（药物化学专业论文）三氟甲磺酸镱在有机合成中的应用以及氯舒隆的合成研究.pdf

浙江t 业人学颧- t 。论文 摘要 本篇沦文分为两大部分。 第一部分：论述了三氟甲磺酸镱在有机合成中的应用。 第一章：三氟甲磺酸镱在有机合成中的应用综述，概述了近年来j 氟甲磺酸 镱赴有机台成扣的应片j 。 第，：章：蔓氟甲磺酸镱在有机合成中的应用研究，主要包括以下两个方面： 1 、。二氟甲磺酸镱促进氯代腙与腈的环化反应，合成了1 ，2 ，4 - 三唑类化台 物。 2 、一兰氟甲磺酸镱促进氯代腙的二聚环化反应，合成了1 ，3 ，4 ，6 - 四耿代1 ， 4 氢一l ，2 ，4 ，5 四嗪。 以t 所研究的反应均具有操作简便，收率良好等优点。只需催化量的三氟甲 磺酸镱就能完成反应，催化剂能回收套用并且不会失去催化活性。 第二部分；论述了氯舒隆的合成研究工作。 第一章：氯舒隆合成的文献综述。 通过详尽的文献查阅工作，总结介绍了氯舒隆的合成研究状况以及为适合工 业化生产改进的方面等工作。 第二章：氯舒隆的台成研究工作。 通过埘氯舒隆的合成： 艺路线进行了选择和优化组合，以间硝基苯甲醛 为原料经过缩合、氯化、消去、还原、氯磺化、胺化全合成此药物。并对各步骤 进行了研究和优化，采用适合工业生产要求的一些原料，成功的提高了该产品的 总收率，且符合各项技术指标。该产品的生产工艺具有较强的市场竞争能力和较 好的工业化应用前景，填补了国内空白。 浙江t 业火学碳 论艾 a b s t r c t 2 t h et h e s i sc o n s i s t e do ft w os e c t i o n s ，a n d e v e r y s e c t i o nh a st w o c h a p t e r s t h ef i r s to n ei sf o c u s e do nt h ey t t e r b i u mt r i f l a t ep r o m o t e d o r g a n i cr e a c t i o n sa n d t h e i ra p p l i c a t i o n si no r g a n i cs y n t h e s i s i ns e c t i o nt w o ，t h ep r e p a r a t i o no fc l o r s u l o n w a ss t u d i e d p a r to n e ： i nt h ef i r s tc h a p t e r , w es i m p l yi n t r o d u c et h ea p p l i c a t i o no fy t t e r b i m nt r i f l a t ei n o r g a n i cs y n t h e s i si n r e c e n ty e a r s m yt e x to ft h et h e s i si si nt h es e c o n dc h a p t er i t i n c l u d e st w oa s p e c t s ：( 1 ) t h ec y c l i z i n go fh y d r a z o n y lc h l o r i d e s 诚mn i r i l e sp r o m o t e d 的y t t e r b i u mt r i f l a t e w e r es t u d i e d ，a n d1 4 - 1 ，2 ，4 一t r i z a o l e sw e r ep r e p a r e di ng o o d y i e l d su n d e rm i l dc o n d i t i o n s ( 2 ) t h ec y c l i z i n go fh y d r a z o n y lc h l o r i d e sp r o m o t e db y y t t e r b i u mt r i f l a t ew e r ei n v e s t i g a t e d ，a n dt h et e t r a z i n e sw e r ep r e p a r e di ng o o dy i e l d s u n d e rm i l dc o n d i t i o n s y t t e r b i u mt r i f l a t ec a r lr e c o v e r e df r o mt h ea q u e o u ss o l u t i o na n d r e u s e dw i t h o u tl o s so f a c t i v i t y p a r tt w o ： i nt h ef i r s tc h a p t e r , t h ep r e p a r a t i o no fc l o r s u l o nw a sr e v i e w e d i nc h a p t e rt w o ，w e