（高分子化学与物理专业论文）壳聚糖定位接枝聚乳酸及其应用的研究.pdf

摘要 摘要 壳聚糖作为仅次于纤维素的自然界第二大可再生资源，近年来受到广泛关 注，其研究与应用涉及到医药、食品、农业、纺织、环境等各个方面。但由予 其港解健差懿漂蔽丽使其应用受到限制，为拓宽其应雳范匿，入翻摄援不囝的 需要对其进行改憾，获褥具有不同性能和功效的衍生物。有关壳聚糖熬改性研 究已有较多报导，健在壳聚糖分子上定位接技疏求性侧链使之成为两亲性衍生 物，并研究其自组装行为的工作较少，进一步研究其包载药物的研究就更为缺 乏。 本论文采用“绦护氨基一接棱反应脱保护 靛接枝路线，将聚乳酸大单 体接枝在壳聚糖主链上；通过红外谱图( i r ) 、核磁谱图( 1 hn m r ) 、x r a y 衍射等 手段对衍生物结构进行了表征；并研究了该两亲性壳聚糖衍生物在水相中的自 缝装行为，其内容生要包括：通过透射电镜( 彳e 麓) 和扫描电镜( s 醴) 对胶柬 囊缀装体的形貌进萼亍了观察，通过动态光散射对形藏胶寨叁组装体熬粒径大小 及分布进行了研究。在此基础上，将合成的壳聚糖一聚乳酸接枝共聚物虑用于药 物传输系统，用雩| 朵美辛作旁模型药物研究箕包载药物的能力以及钵终释放行 为。 实验结果表明： l ，采用保护基技术可以在壳聚糖主链上定位引入疏水性聚乳酸侧链。 2 。合成的壳聚糖一聚乳酸接枝熬聚物可以在水相中国组装，所形戚的胶束 形状有空心胶寒帮实心黢采两释，两静胶泰数量韵相对毙铡与聚乳酸豹接技量 有关。 3 。壳聚糖一聚乳酸搂枝共聚物形成的胶柬可以包载油溶性药物，并璺药物 在聚合物胶束中的释放明显慢于纯药物的释放。 总之，赝会或的壳聚糖一聚乳酸接枝共聚物可以在水程中进行窦组装形成驳 柬，且对油溶性药物具有较好的包载作用，并且药物在聚合物胶束中的释放明 显减慢，它在药物传输系统中具有很好的应用前景。 关键词：壳聚糖；聚乳酸；接搜共聚；两亲性；自组装；药物包载 a b s t r a e t ab s t r a c t c h i t o s a ni st h es e c o n da b u n d a n tp o l y s a c e h 撕d eo ne 硪h 般e re e l l u l o s e 。m u l 。h i n t e r e s th a sb e e np a i dt 0i t sm e d i c a l ，f o o dp r o c e s s i n g ，a g r i c u l t u r a l ，e n v i r o n m e n t a l ，a n d o t h e ri n d u s t r i a l 印p l i c a t i o n si nt h ep a s td e c a d e o w e v e r ，t h er e l a t e da p p l i c a t i o n sa r e l i m i t e db yi l si 稳s o l u b i l i 每泌w 鑫t e f 。露l e 犯躐m 戳猡r e s o a h e so 珏谯e 毽o d i 蠡e 皴i o 珏f c h i t o s a n 。b u tt h e r ea r el i t t l ef e p o r t so nt h e 糊p h i p h i l i c m o d i f i c a t i o no fc h i t o s a na n d i t ss e i f - a s s e m b l ep m p e n i e s ，a n dl e s ss t u d i e so nt h e i rd r u gl o a d i n g i nt h i s t h e s i s ，t h ea m p h i p h i l i cg r a 笊c o p o l y m e rw a sp r e p a r e 琏t h r o u g ha p 稔c l i o 疑一g 鼯建d e p 妁把e l i 。鑫妁u 姥。鼹l e s t 趣c t u f eo f 斑e 蓼a 致e 印o l y 戮e fw a s c h a r a c t e r i 勰db yi r ，hn m r ，x r d 。t h ep r o p e r t i e so fs e l f a s s e m b l e sw e r es t u d i e db y d y n a m i cl i g h t i n gs c a t t e r i n g ( d l s ) ，t r a n s m i s s i o ne i e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) m e t h o d s a n ds c 甜m i n ge l e c 仃o nm i c r o s c o p y ( s e m ) f u r t h e r m o r e ，t 量l ep o l y m e r i em i c e l l es y s t e m o fc s g p l l af o fd 