AIPRI里程碑专家版.ppt

-ACEI治疗肾功能不全的开创性试验,洛汀新延缓肾功能衰竭潜在机理AIPRI核心试验AIPRI延展试验慢性肾功能不全病人在抗高血压治疗时是否使用贝那普利的经济学评估,洛汀新延缓进行性肾功能衰竭潜在机理,ACE抑制剂：化学结构,NH,CH3,C2H3O-C,O,O,N,CO2H,Ramipril1991,ACE抑制剂的区别,化学结构前体药药代动力学对组织的作用药物相互作用,不同ACEI可能造成不同作用的原因,局部RAS作用各组织之中RAS不完全一样不同ACEI可到达的部位不同非ACEI在各别组织可以催化Ang1Ang2(心脏)不同ACEI对缓激肽，前列腺素影响不同不同排泄途径可影响药物安全性,存在内源性（组织）RAS的器官,现已证实存在局部RAS的器官有：,不同组织RAS作用不同,大脑皮质ACE,中脑ACE,室周旁组织ACE,自主神经控制,brainnatriuretlepeptide,加压素释放,口渴,脑血液动力学,系统AngII,系统AngI,ACEI,行为,肾小球和近球小体,远曲小管,系膜细胞,致密斑,神经纤维,入球小动脉,肾小球毛细血管,出球小动脉,肾内存在局部RAS,肾内存在RAS所有的酶、底物和受体：,肾素：产生于球旁器血管紧张素原：远曲小管腔面膜下ACE：远曲小管细胞的刷状缘和基侧膜血管紧张素受体：出、入球小动脉、系膜细胞、近曲小管,张：肾内的肾素血管紧张素系统,肾内AngII对肾脏的作用,肾小球：肾小管：,血流动力学炎症细胞捕获作用大分子物质通透性系膜细胞吞噬基质增生Na+-H+交换NH3制造糖元新生小管细胞肥大间质纤维细胞增生,林善锬：ACEI对肾脏及其它作用,小结,多种组织存在其本身的RAS。组织RAS在疾病慢性过程中比循环RAS更具重要意义。不同ACEI对不同组织的穿透力及对ACE的亲和力不同。洛汀新对肾组织ACE抑制度很高。,慢性肾脏疾病进展的原因,主要机制：加重原因：,肾小球毛细血管内高压力、高灌注高血压大量蛋白尿*高蛋白饮食高血脂症其他（感染、过劳等）,*大量蛋白尿对肾小球性疾病的恶化影响较大,肾血流/GFR的调节,-肾小球毛细血管-,出球小动脉,入球小动脉,远曲小管,SNGFR=kfPuF,系膜细胞,慢性肾功能衰竭发病机理,健存肾单位学说,肾脏疾病肾损害健存肾单位负荷过重,出球小动脉阻力,入球小动脉阻力,单个健存肾单位高灌注、高压力、高滤过,肾小球内高压的后果,高血压肾实质减少糖尿病,肾小球内高压,血管内皮系膜细胞上皮细胞,大分子物质滤过、蛋白尿,吞噬,基质增生,小球硬化,内皮由来因子,启动血栓形成,ACEI降低肾小球内高压的作用机理,扩张出球小动脉扩入球,肾小球压力,减轻肾小球损害,ACE抑制剂,Ang生成,缓激肽降解,系统高压,ACEI对肾脏的作用,肾小囊,肾小球,入球小动脉,肾小球压力尿蛋白排泄率(AER),出球小动脉,ACEI降低尿蛋白排出的机制,肾小球基底膜通透性,减轻肾小球损害,ACE抑制剂,滤过膜口径,改善滤过膜电荷,肾小球压力,ACEI延缓肾损害进展,疗效已被许多临床循证医学试验验证,ACEI延缓肾损害的机制改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球滤过膜选择通透性减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化,AIPRI试验,（AngiotensinInhibitionandtheProgressionofRenalInsufficiency）,（AIPRI核心试验）,参考文献：MaschioG,etal.Effectoftheangiotensin-conveting-enzymeinhibitorbenazeprilontheprogressionofchoronicrenalinsufficiency.NEnglJMed1996;334:939-45,AIPRI试验,（AngiotensinInhibitionandtheProgressionofRenalInsufficiency）,ACE抑制剂可延缓肾功能衰竭的进程，与其肾脏疾病本身的种类与性质无关。,-血肌酐1.5-4mg/dl的任何病人-3个月初筛期-3年双盲试验：安慰剂或贝那普利10mg/天-在病人所需要的其它治疗的基础上,Hypothesis:假设,Protocol:方案,AIPRI试验,（AngiotensinInhibitionandtheProgressionofRenalInsufficiency）,血肌酐升高至基础值的2倍或接受透析治疗（“肾存活”）,主要终点,CrCl的变化情况血压加用其他抗高血压药24小时尿蛋白,次要终点,AIPRI试验：病人,1989年1月1990年12月：,血肌酐：1.5-4.0mg/dl(CrCI:60-30ml/min),668名病人进入欧洲49个临床中心进行筛选（意大利，德国，法国）662名病人进入安慰剂导入期583名病人参与试验（洛汀新组300人，安慰剂组283人）,肾小球疾病间质性肾炎高血压肾硬化多囊肾糖尿病肾病其它或不明原因,192人105人97人64人21人104人,-轻度CRF：CrCI60-46ml/min:227病人-中度CRF：CrCI45-30ml/min:356病人,AIPRI试验：在随机入组时患者的主要临床和实验室数据,*高血压=卧位舒张压90mmHg或口服抗高血压药物治疗,年龄（岁）S.D.