s e l e c t e da ns i m p l ea n de a s ys y n t h e t i cr o u t e t os y n t h e s i z ec l o r s u l o ns u c c e s s f u l l y u s i n g m n i t r o b e n z e n ea t d e h y d ea st h er a wm a t e r i a l ，b yt h e r e a c t i o no fc o n d e n s a t i o n 、 c h l o r i z a t i o n 、e l i m i n a t i o n 、r e d u c t i o n 、c h l o r s u l f o n a t i o na n da m i n a t i o n ，t h e d e s i r e d p r o d u c tw a s o b t a i n e di ng o o dy i e l d t h et o t a ly i e l di si n c r e a s e df r o m2 0 t o3 0 浙扛i 业人学顺i ：论义 第“部分三氟甲磺酸镱在有机合成中的应用 第一章i 三氟甲横酸镱在有瓿合成中麴斑耀综述 路易斯酸( l e w i sa c i d ) 催化的有机反应及其在有机台成中应1 e l l 研究一直是 宵帮i 化学研究的热点”4 】。由于它们催化的反应其有高选搽性，商产率，反应条件 激和，困蕊路易欺黢催化舱有枕反应广泛应腰子蠢个领域f 5 ，包摄天然产物的 合成一l 。传统的路搦斯酸，例女n ：a 1 c 1 3 ，b f 3 ，t i c l 4s n c l 4 等等已经广。泛应用于有机合 f i 曳；_ = l l 撼l 。锉楚，传统豹爨爨凝酸穗纯裁鲻麓大，对东敏感，催健劐不能鹜牧套婿。 洲怖在有机合成中寻找用量少，在水中稳定，能回收套用的路易斯酸成为一项 整婪国聂胥究内容。 近十多年来，镧系金属的三氟甲磺酸l n ( o t f ) ；( l n = l a ，c e ，p r ，n d ，s m ，e u ， g d ，孙，d y ，h o ，e r ，丁m ，y b ，l u ，s e ，y ) 作为一种新黧豹路翁颠酸在有机合 成中得到了定的应用。特别是1 9 9 t 年f 1 本东京大学的k o b a y a s h i 报道r 在水 溶液t f 三氟甲磺酸镱 y b ( o t f ) 。 成用于有机合成中8 ，y b ( o t f ) ，催化剂引起了 泛的关注。然藤，在1 9 9 1 年以翡，曾擐邋了一簇在绝对涎水条l 串一f 在有努溶剂 中使用l n ( o t f ) ，作为催化荆合成脒【”1 。自从1 9 9 1 年的这篇报道以后，y b ( o t f ) ：， 佟为溪鳖弱、多功憩戆爨瑟鬏酸广泛痰崩予一系列重要熬套瓤爱应抖驿t 。孩镤 化荆的主要特点之是阁照少( 仪为催化掇) ，其= 是在水中稳定，水溶液也可作 为涤剩，蕻i 跫可以鹜浚套嗣恧艇不会失去罐纯浠蕊。 、三氟甲磺酸镱的制备【1 6 。1 8 1 y b ( o t f ) ：，催化剂的主露制备方法有：( 1 ) 氧化镱( y b 。0 ) 或者氯亿镱( y b c l ；) 与 兰三氟甲磺酸( t f o t t ) 在水滚液中加热得到带结晶水的三氟甲磺酸镱，再通过高真 空加热脱去结晶水得到。( 2 ) 在水溶液中镱的卤代物与三氟甲磺酸银加热，再高真 空嬲热聪去结晶承褥到。 二：、三氟甲磺酸镱在有机合成中的应用 1 、族一骧键懿形减 1 1 羟醛缩台反威 m u k a i y a r l l a 反应是在路弱裁黢罐纯下豹羟懿交叉缝合反应，经菇甲鏊醚浣墓 烯酮醇与醛或酮的反应，m u k a i y m n a 于1 9 7 3 年报道了该方法，党服了传统的羟 黼交叉缩合产物雅分离的缺点l ”。1 9 9 1 年k o b a y a s h i 辙道了用三氟攀磷酸镱俸 浙江t 业人学碳l 论文 为路易斯酸的m u k a i y a m a 反应川，浚反应可在水存在下进行。根据不同的二甲 基硅烷基烯酮缩醇，其收率在7 7 9 4 之间，采用1 ( m 0 1 ) 的催化剂，无还原 产：物生成i2 ”。 0 o 。s i m e 3 。儿。+ 产丫二璺旦里， v 9 2 o o s i m e 3 。儿。影3 百y b ( o t f ) 3 o 。儿。 y b ( o t 0 3 8 3 ( 总) h o a r s e n i y a d i s 利用该反应的这一优点，直接合成闭联紫杉碱a 类化合物2 “。 洳葶 r 三氟甲磺酸镱作为催化剂不只限于含水溶液，k o b a y a s h i 将三氟甲磺酸镱催 化下的羟醛缩合反应应用于无水的有机溶剂中，其收率通常在7 5 - 9 5 ：2 l l h j 。 1 2m i c h a e l 加成反应 在三氟甲磺酸镱的催化下，甲基硅烷基缩醛能与n ，b 一不饱和酮进行共轭 加成反应，得到1 ，5 - 二羟基化合物。 