烈gl o a d 遗g 勰de o n t f o l l e df e l e a s eu s i n gi n d o 礅e 啦a c i n ( 1 d m ) a sa m o d e ld n j gw e r es t u d i e d t h er e s u l t sw e r ca sf o l l o w s ： 1 h y d r o p h o b i el i 琏e a rp 己l as i d ee h a i n sw e f eg r a 囊e d n t oc h i 稔s 鑫珏s 毽c e e s s 氛l l y 2 1 na q u e o u s s o l u t i o n s ，a r n p h i p h i l i cc s - g p l l aa g g f e g a l e si n t os p h e r i c a l n i c e l l e s t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tb o t hh 0 1 l o wa n ds o l i ds p h e r i c a lm i c e u e sw e r ep r e s e n t t h e r a t i ob e t w e e nt h et w ok i n d so fs p h e r e si n v o l v e dw i t ht h eg r a 拽i n gc o n t e n to fp l l a 3 。t 蠡el 迟一l o a d e 蠢c s * g p l 毛a 掇i e e l l e se o u l db el 糟p 瞄dh s i 藏gd i 鑫董y s sl 稳e m o d t h ei nv i t r or e l e a s eo fi d mf r o mm ed r u g p o l y m e rm i c e l l e sw a s s i g n i f i c a l l t l ys l o 、张r c o m p a r e dt op u r ei d m 1 ns u m m a r y 锄p h i p h i l i cc s g p l l ac o u l db ea g g r e g a t ei n t os p h e r i c a lm i c e l l e s ，i t c 鑫蘸l o a d 勰d 俄鑫i 稳抵黟w i 也h y d f o p h o b i ec h a f 鹳挺a sa 愆s u l t ，搬i s 鞋o v e l c s g p l l ap o l y m e l p r c s e n t sc o n s i d e r a b l ep o t e n t i a li n t e r e s ti nt h ed e v e l o p m e n to f w a t e r - i n s o l u b l ed r u gc a r r i e rf o rl o n gc i r c u l a t i o n k e yw o r d s ：e h i l o s 强；p o l y ( 1 a c l i e 撅d ) ；g | 娥e o 筘l y 烈e r i z 贰i o 珏；鑫m 砖i 曲i l 溉 s e l f ：a s s e m b l y ；d r u gl o a d i n g 王王 中国科学技术大学学位论文原刨性和授权使用声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作 所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任 何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究 所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学 校有权按有关规定向国家有关部门或桃构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密蜃也遵守此规定。 作者签名：2 强 洳年月k 日 第一章绪论 1 1 甲壳素与壳聚糖 1 1 1 概述 第一章绪论 甲壳素( c h i t i n ) 广泛存在于昆虫和甲壳类动物( 如虾、蟹等) 的硬壳及真菌的细 胞壁中，是继纤维素之后，地球上蕴藏量最丰富的天然有机物 1 4 】。自从本世 纪6 0 年代以来，甲壳质及其衍生物的研究十分活跃。甲壳素又称甲壳质、壳质、 几丁质，是一种带正电荷的天然多糖高聚物，是由2 乙酰胺基2 脱氧d 葡萄糖 通过0 ( 1 4 ) 糖苷键连接起来的直链糖。 壳聚糖( c h i t o s o n ) 是甲壳质大分子脱去乙酰基后的产物，故又称脱乙酰甲壳 素、可溶性甲壳素、甲壳胺等。随脱乙酰度的不同，其分子链中存在含量不同 的2 乙酰基葡萄糖和2 氨基葡萄糖两种结构单元。一般而言，n 乙酰基脱去5 5 以上的就称之为壳聚糖。