激动剂的用量及再诊的次数。RichardMS.AnnalsofAllergy,Asthma&Immunology,1999，82,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,64,Comparisonofhighdoseinhaledsteroids,lowdoseinhaledsteroidspluslowdosetheophylline,andlowdoseinhaledsteroidsaloneinchronicasthmaingeneralpractice,Thorax，2000,55:837841,65,目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在哮喘治疗中等效方法:155例症状哮喘患者,按需使用2激动剂分组:低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次)(LDS)低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg)(LDT)高剂量吸入激素(BDP500ug)(HDS)观察期间:6个月,66,结果:130例患者完成研究组间分析:PEF昼夜变异率、症状评分无差异夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9和8.3l/min恶化次数、副作用方面无差异结论：三组总体上无差异晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组,67,68,69,CIRCADIANRHYTHM-PEFR,PEFR,NORMAL,ASTHMA,70,DAlonzo,ARRD142:1990,Time-RelatedTheo.Responses,QDdosing,2:00-6:00am,4,10,20,4,20,10,2.0,1.0,0,-1.0,-2.0,2:00-6:00pm,Avg.,FEV,1,(L),AverageSerumTheophyllineConcentration(mg/L),r=.29,p=n.s.,r=.65,p=.00