o | i p h 广p h +弋i ? 墼 在水溶液中，y b ( o t f ) 3 催化下，a 一硝酸酯的共轭加成f 2 4 1 。 o y 刚+ y r & o r o i i 1 0 m 0 1 y b ( o 婶。 匠 心 + 工f 塑望王些叁堂地! ：笙些5 t 3 烯丙簿化反瘟 a s p i n a l l 等照5 m o t 瓣y b ( o t f ) - 作僧纯裁，二：氯警娩佟溶粼，2 - 噻吩醚与矮 谢罄三丁鏊镯反应得( 2 一嚓吩基) 烯丙醇，收率遮8 5 2 s j 。 渤詈 从 8 s 1 , 4m a n n i c h t y p e 反应 在三甄攀磺簸镱涎镤饿下，瓣胶与辩释蘸袋纛，割备。蠹畿胶鬣垒骛戆 t 训体b 一氨基醐域和8 氨基酯。而且发观从。，0 一不饱和甲酗商压合成0 氨 纂鹣戆鼙德镤纯帮为三氟翠磺酸镱，建这个方法露台或一些位戳很大虢黢罄臻 0 。内酰胺的中间体。 粕一n h 渺h + 戍 焱+ 一o 在y b ( o t f ) 3 箍纯下，醒、黢岛三串蒸硅靛乙烯孺笈您形成 2 7 , 2 8 。 o s i m e 3 r 箨鞋 5 - 1 0t 0 0 1 r 5 上麴b 袋 o l 。sd i 盛- a i d e r 茨 虽然在d i e l s * a l d e r 反应中，并非一定票路易斯酸作催化剂，但路易斯酸可 以蹋露挺麓d i e l s - a l d e r 聂鹰翡立体选择拣，镬e n d o 瘸) 蕊躐声秘浇铡磁蠢， 诅：近氟甲基磺酸镱的催化荆，烯醚与戊二烯反应生成e x o 产物，丽己一丁烯酮与 戍：二烯爱巍主要生成e n d o 产物，2 萘酶与艨二烯藏应刹褥副百分之百豹e n d 产 物。 火 浙江t 业人学瑚i 论文 妒。+ q 一趁 o 竺亟 8 8 链 与羟醛缩合棚比，手性三氟甲磺酸盐用于才；对称d i e l s a l d e rn l , v z 已取得r 逶大突簸。翔i 氟平磺酸镱与( 巍) 一( 十) 一二萘酪窝教黢壕l 残韵倦纯裁麓促蘧1 一 烯醚一i ，3 一氧氮杂环戊烷一2 一酮与环戊二烯生成d i e l s a l d e r 加成产物m 3 ”。 八一毡 降毫6 b 咄久拶 u i 2 r ，3 r 2 s ，3 s 1 , 6 艄化反应 在5 m 0 1 y b ( o t f ) 3 催化下，醛或酗与三甲蒸硅烷臆反应撼到相应的脖【3 2 l 。 脂肪族的醛或酮比芳香族的有更好的反成活性 3 3 1 。 r 八oh + m e s s 刚2 - 5 m 0 1 y b ( o t f ) a 1 7 羰基与烯的反应 2 0 m 0 1 y b ( o t f ) 3 键纯下，援进己醛羧与爨髓族兹爆款超戏爱应盼3 鞋。 儿的 。6 o = a 人u 峨 躐b 町 浙江t ：业人学 i1 1 论文 o 2 - 5 t 0 0 1 y b ( o t f ) 3 一r 2 c o o e t 1 8g r i g n a r d 反应 兰氟甲旗酸镱能键避g r i g n a r d 试帮与酮的细戚反应1 3 娜。 o b + 一，一 1 9b a y l i s h i l i m a n 反应 传绞螅b a y l i s h i l l m a n 反应戆收攀缀低f 3 7 - 3 9 | ，然瑟在5 m 0 1 y b ( o t f ) s 经纯。f ， 苯甲麟弓正r 基湔稀酸酯能改进此反应的收率1 4 0 4 “。 呵且严鼍卿 1 1 0f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应剩烷基化反应 f r i e d e l c r a f t s 蘸诬反应疆予莠环上静寒毫致代反应，透露速缨三氯纯键馋轰 路翰斯酸，使用时，一般钠：超过逍论量的1 0 5 0 ，丽且无法回收。工业大! l 产 j ：墨密污辩严重，如采选蹋y b ( o t f ) 3 律虢往整玩澍，羽只嚣毽张餐藕能键迸反 应顺利进行，而且还可回收套用【4 2 - 4 4 1 。 八丫 o u + 夕。 弋 y b ( o t 饥 m e 琏0 2 c 0 抛 o 。飞人 、：= 往y b ( o t 0 3 催化下，q 一氯代- o 一( 硫代乙基) 一乙酸乙黼与芳眷族化台物烷基 纯反应辫 。 艮太 h b h o = 一。揣。 b z o 苄基和乙酰基保护的1 - o - 甲氧乙酰基糖也是很好的糖熬供给体。y b ( o t f ) 3 和其它三氟举骥酸爝：1 ：金羼一样能有效遗壤纯这类爨与糖基受髂一妻羹辫、磕醇反 应【4 8 】。 a 浙江丁业人学倾i 论史 b n 0 l o 、 骱o ，l 、 o t 8 n 0 i l o n , , f o m e + r 0 o b n h y b ( o t f h b n 0 2 2 芳烃的硝化和磺化 黄绫煎磷纯楚傻疆鼗2 s 曦魏h n 0 3 澈帮酸露碱化试裁，照是楚疆反应艨瓣交 黻比较麻烦。