甲壳质和壳聚糖的结构与纤维素结构相似，其结构式 分别如图1 1 所示。壳聚糖是白色或淡黄色固体，不溶于水、乙醇和丙酮，能溶 于无机酸和水杨酸、酒石酸及抗坏血酸等有机酸，也能溶于许多稀酸溶液中【5 ，6 】。 在酸性介质中，壳聚糖的分子中的n h ：基团被质子化，产生酸性溶解；而未被 脱n 乙酰基的甲壳素无溶解性。因此，壳聚糖的溶解性与脱乙酰度密切相关： 脱乙酰度在6 0 以下的壳聚糖只有部分离析溶解于稀醋酸溶液中：脱乙酰度为 6 0 8 0 的壳聚糖呈絮凝悬浮于稀醋酸溶液中：脱乙酰度为8 0 以上的则以油 状清澈地溶于稀醋酸溶液中 7 1 0 】。 对于甲壳素和壳聚糖的研究在很早就已经开始【1 l 】。1 8 1 1 年法国的自然史教 授h b r a c o r u l o t 在他的论文中 1 2 】描述了一种来自于由他命名的高等真菌 “如n g i n e ”的碱不溶性物质。1 8 2 3 年，a 0 d i e r 从甲壳昆虫的翅鞘中分离得到一种 相似的组分，命名为甲壳素( 希腊语，意为被囊、盔甲) 。1 8 5 9 年，c r o u g e t 【1 3 】 发现用浓氢氧化钾处理甲壳素，使其脱乙酰化，能制备出溶于有机酸的物质。 1 8 9 4 年，f h o p p e s e y l e r 【1 4 】将该物质命名为“c h i t o s a n ”( 壳聚糖) ，他还报道了在 蟹、蝎子及蜘蛛中存在有甲壳素。1 9 3 4 年，美国首次出现了关于制备壳聚糖和 第一章绪论 它的几种应用的专利，并在1 9 4 1 年制备出壳聚糖人造皮肤和手术缝合线。第一 本关于甲壳紊及壳聚糖的书予1 9 7 | 7 年浅版【1 5 】。同年，在美国波士顿谣开了第 一属警壳素，竞聚糖瓣鬃酥会议。隧之，出现了大量关于甲轰素化学熬报遵，全 世界范溺内掀起了研究热潮，甲壳素壳聚糖的开发应用研究取得较大的发展， 在食品、化学、医药、农业、纺织工业等领域中均占有席之地( 1 6 2 l 】。目前， 关于甲壳素壳聚糖的醋际会议每两年翟开一次己成惯例，中雷化学会也举办每 嚣年一次的攀壳素辩技与应用研讨会，至今已有图届。甲壳素、壳聚耱及其餐 生物的职究，成为化学家、材料学家、生物学家最为关注的热点之一。目前国 际上壳聚糖的研究开发与利用十分活跃，从1 9 7 7 年开始已经召开了多次开发利 用壳聚糖的冒际会议。我国的研究工律起步较晚，5 0 年代才开始壳聚耱的捌备 和应用研究。为翻速科研残暴产业佬，由串黧化学会应用化学委员会主办，于 1 9 9 9 年在浙江玉环县召开了壳聚糖的调研研讨会，专门对壳聚糖的开发与应用 进行了研究。 酣 o c h 2 0 h 简卜 薹 6 、l 女 差 i f o c 垮 h 赛r 纠戤的绀i 勾j l ： r l 瓷袭嚣绻豫 h 憋 c = o 1 去 i 长硷h le h 2 0 h jn 壳：! l l 乏疑聱瀚纳麴， 趱i 。l 纤缝素、甲壳覆羊秘壳聚糖豹纯学结构 2 第一章绪论 。 。2 壳聚糖的应用 壳聚糖具有许多天然的优良性质 2 2 2 5 ，如生物活性、抗菌性、吸湿透气 性、反应活性、吸附性、粘合性等，所以它被广泛地应用于医学、农业、纺织印 染行业、食品、环境污水处理、化妆品等领域 2 6 。 一，在生物医学领域的应用 壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性，无免疫原性，无毒无味，可生 物降解，降解产物一般对人体无毒副作用，在体内不积蓄，无免疫原性，因而在生 物医学领域有着极广阔的应用前景。甲壳素和壳聚糖在医药和至生材料方面的 应用研究由来己久，有些研究成果已付诸实际应用，甚至已经工业化生产。随 着产业化的实施其临床应用的范围不断拓宽，既有不直接与人体接触的，也有 与人体组织接触的；既有做成药物使用，也有作药物载体：既有用于治疗的， 也有j 胥予保健的。 其中以人王皮肤和外科手术缝合线最引人瞩目，展现了诱人的应用前景。 用壳聚糖等原料制成的人工皮肤吸水性、透气性，组织相容性良好，若与乙酸合 用，还有镇痛、抗感染等功效。特别要看到由予壳聚糖具有优良的生物相容性和 生物可降解性，是理想的细胞外基矮材料，从丽使壳聚糖及其衍生物被广泛地 应用于生物医学领域 2 7 。壳聚糖及其衍生物被广泛应用于伤口愈合材料 2 8 ， 这得益于它们对伤阴愈合有促进作用、其独特的杀菌性、可降解性和能够为细 胞的生长提供一定的养分等优点。乙e n o 等人的实验得出壳聚糖对伤口愈合早期 豹两个阶段即发炎阶段和新组织的形成阶段，都具有非常好的促进作用 2 9 。 壳聚糖还可作为敏感物质微囊制备的囊材。做为缓释颗粒，脱乙酰壳聚糖有价格 便宜，药物释放完全，在酸性介质中逐渐膨胀并飘浮，形成凝胶层且抗酸，抗溃疡， 防止药物对胃的刺激等特性。除此之外，壳聚糖在生物医学领域还可作手术缝 合线与骨修复材料、抗凝血剂、人工透丰厅膜、接触眼镜等。鼹前己利用壳聚糖 成功地开发出入工皮肤、人工肾的透析膜等产品；在作为神经、肌膛、骨骼、 牙齿等组织器官的修复材料和作为培养肝脏、肾脏等实质器官细胞的支架材料 的研究中展现池广泛的应用前景 3 0 。 