性别（男/女%）高血压患者（%）*接受抗高血压药物治疗（%）收缩压（mmHg-平均S.D.）舒张压（mmHg-平均S.D.）血肌酐（mg/dl-平均S.D.）尿蛋白（g/24h-平均S.D.）,洛汀新（N=300）511373/2781.378.0142178792.080.61.840.6,安慰剂（N=283）511271/2982.778.4143178892.100.61.752.2,AIPRI试验：在随机入组时合并抗高血压药治疗,抗高血压药物种类,用药患者数（%）,洛汀新141(47)113(38)60(20)33(11)45(13),安慰剂140(49)107(38)72(25)38(13)53(19),钙拮抗剂-受体阻滞剂利尿剂中枢降压药其它,全部入组患者实际肾存活KAPLANMEIER估计,在初筛第5次随诊时CrCL45ml/min患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计,洛汀新5/120安慰剂15/107,年,0123,未达到终点的患者百分数,P=0.01(n=227),危险性降低71%,100%80%60%40%20%0%,在初筛第5次随诊时CrCL45ml/min(227)CrCI3g/24h患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=128),洛汀新13/67安慰剂27/61,年,0123,100%80%60%40%20%0%,未达到终点的患者百分数,在初筛第5次随诊时尿蛋白1-3g/24h患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=139),100%80%60%40%20%0%,洛汀新7/63安慰剂18/76,年,未达到终点的患者百分数,0123,在初筛第5次随诊时尿蛋白1g/24h患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=297),洛汀新9/160安慰剂12/137,年,0123,100%80%60%40%20%0%,未达到终点的患者百分数,肾小球疾病患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=192),洛汀新11/94安慰剂27/98,年,0123,未达到终点的患者百分数,100%80%60%40%20%0%,P0.01,诊断：多囊肾患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=64),未达到终点的患者百分数,洛汀新8/30安慰剂9/34,年,0123,100%80%60%40%20%0%,诊断：2型糖尿病患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计（n=21）,洛汀新1/6安慰剂7/15,年,0123,100%80%60%40%20%0%,未达到终点的患者百分数,在初筛第5次随诊时卧位舒张压90mmHg患者的实际肾存活KAPLANMEIER估计(n=344),洛汀新10/63安慰剂20/71,年,0123,未达到终点的患者百分数,100%80%60%40%20%0%,尿蛋白的平均值在以下4个治疗时期,导致试验终止的副反应事件,*包括1人达到试验终点*包括2人达到试验终点,AIPRI试验：结果,洛汀新与安慰剂相比,对多种病因所致的肾功能不全具有明显的肾脏保护作用,治疗3年后，到达终点的总体危险性降低53%。对肾功能衰竭的早期具有更好的保护作用（使危险性降低71%）。对肾小球疾病和糖尿病肾病疗效最佳。对大量蛋白尿的患者疗效更明显。延缓轻、中度肾功能衰竭的进程。,AIPRI试验：结论,洛汀新可改善多种病因肾脏疾病的肾存活洛汀新对伴蛋白尿的肾脏病患者效果更好洛汀新保护肾功能的同时能够降低血压及蛋白尿轻、中度肾功能不全（CrCI30-60ml/min）的患者使用洛汀新很安全,慢性肾功能不全进行性恶化的长期研究AIPRI延展试验,参考文献：LocatelliF,etal.Long-termprogressionofchronicofchronicrenqalinsufficiencyintheAIPRIExtensionStudyKidneyIntSuppl1997;63:S63-6,AIPRI延展试验,研究目的：对AIPRI试验中病人继续进行随诊，观察CRF的进展及死亡率入组病例数：504例研究时间：从AIPRI试验的3年延长至6.6年。