近来报道在储化量的v b ( o t f ) 3 催化下，l 当擞6 9 的h n 0 3h l j 可 每芳烃送行鞘讫反鹿，反糍瓣收率鹣好 4 事5 弱。 r 1 r 1 扩一 5 - i o m 0 1 豹v b ( o t f 3 继讫下，苯磺骶氧与裁苯进行礴纯反崧 5 2 巧书。 c ，ic l i 臼一 在￥- b ( 0 馐秘秣纯下，苯或二氯甲烷佟溶裁，室漱下受黢与二稿氮乙酸乙酝避 纷反应，尘戏蹶反驰氯丙蜒类化合物融5 6 1 。 r ，2 。鼍霹二正渊 在y b ( o t f ) ：；a t f t i i ，f l s t ，烯丙醇锶能与烯氧化合物反应缴成r - 羧赫酮。 p h 。v 寸 + 鬯翌p h o o 环氧化台物与脓反应鼹制备胺基醇的有效方法之一，三氟甲磺融镱常用于胺 晦环氧讫含镑褰嚣下开环葭应生蔽薮蒸薅鲍餐豫裁疆瓤嬲。 弧。 l 娜 浙江【”业人学倾士论文 声+ n h e t ：型旦蛐一雌t 2 8 7 ，z 3+ 二二- r h ；，、v h 拦【2 c 6 h 1 f o 1 ll p h 卢一 o o + n h 2 兰旦弧一。，n e t 2 9 9 1 0 h y b ( o t f ) 3 。n h 2 b n ”“。 吖h s e 、 n h b n 催化燎的三氟甲磺酸镱促进n 一取代撼( 单或双取代旗) 氮杂丙烷卜j 伯胺或 伯黢反应t 奠戏l ，2 - 二叛，卷愚苄蓥，甲旗磺酝寒保护杂环蠢烷蕊氮。 t 8 n i + n h 2 b n y b ( o t f ) 3 2 5 藿氮化插入反应 在y b ( o t f ) 3 涎蠖化下，室滏下醣或骧楚s 进嚣分子闲熬重氮化援入反应阳”。 0 o a r 土、n z - 查! 殳号：；甄a x r 3 其它的反应 3 i 氧纯反应 以1 0 m o i y b ( o t t ) 3 为催化剂，在6 9 1 均h n 0 3 中，芳香族纳醇氧化为相应 的醛收率良好i 6 2 j 。 a r c h 7 0 h h n 0 3 3 , 2 还原反应 。一瀵代黢还舔反应，_ 葜伍学选择往缀差，毅率较低潜】。近寒狠遥了在獾证登 的y b ( o t f ) 3 制j c t 舟e 促进n 溴代脓的还原，收率较高畔】。 o m e 、八n p h 2 b r y b ( o t f ) 3 o m 认懒： 3 3 重排反应 在1 0 m o 【y b ( o t f ) 3 的催化下，乙氰作溶剂阐流克莱门森重摊烯丙耩酯”1 。 浙讧t 业人学坝 j 论叟 o 众r 1 0m o w 。y b ( o t f ) 3 o h r 斗 在2 0 t 0 0 1 y b ( o t f ) s 的催化下，b - 环氧醇进行s e m i * p i n a c o l 熏排形成d 一羟 黎嘲l “。 裂。州2 0 t 0 0 1 y b ( o t 釜3 瞥人：人o h & 2嚣 3 a 保护威应 t o m 0 1 y b ( o t f ) 3 爨蕊诧下，簿与二苯鏊甲藜彩威辍塞麴醚簪鞋。 刚 测篡怒卜r o d p m c | l p h e n ￥括皲e h a n o l 1 0 m 。1 y b ( o t f ) 。鳐髅纯一f ，器浚二爆醚聪绦势成醇l 揪。 小结： y b ( o t f ) 2 。作为新型的，彰功能的路易斯酸已经应用于一系列的有机反_ f 藏，与传 笼麓臻荔麟酸诧较，只需襞 乞霜量煞灌挝粼嫦霹避行反瘟，亵承溶液中l 稳定存在， 水溶液也可以作涔刹，能回收套用并且不失去催化活性。 叫众洲太广 洲人b_、o 吖 r 浙江“i ”业人学坝i j 论殳 第：二章i 氟甲磺酸镱在有机合成中的应用研究 第一裕三氟平磺酸镱促进氯代腙与腈麓环纯反擒 i ，2 ，4 - 三螋类化台物具有较强的生物活性，因聪三唑类化合物蛉台成研究受 到何机合成、药物台成等方砸研究人员| ! ；f 勺同趋重视”7 0 1 。如3 氨基1 ，2 ，4 - 三畔 及筵洚多织生物都玄系虫、除蕈、抗萤、捉避穗泌_ 葛农作犍生氏的功效，在农业 和医药等领域得到了广泛的应用川。 譬麓豹文献掇道i ，2 ，4 一三跨装诧合甥是由氯代拣与鬻黪族翡或劳霉簇毒夺 化学计量的三氯化铝存在下反戍制备而樗7 2 1 。也有文献报道使用a 9 2 c 0 3 7 3 ”1 ， 2 0 2 k o h l 珏1 ，n a c i o 、c a ( c l o ) 2 ，t p a p n m o e 7 6 等俸氧纯刹环合l ，2 ，4 - 熏氮浠合 成i m 得。但是这些方法需要化学计量的试剂，许多的试剂反应完后很难处理，不 能嗣牧套稍，并强污染环境。因而，寻找一种溉方便又环境友好的方法束制备 1 ，2 ，争= i 唑娄化含物是非常必要的。 近十多年以来，三氟甲磺酸镱 y b ( o t f ) 3 作为一种新型的、多功能的路易斯 骏已经广泛敕应嬲予亳极合成中l 4 ”】。就摧他剡熙嚣溪豫惩量邸露送行反应，致 j 衄完成后能回收套用并且不失去倦化活性。那么能否以y b ( o t f ) 3 鹫代三氯化铝 鬟鬟纯羲代躲与赣强诧爱应合残l ，2 ，4 一三瞧类讫台耱程? 