二，在农监中应用 壳聚耱具有杀菌性及良好的裁膜性，在农业孛可以用作杀菌裁、杀虫裁， 3 第一颦绪论 种衣剂，农药缓释剂：低分子量的壳聚糖对植物有生理调节作用，可作为植物 生长促进和，土壤改良剂；壳聚耱还可以作为采蔬保鲜剂，在水果表面形成膜， 能够改变果实组织蠹部气蕊缀戚和降低蒸发损耗，从焉撺铡了水果腐烂变霞。 壳聚糖还能够提赢农作物免疫力，提高物体抗倒伙能力等，使农作物各器官生 长旺盛，从而提高产量和质量 3 1 。可诱导植物产生酶系，提高农作物抗瘸能 力、保证农作物丰产丰收；可促进土壤中宣生的圃氮蓠、乳酸菌、纤维分麓蕊、 放线菌等有益菌群麴增相，调节土壤中有益酶豹活性，傈证其在良好的壤环 境中生长。 三，在纺织印染行业中豹应用 壳聚糖具有优良的吸湿透气性、吸附性、粘合性、抗菌性等，人们利用这些 性能来提高棉、毛、丝绸等天然纤维织物的染色、搞菌、防皱、防缩等性能，并 可应用于纺织领城的污水处理。在纺织行进中，壳聚耱可以使纤维织物特别是 糯织物增操染色率，可以提高真丝织物熬弹性，提高其防皱性；壳聚糖可在羊 亳纤维表蟊形成一层薄膜，改善其表丽性能；聚酯纤维用壳聚糖该性后，具有 明显的抗静电效果，其静电压变得很低。壳聚糖具有广谱抗菌性，对金黄色葡 萄球菌、大肠杆蘸、枯草秆菌等多种缨菡的生长都有明显的撺制作焉，已经成 为抗菌纤维开发翻霹究豹热点，臻壳聚糖改性纤维制造抗菌织物的报道已很多 见。壳聚糖还可以用来对织物进行抗菌防霉整理。 另外甲壳素和壳聚糖作为絮凝剂或吸附剂在纺织领域的废水处理中的应用 研究取得了很大进展。纺织工韭产生的废水，通常含有盐类、有橇表蕊活性裁 和染辩，对人体健廉及环境危害极大。壳聚糖因其独特的分子结构，对许多类型 的染料具有极高的亲和力，如：分散、酸性、还原、硫化和纳夫妥染料。同时， 由于壳聚糖分子结构上含有大量的伯氨基，通过配位键结合，形成极好的高分子 螯合剂，因此它既可凝集废水孛的染料，无毒，不产生二次污染，又可捕集铜、铬、 锌等重金属离子，在印染工业环保方蕊应用翦景广阔。 嚣，在食品工业中的疵用 壳聚糖具有免疫调节功能及抑制脞瘤生成的功能，它既可制成医药制刹供 网服，也可作为保健食品添加剂添加到各种食品中。另外壳聚糖特别是甲壳低 聚糖具有很好的抗菌活性，其抗菌机瑗与结构中的氨基有关。将其添搬到液体 4 第一章绪论 食品中，即对汁液有一定的澄清作用，又可起到防腐保鲜作用，特别适合于酸 性或低酸性的食品保鲜。壳聚糖与酸性多糖络合或反应，能够形成肉状组织似 的纤维材料，可以用作食品增稠剂。可以与天然肉、鱼和禽肉等混合制成优质 和低热量的填充食品，也可以添加香料和色素等制成各种人造肉。壳聚糖还可 以作为澄清糖液的凝结剂，可以使用它的乙酸水溶液、盐酸水溶液和酒石酸水 溶液等；壳聚糖也能有效地用作食品工业废水的絮凝剂，不但可以澄清废水， 而且能够回收废水中的粗蛋自和淀粉，用作动物饲料。 五，在环境保护方面的应用 壳聚糖及其配位化合物能广泛应用于金属富集，回收、分离及污水处理等。 壳聚糖分子中有游离氨基，在酸性条件中成为质子带正电荷，既是一种天然的 阳离子絮凝剂，又是一种天然的高分于螯合剂、可使水中的悬浮物凝聚而沉降 3 2 。壳聚糖能通过分子中的氨基、羟基与h 矿、n i 壮、c u 弘、a g + 等重金属离子形 成稳定的螯合物，从而减少重金属的污染。壳聚糖及其衍生物能与c u 2 + 形成多种 结构的螫合物，其结构的改变与体系的洲有关。 六，在化妆品中的应用 壳聚糖在酸性条件下可成为带正电荷的高分子聚电解质面直接用于香波、 洗发精等的配方中，使乳胶稳定化以保护胶体。添加壳聚糖的洁肤、护肤液具 有良好的吸湿、保湿性能。由于其良好的亲水性、亲蛋白性，壳聚糖与其它高 分子物质复合制备的面膜对皮肤无过敏、无刺激、无毒性反应，且在成膜过程 中使 寻整个面膜材料与皮肤接触感明显柔和，对皮肤的亲和性明显增加。 七，其它方面的应用 壳聚糖金属配合物可作为人工模拟酶和离分子催化剂的研究对象，这方面 的研究虽刚开始，但已显示了颇具特色的发展前景。例如：壳聚糖与c 。( i i ) 形成的 螫合物可作为烯类单体，如甲基丙烯酸甲酯和丙烯晴的引发荆。壳聚糖的钯或铂 配合物对共轭双键或叁键，如：环戊二烯，2 ，4 一己二炔，3 已二焕，芳香族硝基 化合物，丙烯酸等化合物具有极高的氢化催化活性，而且这些氢化反应可以在常 温常压下进行，这种催化荆可以在无溶剂存在时进行催化，也可以在醇或醇的水 溶液中进行氢化。壳聚糖与金属的配合物还可以是氧化偶合催化剂，如低聚壳聚 糖与c 。( 王芝) 的配合物在常温、常压下显示出氧化一还原健化活性，据认为具有与 5 第一章绪论 酶催化相同的反应机理。 。 。3 壳聚糖豹接枝改性 壳聚耱中含有一级秘二缀羟基夔及p 蕤萤裙当低昀一级氨基基露，因此它容 易避行诸翔主链永解 3 3 ，3 4 3 、酰化 3 5 ，3 8 、酯化 3 7 3 9 、烷基化 4 0 ，4 1 、 生成席夫碱 4 2 4 5 、羧甲基化 4 6 4 8 、氧化、接枝等许多衍生化反应，限于 篇幅，不能例举说明。其中壳聚糖的接枝共聚是壳聚糖最有吸引力的化学 改性之一。 高分子接枝共聚物般幽一种组分的高分子作为主链，另一种组分的离分 予形成数目众多的支链( 侧链) 连接于主链上构成。接枝共聚物的合成，与高 分子共混以及嵌段、星型聚合物一样，都是获得高分子复合材料的有效手段。 