终点：采用综合终点指标透析、肾移植、与肾脏疾病相关的死亡。,AIPRI延展试验的结果,对洛汀新治疗组病人与安慰剂组病人主要疗效指标（透析治疗、移植和肾脏疾病相关的死亡）比较的Kaplan-Meier曲线。两组的肾脏事件发生率自随机分组后的第15个月开始出现差异，洛汀新组疗效明显（P0.013)。,未达综合终点的病人百分数,AIPRI延展试验的结果,洛汀新及安慰剂两组病例的肾脏事件发生率在15个月后开始出现差异，且越来越明显（P0.013），洛汀新组使相对危险性下降31%。,AIPRI试验终点事件,在整个AIPRI试验中（核心试验+延展试验）从随机治疗开始主要及次要综合终点事件的发生情况,终点事件a,洛汀新(N=300),N%,安慰剂(N=283),N%,总计(N=583),N%,主要透析移植肾脏疾病相关性死亡次要透析移植任何原因所致死亡b,79790010479025,262600362608,10210101124101023,363600.4443608,18118001228180048,313000.2393008,主要终点为每例病人的首发事件（多为透析治疗），但本表也记录了每事件发生例数透析治疗开始以前,AIPRI延展试验结论,洛汀新的治疗对慢性肾功能不全具有长期的疗效，可以明显降低终点事件-透析治疗、肾移植或肾脏疾病相关死亡的发生。,慢性肾功能不全病人在抗高血压治疗时是否使用洛汀新的经济学评估,参考文献：HoganTJ,etal.Antihypertensivetreatmentwithandwithoutbenazeprilinprtientwithchronicrenalinsufficiency:aUSeconomicevaluationOpharmacoeconomics2002;20(1);37-47,研究目的,针对美国慢性肾功能不全患者在抗高血压治疗时，是否使用洛汀新，进行一项经济学分析。,研究设计,建立模型：包含四个生存状态的马尔可夫模型模型中临床数据：为期三年的随机临床试验AIPRI试验,及其延展试验研究时间3.6年(中位数)。模型中费用计算：取自美国公布的资料，“美国卫生保健财政管理局”之“终末期肾脏疾病”项目。经济学研究所分析的时间跨度：7年，从临床试验随机分组后算起。,马尔可夫模型-1(Markovmodel),马尔可夫模型是药物经济学研究中经典模型。本身为一种决策树模型,广泛用于化学、生物等学科领域。1983年，Beck和Pauker将其引入医学领域，用于模拟某种疾病在采用某种治疗方案后，患者病情进展的各种预后结果。,参考文献：EckmanMH,BeshanskyJR,PaukerSG.Anticoagulationfornoncardiacproceduresinpatientswithprostheticheartvalves.Doeslowriskmeanhigncost?JAMA,1990;263:1513-21.ShouldpatientswithBjork-Shileyvalvesundergoprophylacticreplacement?Lancet.1992;340:520-3WongJB,SonnenbergFA.Myocardialrevascularizationforchronicstableangina:ananalysisoftheroleofpercutaneoustransluminalcoronaryangioplastybasedondataavailablein1989.AnnInternMed,1990;113:852-71.,马尔可夫模型-2(Markovmodel),马尔可夫模型的特点是对那些发病机率随时间延长而变化的疾病，模拟的效果较好，因此较适于慢性病研究。通过模型可推算出慢性病患者的生存期，因此被广泛用于药物经济学研究。在英国及澳大利亚等国家的诺华公司格列卫（治疗慢性粒细胞白血病的新药）申报公费医疗时均采用的是该模型。,参考文献：HillnerBE,SmithTJ.Efficacyandcost-effectivenessofautologousbonemarrowtransplantationinmetastaticbreastcancer.Estimatesusingdecisionanalysiswhileawaitingclinicaltrialresults.JAMA1992;267:2055-61EconomicevaluationofRILUTEX.Researchanddevelopment,November1995,经济学评估研究,研究角度：卫生保健费用的支付者患者和干预措施：在本经济学分析中，采用了某临床研究的数据。在该临床研究中，患者为不同原因所致的慢性肾功能