缭莱是可行嚣。 以氯苯作溶刹，y b ( o t f ) 3 催化下氯代膝与腈加热回流很方便的得到了l ，2 ，4 一 兰三哗类纯食物，收率逄强( s c h e m e1 ) 。实验结栗捌予瓢b l e 1 。 2 s c h e m e l y b ( o t o a r 1 3 姨t a b l e l 中波饲可以发现只器催他用量的y b ( o 竭3 藏熊馊筑代滕与精的坯 化反应狠容易的进行。我们考察了催化剂用量对反应收率的影响，过量的催化剂 对反应牧零著没有多大的提离，缎饺1 0 熬鼹蘩载蕤缀姆翡完成爱瘦，并且牧辜 良好( e n t r i e s2 - 4 ) 。从表格中我们还可以稽到脂肪族的膳比芳香族的腈反应要快 ( e n t r i e s4 - 7 ) ，荠置在稆嗣的反应条件下眈鞍掰褥翔豹毅率，稽脐蔽精的救窭要赢。 一 一 rn_ 一 ；n弋 濒l 臣下洼走举颤| ”论文 秘跫当我们搜鲻怒硝麓苯甲黪 罄反应反瀚时( e n t r y8 ) ，反应不糍避抒，没煮撂到 我髓赝罄的l ，2 ，一三哮，我嬲企黧暹过延长反应澍溺寒邀誓亍反应，也浚蠢得到我 稍辑要翁声黝，发露籍到了4 0 枝率的l + 3 ，4 ，6 - 强苯蒸一l ，4 一j ：藏一l ，2 ，4 ，5 - 嚣 喽。 t a b l e 1 p r e p a r a t i o n o f t f i a z o l e sc a t a l y z e db yy b ( o t f ) 3 8 e n t r yy b ( o t 秘t i m e ( h ) r ( e q u i v ，) r 2露p r o d u c ty i e l d ( ) 。 3 4c 6 h 5 4 c 6 h 5 4 c s h s 4c 6 h s 4c 6 h s 6 c 6 h 6c 6 h 5 1 0c 6 h 5 c 6 t t s c 搿5 c i h 5 c 6 h 5 c h s c h 3 c 3 e 薹3 3 an d 。 3 a8 2 3 a 8 5 3 a 8 4 c 6 h sh s c 2 0 0 c c h 2 3 b e 6 h sc 6 h 5 3 e c 6 h 5p - h 3 c o c 6 h 4 3 d c s 疆sp 0 2 n c d - h 一 4 c s 姓sp - o ：n c 6 f 1 4 c h 3 6c 搿s p 0 2 n c 6 f 1 4 e 搿5 3 e 3 f 4 c s p ，0 2 n c d - h 秘5 e 2 0 0 c c 张2 3 9 1 20 + t 4 p h 3 c c 6 t t 4 c 6 h sc h 3 3 h 3t h e m a c t i o nw e r ec a 盯l e do u tu s i n g1 2e q u i v 。o f n i t r i l e sa n d1e q u i v o f h y d r a z o n y lc h l o r i d e s bi s o l a t e d y i e l d sb a s e d o nh y d r a z o n y lc h l o r i d e s 、 。n o td e t e c t e d 。 致羚，我识媳考察了y b ( o t f ) 3 熬隧浚德况。察验络暴剜予t a b l e ： 我们镶测 嘲收蕊y b ( o t 0 3 馋秣豫裁，爱嶷数牧攀没毒蹲甄，壤化荆斡翻收攀郡露9 0 以 i 。 鼢 设 为 躲 鳓 强 麴 跽 毗 奶 潲 姒 引 躲 叭 躲 明 ， 2 3 4 s 6 7 8 9 撼 h 墼坚三婆盎鲎塑兰燕塞坚 t a b l e2c a t a l y s tr e c o v e r ya n di t sc a t a l y t i ca c t i v i t y3 u s i n gn p h e n y l b e n z h y d r a z i d o y c h l o r i & a n da c e t o n i t r i l e 8r e c o v e r e d c a t a l y s t 奉爱应骢酶点楚在毽 敦v 鬟躲y b ( o t f l 3 蠖纯下，氯弋膝篷与麟环讫会戏 l ，2 ，扣一! 唑类化合物，收牵良好。与三氯化镪比较，媛反应只鬻1 0 f l j 继化刹裁 髓宪畿反盛，整纯鞠畿避浚套疆势藏不会失去鹱纯灞涟。 筛二节三氟甲磺酸镱促进氯代蒜的二聚环化反艨 嚣囔愚炎不穴为人注爨鲍强爨六元杂环，醚麓入 f j 对蹬嚎类纯合臻谈谈酶 深入，发玻麟靼噤类化台物具有特殊的性能，在臁翁、农药、液晶树料等万褥 其确遗好弱庞弼锛整强噬。 文献掇道1 ，3 ，4 ，6 - 因数代- 1 ，4 * = 氢一1 ，2 ，4 ，5 - 翔曝弱合成是出r c r = n n h r 2 奁 p b 0 。酾氧亿下台成罄。诧合成方法漆器商溢势爱长辩间翦菠碰方能稍蔷。 