它将具有不圊结构襁性能的聚合貔通过共价键结合在大分予主链上，楣互取长 补短，有望获雩导拨能更加优异的毅型高分子复合材料。接枝改性作为一种有效 的改性方法已被广泛地应用于制备许多具有特定性能的新材料 4 9 5 1 。 壳聚糖是一类非常重要的多糖类生物高分子，具有可生物降解以及生物穗 容性好等诸多优点，但它也一样具骞其它天然高分子的弊端，结瑟度高，溶解 性差，难于加工等，大大限制了它的广泛应用。通过接枝改性的方法，在壳聚 糖分子中选择性地引入易于加工的、强度高的、亲水性的或具有某种特殊功能 的合成高分子，w 有效地改善壳聚糖的性能，此举将极大拓宽壳聚糖静应用范 围，提高天然高分子的综合利用率，实现天然资源剥爝懿良性缓环。因此，壳 聚糖的接技改性近年来越来越受到人们的重视。壳聚糖的接枝改性通常可分为 壳聚糖膜的接枝和分子水平上大分子链的整体接枝两大类。 对于壳聚糖膜的接枝，其特点是不会改变膜酌基本结构耪形状，焉使其表 蔼性裁获雩昙改善。s i n 曲0 ( 等人 5 2 一s 4 2 报道了￥射线辐射引发下壳聚糖膜接 枝甲基丙烯酸一b 一羟乙酯，并考察了接枝率与其对葡萄糖渗透性的关系。d z u n g 采用共辐射接枝的方法在甲壳胺膜上接枝了丙烯酸，从而改善甲壳胺膜的亲水 性，并在甲壳胺一丙烯酸接技膜上固定了蘸蛋自酶。本实验室也曾经在这方嚣 做过一些工作陋5 】，职究发现壳聚糖膜经接枝甲基嚣烯酸一一羟基乙酯( e 黻) 处理后，接枝膜的亲水性、血液相容性以及对尿素、肌酸、肌酐的渗透性得到 很大提高，有望作为人工肾的膜材料使用。 5 第章缝论 黠予壳聚糖分子链熬整体搂技的磷究就更多了。壳聚糖的主链由结构耜对 复杂的吡喃糖环构成，而且其糖单冠的c 6 位伯羟基、c 3 位仲羧基及c 2 位氨基都 具有较高的反应活性，这些位置皆可以成为接技点。因此壳聚糖的接棱共聚反 应可以在多种条件下，以不同的机理进行。较多的例子c 5 6 3 愚通过弓| 发烯类单 体如霭烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁醭、甲基丙烯酸羟乙酯、 苯乙烯等的接枝共聚反应，将聚烯烃链、聚醚链、聚酯链等引入到壳聚糖分子 中，赋予壳聚糖新的性能。 1 。2 聚乳酸及其研究进展 1 2 1 聚乳酸简介 由于人类的生产和生活活动，在自然界中遗弃了许多不能自然降解的塑料 制品而造成的白色污染是我国乃至世界各国在工业化之后遇到的环境和社会问 题。嚣前世界每年生产约? 0 0 0 万睫壶烃类翱工戒的聚合耪 5 7 ，s 8 1 ，这些材料 的大部分在废弃后降解极其缓慢，在自然界霈要5 0 0 至l o o o 年才能转换成可降 解物质，造成在土壤中的长期残留污染环境，会对农作物生长造成多种不良影 响。对此国内外己经提出了许多解决方案，但大都赋能部分解决污染问题或用 污染转移的方法来掩盖。丽彳乍为可以取代传统以石油为原料的塑料制晶的以聚 乳酸材料为代表的完全可降解塑料材料是从根本上解决白色污染的途径。可生 物降解聚乳酸塑料p l a ，在废弃后自然条件下，通过微生物的分解作用，只需六 个胃至两年时阍即可完全降解，降解反应豹产物药水、二氧化碳、乳酸等是植 物生长良好的促进荆，对环境无任何污染 5 9 。 聚乳酸( 聚鑫一羟基两酸) 遵称为聚嚣交醢，是以微生物发酵产物乳酸为单 体化学合成的一类聚合物，是一种无海、无刺激性，具有良好生物相容性，可生物 。分解吸收、强度嵩、可塑性强，可加工戚型的蔫分子材料。它是匡蠹外公认的 性能最好、原料来源最广、最具发展前途两虽应用领域最广的种生物可降解 材料。聚乳酸具有与聚酯相似的防渗透性，同时具有与聚苯乙烯相似的光泽度、 清晰度和加工性，并提供了比聚烯烃更低温度的可熟合往，可采用熔融加工技 术，包括纺纱技术进行加工。因此对阻加工成各种包装用材料，农业、建筑业 用豹塑料型材、薄膜，以及纯工、纺织业用浆无纺布、聚酯纤维等。聚乳酸适 7 第一章绪论 用予吹塑、热塑等各种加工方法，可用予加工从工业到民用的各种塑料制品、 包装食品、快餐饭盒、无纺布、工业及民用布，进而加工成农用织物、保健织 物、拣布、卫生用箍、室外防紫外线织甥、帐篷布、她挚西等等，毒场藩景十 分番好。 另外出于聚乳酸具有良好生物相容性和可生物分解吸收性能，它也被广泛 应用于生物医药领域。近年来人类对生物医用高分子材料的需求霞益增大，特剐 是对用于人体内的高分子材料的要求愈冤苛刻。不仅要求材糕具有良好翡物理 化学性能，还要求有良好豹生物医学性能，即与人体组织的捆容性良好：无致癌 和变态反应：有相当的机械强度和耐久性：可经受各种消毒处理以及有随好的加 工性能等。舀前可用的医用离分子材科有硅橡胶、硅油、聚黯氟乙烯等数十释。 毽从生物医学的角度看，这些耩糕还不理想，在使焉过程中多少都有剽作用产 生。丽聚乳酸则是应运两生的一种瓶型医用赢分予材料。聚乳酸是一种具有优 良生物相容性并可完全生物降解的医用高分子材料，其在体内代谢的最终产物 是二氧化碳和水，经美霞食品和药品管理局( f 激) 批准可用作控释药物载谇、医 黑手寒缝合线帮注射霸徽胶囊、微蒜及埋撞测及动物器宫支撑弹性体材料。