从l - - = 翔挣 寸论中我秘翔遭在镤纯量豹y b ( o t f ) 3 继纯”f 鬣最躲辘与麟坪继 台成l ，2 ，4 - 二兰哗癸化合物。当我们使用对诵罄苯甲膪作度康糕物甜。反应不畿 遗纸没煮褥黝袋t 箨，敝要黪i ，2 ，4 一三鞠，反聪德到了熊妖霉黪i ，3 ，4 ，6 一鞠苯基 一】，4 ，1 二氢1 ，2 ，4 ，5 - 姻囔。那么底物中不加腑，氯代躲能不熊二聚环化反应裔成 1 3 。4 ，6 - 嚣敬代一 ，4 - 二笺，l ，2 ，4 ，5 - 澄嗪啜? 结暴菸霹嚣鹃。 我们以氯苯 乍涤粼，y b ( o t f ) 3 摧化下氯代艨直羧热热潮流1 0 - t 5 小时方便的 褥戮了 ，3 ，4 ，6 - 毯毅找一l 。碡。二氢。l ，2 ，4 ，5 - 黼臻能念锈( s e h e m e 蛰，我稻台滋了 凡个翘臻类化合瓣，i 葶纲熬实验继暴列予t a b l e3 r 2 擎2 r ，一k 旦r ，弋二扣t c l r 2 l毒 s c h e m e 2 塑鋈：! 些叁兰堡! ：笙兰 坚 t a b l 。3 - p r e p a r a t i o no f t e t r a z i n e sc a t a l y z e db yy b ( o t f ) 3 3 * _ _ m _ _ _ m m _ h 一 e n t r yy b ( o t f ) 3 t i m e ( h ) r 1 r 2 p r o d u c t y i e l d ( ) 6 4 c 6 h 5c 6 h s 4 a c 6 h 5c 6 h 5 4 a c 6 h 5c 6 h s 4 a c 6 h 5c 6 h 5 4 a c 6 h 5 c 6 h s 4 a c 6 h 5c 6 h 5 4 a c 6 h 5 p 0 2 n c 6 h d 4 b p 一鞋3 c c 矗羲 c 6 h s 4 e “t h er e a c t i o nw e r ec a r r i e do u tu s i n g1 ，2e q u i v o fn i t r i l e sa n dle q u i v o fh y d r a z o n y lc h l o r i d e s “i s o l a t e dy i e l d sb a s e do ah y d r a z o n y lc h l o r i d e s 。n o td e t e c t e d ”u s eo f r e c o v e r e dy b ( o t f ) 3 从t a b l e 3 中我们霹以发现只霉要催化用量的y b ( o t o s 就能使氯代脓二聚环 化反应容易的进行。我们考察了偻化剂用撼对反威收率的影响，道量的催化剂对 反应浚率并没育多大蕊影爨，纹仪1 0 懿摧位鼹鼙藏缝缀磐的完贼反应，弗且救 率良好( e n t r i e s2 - 5 ) 。我们还考察了使用回收的y b ( o t f ) 3 作催化剂进行反墩( e m r y 6 ) 反应的浚率没有多大豹影稍。 本反鹿的特点足在催化量的y b ( o t f ) 3 催化下，氯代腙能二聚环化合成1 ，3 ，4 ， 6 一弼取代，1 ，4 一二氯1 ，2 ，4 ，5 匿臻亿合勃。与文献报道的方法比较，该反应只需 然化嗣量就能完成反应，催化剂能回收套用并且刁；会失去催化活性。 本章小结 奉章蠢秀究了三氟译磺酸镱在霄税合畿中静建孀，其体豹内餐翔纳如下： 渺 蚪 稻 豁 甜 叭 弛 鲻 m 均 婚 瓣 m m 珂 毪 e 眈 晒 加 鲥 驰 ， 2 3 4 s 6 7 8 浙江一姚大学坝i ：论文 1 研究r 兰飘译磺酸镱促进氯代滕与腈的环化反应，方便的得到了1 ，2 ，4 一 一i 螋类能食秘，蚊零良好。浚反应哭震1 0 麓继纯粼就黢宪建反应，继纯裁囊豳 收套用并且不会失去催化灞性。 2 ，掰究了三鬣中磺酸镱餐避甄t 琶蘸酶二聚饔纯茨盎，方矮酾褥到了l ，3 ，4 ， 6 y 1 取代1 ，4 - - ：飙1 ，2 4 ，5 - 四嗪化合物。与文献报道的方法比较，陔反成只需 鹱纯嗣蠢稔爱完戒反应，镶讫裁麓露羧套溺菸量不会失蠢罐张懑褴。 浙江t 业人学坝l ：论文 第二部分氯舒隆的合成研究 第一黎氯豁隧合溅靛文献综述 一、f j 苦 簸器隧蹩一耱瓣逢较广翡善臻疆盎蕊黼，经手， ：硷索、诗葵枫检索及煮关 法定部门谯新，刚内无任何文献报道有关抵舒隆的研究二i ：= 作，包描合成和应用。 浚药袋警蔗m e r c k 公镯在1 9 7 5 年发骢熬，茹在1 9 7 7 年注鼹了专露。餐 是 ；i | | 1 1 i f 仍由m e r c k 公司垄断生产，m e r c k 公司专刹工艺( 专利已到期) 三| 睃鼓较 大，洽驽! 赞爝镶离。氯箭艨与伊缭蓠素复方鞠裁东流寄妻蓊孛镑黪额t 9 9 9 一鞠 年$ t l j 第八名，近瞒年来销售量有增无减，是具有极广前途的药物，该药目的国晦 尚编空白。 二、理化性质及蓊理性质 中文岛稼：氯簿蹙 蜒文名称：c l o r s u l o n 纯学名蘸：4 ，簸鏊一6 ( 三氯乙烯基) * ，3 一苯= 磺蔽 商品名髂：c u r _ a t r e m f d a 登记号：n a d a1 3 6 7 4 2 e 走s ：6 0 2 0 0 0 6 8 分子式：c 8 h g c l 3 n 3 0 4 s 2 势予蘩：3 8 0 ，5 结构式： e l 鞋 氯爨隆是一糖盎色熬体状粉术，熔点约2 0 3 。c t ，微溶予水，易淤予碱性 介质。 浙江i 业人学坝l 。论义 氯舒隆分子巾，三氯乙烯基是具有杀虫作用的功能基团，丽二分f 磺 酰越是具有抗菌作用的功能基团。酊人已经发现，该结构分了足一种高活 性的t8 4 1 ，划抗f a s c i o l i c i d e ( 片吸虫属类) 病虫害有特别效用的商效滓药1 85 。 1 9 7 2 年o s t l i n d 等8 6 1 首次报道了氯舒隆的具体药效。实验描述在一烈 6 星期大的羊身上注入15 m g k g 的氯舒隆能消灭9 0 的f a s c i o l ah e p a t i c a 虫害；同样的条件f ，在1 6 星期大的羊身上，只要注入2 5 m g k g 的量即 j 。厉又有实验报道i ”j 表明，让一只羊口服大量( 2 0 0 m g k g 和4 0 0 m g k g ) 的氯舒隆，并未发珧有大的毒副作用。 1 9 7 7 年w i l l i a m 等 87 1 旨次利用色谱技术检测到服用了氯舒隆的母牛牛 奶中氯舒隆的含量。 因此，为了减少氯舒隆的用量和提高其安全性，m e r c k 公司对氯舒隆 进行了改进，丌发出新型| 司类药物l v e r m e c t i n l 8 8 1 ( n a d a13 4 3 1 4 ) ，这是 氯舒隆与另一种天然物质a v e r m e c t i n 类的混合物【8 9 ，9 。a v e r m e c t i n 类物 质可由链霉菌类( s t r e p t o m y c e sa v e r m i t i l i s ) 发酵液提取获得。至此，氯舒 隆的用量由原来的1 2 5 m g k g 降低为o 0 0 1 1 0 m g k g 9 3 1 ，并且药效还有 所提高。近几年一些文献 9 4 - 9 6 都报道了上述两种物质按不同比例混合后 药效的提高情况。 = i 、合成方法介绍 囤内尚无有关氯舒隆研究、生产和应用的报道，国外的文献资料也很少， 参照文献资料，氯舒隆的合成可分两部分功能基团的引进来考虑，一是三 氯乙烯基( r c c i = c c l 2 ) 的合成，二是磺胺基( r s 0 2 n h 2 ) 的合成，卜 面就从这两方面对氯舒隆的合成进行探讨。 1 三氯乙烯基( r - c c i = c c l ：) 的合成 合成i 氯乙烯基( r c c i = c c l 2 ) 是氯舒隆合成中非常重要的一环，文 献报道有多种方法可以合成此官能团。 m e r c k 公司1 9 7 5 年在生产氯舒隆时，采用如下工艺，m r o z i k l 8 4 1 对其 进行了报道，反应过程如下： 浙江i i 业大学硕卜论文 3p h 3 p = c x ，x 2 0 z n 固一z 鹣为hx ，x 2 均为c l 该反应可以锅进行，p h 3 p = c c l 2 可以由p h 3 p 和c h c l 3 瞥代制得。缺点 怒浚及应收率“般，三苯蒸磷琢謇莲馀牾爨炎，成本壤嵩，三废较大办难处璎。 因此，m e r c k 公司对该工艺进行改进，又报道了另外条工艺路线卯i ，如 f ： 融( h c i ) c h 2 n 丫八* 、e 1 2 u 浚爱癍翡褥患是，硝基懿还霖帮三氯乙烯基的糊备+ 步完成，文献报 道了产率为8 0 灰右，但是文献未报邋其原料的制备方法。缀查阅厝期文 献，发现1 9 9 0 军g r e g o r yj g a t t o 等【9 8 1 报道了m e r c k 公司s h a r p & d o h m e r e s e a r c hl a b o r a t o r i e s 实验室合成原料的方法，工艺路线如下，浚方法赢接 利舛j 石油化工产品苯进行一系别反应制得。 絮 小蚓一铲器铲 不多久m e r c k 公霹旗对上蕊的工蕊进行大幢度改进。1 9 8 5 年j e a n 。骐 等1 9 9 1 申请专利，报道了如下一条工艺路线： o h 0 2 n y 7 c u c 1 3 p c i 5 n a o h 0 2 n 1 9 8 6 年，j e a n m 等i 加o 】申请专利报道了如下工艺路线，文献报道浚反 应毅率运9 8 以上。 o i ( ! ) 汀 斋水 浙江i ：业人学坝i ，论文 吼n d 洲 o c h c l 0 2 n 综合以t 两个j e a n ，m 的专利，即可看出其一条工艺，如下r 艺。该工 艺成本低，收率相对较高，三废较少亦可好处理。 。2 “移c 竺上n 飞了、堕型 以i i 三条 二岂都是由m e r c k 公司开发，可见其改进氯舒隆j j 艺路线的 过程。 