謦 翦已经实用化豹聚乳酸材料产品有骨事厅固定件 6 0 、外科粘合剂 6 1 、手术缝 合线 6 2 、人工血管、组织工程e 6 3 等。预期还可在手术夹其、粘结剂、韧带、 血管、皮肤等临床上成功使用。 生产聚乳酸煞主要原料是乳酸，其来源充分瓣旦可以霉生。乳酸( 1 一羟基 丙酸) 是自然界常见的有机酸之一，4 乍为生物细胞糖酵解的产物存在于大多数 动植物和微生物体内，由于乳酸分子有一个不对称碳原子，故乳酸有两种光学 异构体右旋的己一型和左旋的d 一壅。由于人体内只有毛一乳酸脱氢酶，赦乳酸 中只有毛构型熬乳酸可被人体所利用，一般用于生物食晶的乳酸产品均要求是l 型的。目前，乳酸在食品加工中被大量地用做酸味剂，使用在包括软饮料、啤 洒和糖果和肉类加工中；由乳酸和硬酯酸缩合制成重要的食用乳化剂s s 乙和c s 乙 等在面粉加工中有广泛的用途。在皮革勰工中乳酸也有穰大的用量，在医药工 业中乳酸和乳酸盐( 鹊麓、铁盐等) 均为重要的营养药物。另外乳酸本身或进 一步加工还可以作为食品保鲜、防腐剂，农产品的品质改良剂和杀虫剂等产品。 然而，目前乳酸的最大和最有潜力的用途是用于合成聚合物聚乳酸。 8 第一章绪论 1 。2 2 聚乳酸的合成 ，州腿阱，訾i 瞄孙阱泌，溺：。锹龠 l l l j 。 逊溉p h 此反应可逆，由反应聚合度p p 的计算公式d p = ( k n w ) l 2 ，( 式中k 为反应平筏 常数，n w 为残鼷水分) ，可以看出，在一定温度下，l ( 为常数，只有降低水分子的 含量，才能提高聚合度，反应中微量的水分都可能使聚乳酸的相对分子质量明显 降低。通入惰性气体、增加真空度、提高温度以及延长反应时间等都将有利于 小分子水的排出。此外，在聚合反应后期，若温度较高，聚含物会降解生成丙交酯， 从焉限制聚乳酸相对分子质量的提高。因此，动力学控制、水分的脱出和抑制降 解是反应的关键 7 3 。 二、开环聚合法 开环聚合法又叫二步法，一般先将乳酸脱水缩合得到低聚物，然后裂解环化 得到丙交酯；然后使精制过的丙交酯在催化荆作用下开环聚合得到聚乳酸。反 应途径如下式： 9 第一章绪论 毛：l 1l 洲一删t 董监艘柑一魏 柙i 童t l 一t ：一l 董_ 蠹静缸鼍黼著v 一言：一 ： l 盅也型一缸 l 一? 引二鼍气毒 l l 。瑚 丙交酯开环聚合是研究最多的合成聚乳酸的方法，用此法可以制备相对分 子质量高达l 万甚至2 0 0 万的聚合物，因此高稆时分子质量聚乳酸一般采用焉 交酯薅融开环聚合法割备。影晌开环聚合豹壤素有很多，舞单体纯发、聚合真空 度、温度、肘闻、催化荆等，其中关键在于单体纯度、聚合真空度和催化剂的选 择 7 4 ，7 5 。 目前，丙交酯开环聚合的多种催仡帮已被开发成功，置逐步形成了泼下3 种 祝理： l 。阳离子开环聚合：催化剂为质子酸、路易斯酸或烷基化试剂，主要有羧酸、 对甲苯磺酸、锡的卤化物、c f 。s o 。c h ：，、c f ，s 0 ：i h 、m g o 、t i c l 等c 7 6 8 0 。反应 机理是弓| 发剂进攻丙交醣环外氧生成氧睾翁离子，按靛氧穗断裂的方式形成麓 离子中阀体丽进行链增长，增长反应发生在手性碳原子上。使用此类催化剂，反 应湿度离，只能进行本体聚合，由于涉及到烷氧键的断裂，链增长发生在手性碳 原予上，故不能得到手性聚合物。 2 。瞬离子开环聚合：镬优荆一般为强碱，主要有醇钠、醇舞、丁基键、碱金 黧烷氧化物等 8 l 8 6 。鬻离子开环聚合毙硝离子聚合快，引发过程中存在两静 链增长方式：种是阴璃子攻击内酯，诱发内酯质子化形成活性中心内酯阴离子， 该阴离子再进攻内酯单体而进行链增长，另一种是阴离子直接进攻内酯单体而 使链增长。此类聚合常斧有消旋现象，副反应瞬显。 3 ，配位插入开环聚合：催化测主要为过渡金属的有机化合物和氧化物 8 7 9 2 ，研究较多的是有机锡和有机铝催化剂，其中辛酸亚锡是目前公认的效 暴较好的催化剂，活性高，催化剂用量少，制祷的聚合物相对分子质量高，缺点是 篓 ，； v丫ll一 ，k 第一章绪论 只能进行高温本体聚合，其转化率较低。稀土元素外层空轨道多，配合能力强，非 常适合配位催化体系。近年来，稀土类化合物成为丙交酯开环聚合催化体系研究 的热点。稀土化合物催化机理问烷氧基铝的催化机理相似，但反应速度快得多。 此类聚合的雩| 发机理是革体与引发骞| j 的空轨道形成配合籍酰一氧键断裂。这类 催化剂的使用不会出现消旋现象，但得到的聚合物的相对分子质量分布较宽。 综上所述，目前对聚乳酸合成的研究主要集中在丙交酯的开环聚合上，尤其 是配位插入开环聚合，能够控制聚合物的相对分子质量大小，相对分子质量分布 较窄，是合成聚乳酸豹理想方法。僵该法流程较长，生产成本高，尚未实现工业化 生产。一步法比二步法简洁、成本低、周期短，但相对分子质量不高，最高仅数 l o 万，其中熔融聚合在反应时不需要溶剂，可以降低成本，对环境更友好，更具发 展前途。 1 2 3 聚乳酸展望 近年来，国外的一些著名的研究机构和化工公司在聚乳酸的研制上已经取 得了突破性的成果。据报导，美国、日本等发达国家己进入半工业化生产阶段。 1 9 9 7 年，美国的卡吉尔公司和陶氏公司合资成立了家公司，开发生产聚乳酸， 目前聚乳酸的生产能力已经达到1 5 2 万吨年，是目前全球最大的聚乳酸生产 商。