当然文献上剥卜述工艺中问体的合成制备，亦有所报道，现对其中比 较有价值的文献综述如下。 s h a k h n a z a r y a n l lo 1 早在1 9 7 4 年报道了如下的一条路线，利用= 氯亚砜 作为氯化试剂来代替五氯化磷，并用毗啶作为溶剂，文献报道产率为8 8 ， 反应如下： o h 0 2 n 、外c u c i as o c l 2 p y r i d i n e s h a k h n a z a r y a n o i l 等又报道了如下的反应 p e os 脱水和重排一步来制备。 o h 0 2 n 吖c c l 3 u p 2 0 s 该反应相对上面的工艺路线，工艺简单，文献中报道此条路线的收率为 2 6 。 2 苯= 磺酰胺基团合成 苯二磺酰胺基团作为一个很好的抗菌基团，在很多药物设计中都涉及 到，对于一般的磺胺化反应，其基本历程可归纳如下： r 一r s 0 2 - o h r s o ，一c i r s 0 2 一n h 2 m e r c k 公司在关于制备氯舒隆的专利 8 2 1 和文献【8 4 ，8 7 】中都采j ! | 了同 啦 d k 叫一 竺 d 吾i 一 皿： o 一囊廿 一塑兰! 些叁堂堡! ：丝竺 型 种方法。即先后利用氯磺酸平l 二氯业砜作为磺化剂和氯化剂，如 h c c l 2 c i s 0 3 h h s o c l 2 h 2 n 、伊八丫一c c i 2 西o ：s 一匕，l s o ：c i 该类反应中，亦有其它方法报道。m e r c k 公司在合成另一相类似药物 。t 1 1 0 1 m 1 ，利用氯化钠来代替二氯亚砜，报道了如下方法： c l s o ，h r s 2 ”价鸭 h 0 3 s 夕 、s 0 3 h r s 厂“矿斗如 c 1 0 2 s 八s o ? c i 但是浚方法年代较早，为7 0 年代工艺，尽管浚方法用氯化钠符代了二 氯亚砜，但氯磺酸的用量却是两倍，成本反而增加。 一些有机制备手册【t0 4 二，报道利尿药双氢氯唑嗪的制备中，采用了 如f 反应，即利用三氯化磷代替氯化钠。钟为慧等1 0 5 ，1 0 6 1 报道 孩反应收 牢为8 5 是右。 c 州d7 1 一煎嵫：砖： r 厂、c i z c 1 0 2 s _ j n ，久s 0 2 c l 对于胺化反应，都为液氨或氨水作为氨化试荆，文献上除了操作一t - 略有一i i 司外，并无多大变化。m e r c k 公司在关于制备氯舒隆的专利中， 使h j 液氨作氨化试剂。反应如卜： c n h 3 h 2 n c i 心n 丫丫、c i z 0 2 s 太火s 0 2 n h 2 第二章氯舒隆的合成研究 通过进 亍义献检索，发现国内还无任何有关氯舒隆的研究、开发和生产报 道，该药目前仍由m e r c k 公司垄断生产，m e r c k 公司专利工艺( 专利已到期) ， 近几年来销售量有增无减，是具有极广前途的药物，因此市场十分看好。我们的 主要任务是选择了一条切实可行的工艺路线，并在打通合成路线的基础卜优化了 a l 0 卅 浙江。f j 业大学坝1 论文 ：岂条件，确定各种分析测试方法，拟定了三废治理方案。 笫一节氯舒隆的合成及工艺条件的优化 i 氯舒臻合成靖线豹毙较 揪据文献资料介绍，氯舒隆的合成主要有两釉方法 t 。方法 0 喘一 f e ( 4 ) 1 3 坚0 2 h 2 s o i c l s 0 3 h 、心n 价d ： h 2 n o z s 7 趣，s 0 2 n h 2 s o c l 2 ( 3 ) h c l 2 ( 5 l b ) 上蠹豹 二艺过程为：笨帮乙酝氯在乙黢镶溶滚中燕入簸拖爨菠瘟生戏苯乙戮 ( 2 ) ，苯乙酮和氯气在乙酸中反应生成双氯代的中间产物( 3 ) 。在双氯代产物的 稀潞中翔入熔融豹醇钠盾继续通入氯气可强生成三氯代纯合物( 4 ) 。在标准的硝 化条件下，硝化( 4 ) 可得i 目硝基中间产物( 5 ) 。用乙醇- 水作溶剂酸性条件下用 铁还原硝藜，生成嗣标氨綦并且消去侧链上的两个氯得( 6 ) 。用筑磺酸处理( 6 ) 后，用二氯亚砜与其反应生藏氯二碾基的中间物( 7 ) ，最露氮化可得到最终产品 4 氨基。6 三氯乙烯基1 ，3 一苯二磺睇 氨( 8 ) 。 2 ，方法二； 。 羔 o i 入 浙江“f 业人学坝i ? 论文 r 一仃毗 h 2 n r r 7 。t t n h 2 一儿以 c 1 0 2 s 7 、。7 、s 0 2 c 反应的原料为问硝麟苯甲醛，反应物( p h ) 3 p = c xj x 2 通过偶合三苯麟磷和囟 弋烷潮褥。( p h ) 3 p = c x l x 2 矗接在一令反瘟釜凑翻备，不需要分畿出来。更好麓 办法就是把所有的原料( 苯甲醛、( v h ) 3 p = c x l x 2 和卤代烷) 刚时投料，在同4 反应釜肉反应，反应温度从室溢升至2 0 0 。一曼有亚磷蒺的耪溪生成，原籽就 可以不断的获得。避免了( p h ) 3 p = c x l x 2 的保存和稳定性的问题。反应在2 0 0 。c