该公司计划于2 0 0 4 年，2 0 0 6 年，2 0 0 9 年再建三座装置，将总生产能力扩 大到4 5 万吨年。日本、德囡也相继开发出聚乳酸，并应用于包装容器、农业 薄膜等方面取得良好的效果。根据目本有关专家预测，若干年内全世界对聚乳 酸制品的年需求量将达到3 0 0 万吨，对聚乳酸的发展将是一个很大的促进。 我国目前在聚乳酸方面的研究和应用尚处于发展的初期阶段，没有形成规 模化生产，且产品多为d ，l 型乳酸为单体聚合聚乳酸产品，但l 型的p 乙a 较普 通的聚乳酸具有的更优异的性能。乙乳酸生产技术水平的提离使得生产成本的 降低，大大地促进了新材料研发的开展。国内北京大学曾于8 3 q 6 年以现l 乳酸与己内酯做共聚合反应制取用于药物缓释剂的生物可降解载体；浙江大 学也在9 5 年以d ，l 一乳酸为原料进行均聚合反应以提高聚乳酸的分子量。以上两 所高等院校研制d ，毛一p 酞的西的都是用于医药载体和医用手术材料。中国食麓 发酵工业研究所已投入了生物可降解聚乳酸新材料的研制与开发工作，并在以 l 一乳酸为主要原料合成生物可降解l 一d ，l 一型聚乳酸方面已取得了成效。 第一章绪论 在露盏重视环傈翻能源的2 l 避纪，巍于聚乳酸以淀粉等可再生资源为原料， 并可完全生物降解为二氧化碳和水，属于绿色环保零孝糕，符合可持续发惩战略， 戳磊霞盏受裂重巍。黧其具寒霞建黪纛灞特瞧，疆撮翳蒗蕊潋满是套静霪要，褒 瘸嚣妥益辐宽，涵盏了医用材料、包装材料、掇用塑料制品、缡织蕊料、农用地 膜、地毯、家用装饰晶等，仪我国聚乳酸的潜在市场就这2 s 万专暾上 9 3 3 。僵 灞于合成成本较离，聚乳酸主要应溺予蓬学耪料领域，在生产生活中还恭得臻广 泛瘦滔。今嚣蕊霹窕方蠢是，迸一步辩懿嚣交穗熬成本，多途径磺究聚巍羧抟蛊 接合藏，推动聚乳酸合戏妁工业纯。磷铡高效、秃毒、爱瘟条件温和、聚合物相 对分予质量及分布可控的催化剂尤其是活性聚合催化荆：通过分子设计合成具 有不霜缒残黧特定缮祷浆聚巍装及箕熬蒙镑，淡实褒聚合耪静缀蒇、结糍、褥莲 槭檬性黛与生物辫鼹蕊能霹控瓣霾麓，满是不惩领域麴需要。髓着对聚乳酸研究 翡不赣深入，鞠蒜在不久豹将来，人们将竟黢生产规模小、规格品种不全、价格 较贵的问题：同时了解和控制影响聚乳酸的稳定性、冀复性的阑索，生产出适于 不离震途的聚合物。可以预薤，俸势可生凌障舞瓣高分子瓣耩，聚襄酸垦窭瑗 工翌纯，它在医黑波降髂塑料方瑟熬痉霜蓠最将会是燕馘售量麴。 ；3 壳聚糖及熟锈生物翁物传输系统 麦聚耱楚一类交2 一氨鏊一2 一巍氯篱鹜蕤遴过塞一耋，莲糖戴键连接瑟藏熬繁委 电赞壹链多糖。避年来，人们已将其用于生物制药和药物传输系统研究c 9 4 ，9 5 ， 避面蓑琥壳聚糖垫缡桊徽糙是一类极爨虚焉翦景麓药物控释载体。研究表麓壳 聚糖基绣米粒子可使大分予颥裂透过上皮缀缓，键遴蓊耪抟渗透啜浚，适警魏 袭莲黪镣镬宅对特定器富蠛瘫姓县蠢靶囊捧用。茏冀遴霜予弱黢或糕膜等燮势 方便的给药途径，可延长药物在体内的循环时间，有效地提高药物的利用度， 减少副作照。 1 + 3 聚食物药物传输系统 葑耪蕊辕系缝蠢r 娃g 鼬差呈￥e r ys y s 专鞠s ，銎转9 楚撬人粥在辫滚蒺瘸麴过 程中联采用熊各糟治疗药物的不慝绘蕊形式，主要由微粒状的载体( 主要由脂质 体或聚合物组成) 以及与它们相连的游离蕊物缓成。人类基因缀研究的巨大成 1 2 第一章绪论 就促进了生物技术药物的发展，并使之成为新药开发的重要发展方向，然丽翻 前许多应用于临床的生物技术药物由于存在血浆半寿期等问题，不能达到稳定 性和有效性的统一，而药物传输系统的出现大大改善了这一局面。由于它能改变 药物的药代动力学( p h a r 瓣a c o k i 魏e t 量e s ，舔) 和药物在体内的分布 ( b i o d i s t r i b u t i o n ，b d ) ，同时可作为药物的存储器( 如缓释系统) ，因此在临 床上显示出了极大的优越性。由于科学技术的飞速发展及各学科之间的交叉渗 透，药物传输系统的发展大大加快并成为新药开发的个重要途径。 d o s 作为药物新剂型，利用其对游离药物的优势，在临床应用上正发挥着越 来越重要的作用。d d s 技术既能完善一些已有成熟药用指标的药物的特性，消除 了新药开发中的风险。伴随着化学合成药物及基因工程与蛋白质工程制药的网 趋成熟，发展更加成熟、完善的d d s 也势在必行。如何发展新的d d s 以适应新的 要求，已成为现在科学家研究的热点。 聚合物纳米微球可以用作药物传输系统 9 6 ，将缓释药物有效传送到病灶 部位或者实现药物的控制释放，如实现降血钙素( c a l c i t o n i n ) 9 7 、胰岛素 ( i n s u 王i n ) 9 8 j 的控制释放：此外空心聚合物纳米球还可以用予生物大分子，如 蛋自质、酶及核酸的微囊化、迁移及释放 1 0 3 ，9 9 、基因疗法 1 以及制备 血液替代品 1 0 1 等。 1 。3 。2 壳聚糖基纳米载药系统 壳聚糖和壳聚糖衍生物在水溶液中表现出两亲性分子的特征，能选择性的 组装蛋白质、d n a 和药物等。但是壳聚糖本身由于其高度有序化，赡溶解性，不 利于自组装胶束化。必须对其进行改性，引入不对称长链，利用化学改性后两 亲性壳聚糖在溶液中的自聚集组装特性制备出壳聚糖基载药纳米微粒。g b e r t h 等人 1 0 2 】通过嵋l 技术将壳聚糖、壳聚耱硫酸盐或聚苯乙烯磺酸盐胶柬化得到 空心球，并研究了离子强度和p 的影响。d c h e n g 等人 1 0 3 报道了壳聚糖与 聚毗咯形成c o r e s h e l l 结构空心纳米球。r 。y o k s a n 等人 1 0 4 进行了壳聚糖接 枝亲水性聚乙二醇的研究，在水溶液或有机溶剂中均可形成球状粒子。s i g n e d a n i e 王s e n 等人 1 0 5 报道了壳聚糖与0 黻可形成环状、棒状、球状终合物。镰y 蠢 等 1 0 6 通过壳聚糖分子链上酰胺基将聚乙二醇( p e g ) 接枝到壳聚糖骨架链上， 发现在碱性条件下壳聚糖骨架链表现出疏水性而接枝上的p e g 支链表现出亲水 第一章绪论 性，两亲性的改性壳聚糖可在溶液中发生胶束化作用形成自聚集组装结构、进 而得到纳米粒子。可能由于所得壳聚糖纳米徽粒表面存在未改性壳聚糖残基与 蛋白，胰岛素、多肽、蛋壹震等一类亲承性较强的大分子药物，便窑翳透过氢 键或静电相互作用缝合在该微粒表面。根据p 曼g 接枝支链的长短，所得纳米微 粒的粒径大小可在5 0 n m “1 5 0 n m 范围内进行调控，且随着亲水支链的增加，壳聚 糖纳米粒子的粒径逐渐减小。f e i 等 1 0 7 卜一步法合成有概硅一壳聚糖纳米药物载 体。有祝硅孩是交氧硅烧基一3 一( 三警硅烷基 蜀基异丁烯酸( t 鹾s 蹦) 的水解 和缝合作用形成，两t m s p m 网时是使用壳聚糖叔丁基化过氧氢( t b h p ) 作为氧 化还原引发剂。制备的纳米粒子可调整粒径到1 0 0 n m 以下，可用作包含一n h 2 的 蛋白质等生物高分子药物的载体。茈法中有机硅成孩酌过程也是壳聚糖纳米微 粒形成的过程，因此减少了建一聚合物徽球制备过程孛成核这步。 1 。4 本论文的思路和意义 壳聚糖是天然高分子材料，因其可生物降解性与人体不发生免疫作用等优 点，广泛应用于微球、微囊、人工细胞、靶向制剂等药物体系。随着近年来材 料学以及药剂学的发展，壳聚糖的纳米载药体系正逐渐受到关注。在壳聚糖上 定位接枝脂溶性大单体，使壳聚糖分子链澎成两亲性结构。两聚乳酸( pla ) 是以徽生物发酵产物襞酸力单体化学合残的一类聚合物，是种无毒、无刺激性， 具有良好生物相容性，可生物分解吸收的合成高分子材料，这使得聚乳酸成为壳 聚糖接枝改性中优良的脂溶性大单体。接枝产物在水体系中自动聚集以疏水性 的支链为核壳聚耱为壳的结构，焉这释核壳结构酌壳聚耱魏米徽粒壳包容漓溶 或者难溶性麴药物予核内。这样不但能把毒# 水溶性的药物用于水体系，从两避 免使用有机溶剂，而且同时能把这些药物达到靶向效果，提高其药效。 因此，本论文的研究思路是：先将壳聚糖邻苯二甲酰化，以它作为中闻体， 霉与带羟基的聚乳酸大单钵反应，合戚壳聚糖与聚乳酸黧接技共聚麴；研究竞 聚糖一聚乳酸接技共聚物的化学结构，囊组装行为以及其聚集形态；探讨聚合物 胶柬包载药物的能力及其体外释放行为。本研究方案通过壳聚糖的邻苯二甲酰 化反应，不但增加了其在有机溶剂中的溶解性，有利于接枝反应的进行，而且 还可以通过接枝豪应恁的脱傈护还原氨基。誉翦对壳聚耱进行小分子定位化学 修饰酌研究较多，应用于壳聚糖的太分子接技改性还较少。丽对接技共聚物进 1 4 筵耄绪论 行功能化叁缌装和侔巍药物载体都鲜有报道。所褥接枝产物具有生物降解性、 生物相容性，属于环境友好材料。此项研究将拓宽天然离分予壳聚糖在药物缓 释、医需材料帮生物组织工糕孝孝辩等方面的开发与度焉，其肖耋簧赫理论意义 客巍耀赞毽。 主要工作包括： 1 壳聚糖大单体定位接枝制备壳聚糖聚乳酸接技共聚物； 2 对合成鹚接技共聚糖薅进行维褐帮往畿鹃表鬣； 3 。职究壳聚糖一聚乳酸接技；妥聚物豹巍组装行戈以及其聚集形态； 4 ，探讨聚台物胶柬包载药物的能力及其体外释放行为。 第一慧绪论 参考文献； 1 j e u n i a u xc ；v o s 秘f o u c a 豫mel 登9 3 ，a q u a 专，l i v 汹gr e s o u r ，巯3 3l 2 ，e 嚣舔e 魏筢娃- 鹾，l9 9 五式蘸取e 羲i 疆s 。i ，鑫3 童 3 ， 毛夺缓等， 9 游，翡熊嵩分子孥摄，1 2 蛰： 9 鸵蛰 4 。 r o b 世i t s ，l9 9 2 ，e h i t i nc h e m i s t 拶，h o u n d m i l l s ：m a c m i l l a n 5 。蒋撼大，2 3 年，泽巍素，纯学王渡出版社 承 p 袋矗疆鬟l 建， 拿了蠢，u sl 嚣l ，3 霉争2 7 3l 7 。 s 藏i y 瓣鑫誓， 零姝辕l ah ， k i k 娃e h im ，l 9 9 筑ja 婶i ，鹣l y 撙，s c i 。，7 3 ，2 2 2 7 8 ， d e u z i e r ea ， f e r r i 蹦d ，d o r n l a r da ，l9 9 6 ，c a r b o h y d r p o l y m ，2 9