（高分子化学与物理专业论文）壳聚糖复合微胶囊的制备及性质研究.pdf

济南大学硕士学位论文 摘要 壳聚糖作为自然界第二大天然高分子，是天然多糖中的唯一碱性多糖，分子结构 中含有游离氨基，溶于酸后，分子中氨基可与质子相结合，而使自身带正电荷。壳聚 糖有很好的吸附性、成纤性、成膜性、通透性、吸湿性和保湿性，且无毒、无害、具 有优良的生物相容性，易于生物降解，不污染环境等特点，十分适合作为微胶囊的囊 壁材料。 本论文以壳聚糖为主要壁材，通过与其他高分子材料复合，制备出了两种复合微 胶囊，并研究了微胶囊对不同芯材的包覆。 1 以低分子肝素( l m w h ) 为芯材，壳聚糖和硫酸软骨素为复合壁材，采用乳 化交联法制备复合微胶囊：考察了油相、温度、交联剂用量、油水体积比、乳化剂 用量、固化时间等因素对微胶囊形成的影响，得出了最佳制备条件；考察了微胶囊的 载药量、包封率和释放性能；对微胶囊进行了粒度分布、扫描电镜( s e m ) 、红外光 谱( 瓜) 、差示扫描量热( d s c ) 等测试。结果表明：微胶囊的载药量可以达到2 0 以上，对药物的包封率大于8 0 ，微胶囊为规整的球形，粒度分散性较好，平均粒径 为3 陬m ，2 0 7 嘶吼的微胶囊比例最高，并呈正态分布，壳聚糖与硫酸软骨素通过静 电作用结合，壁材能对芯材起到保护作用，微胶囊的释放性能受到壁材浓度、交联剂 用量、投药比、释放介质p h 值等条件的影响。 2 以5 氟尿嘧啶( 5 f u ) 为芯材，采用与低分子肝素微胶囊相同的制备方法、 壁材、工艺制备微胶囊；考察了微胶囊的载药量、包封率和释放性能；对微胶囊进行 了粒度分布、s e m 、x 射线能量色散谱仪( e d s ) 、i r 、d s c 等测试。结果表明：微 胶囊的载药量可以达到1 0 以上，对药物的包封率大于7 0 ，5 f u 成功包覆于微胶 囊内部，微胶囊为规整的球形，粒度分散性较好，平均粒径为4 0 # m ，2 0 8 吮m 的微 胶囊比例最高，并呈正态分布，壳聚糖与硫酸软骨素通过静电作用结合，5 f u 存在 于微胶囊中，壁材能对芯材起到保护作用，微胶囊的释放性能受到壁材浓度、交联剂 用量、投药比、释放介质p h 值等条件的影响。 3 以维生素e ( v e ) 为芯材，壳聚糖和阿拉伯胶为壁材，采用复合凝聚法制备 微胶囊：通过正交实验得出制备微胶囊的最佳工艺条件；考察了微胶囊的载药量、包 封率；对微胶囊进行了粒度分布、s e m 、i r 、d s c 等测试；考察了湿度、氧气、光 照等条件对微胶囊稳定性的影响。结果表明：微胶囊的载药量可以达到2 0 ，对药物 的包封率大于8 0 ，微胶囊为规整的球形，粒度分散性较好，平均粒径为蛳m ，3 - 1 0 m 的微胶囊比例最高，并呈正态分布，壳聚糖和阿拉伯胶之间通过静电作用相结合， v e 存在于微胶囊中。壁材可以起到对芯材的保护作用，微胶囊化后v e 稳定性显著提 高。 4 以叶黄素为芯材，采用与维生素e 微胶囊相同的制备方法、壁材、工艺制备微 i 壳聚糖复合微胶囊的制备及性质研究 胶囊；考察了微胶囊的载药量、包封率；对微胶囊进行了粒度分布、s e m 、i r 、d s c 等测试；考察了湿度、氧气、光照等条件对微胶囊稳定性的影响。结果表明：微胶囊 的载药量可以达至u 2 0 以上，对药物的包封率大于8 0 ，微胶囊为规整的球形，粒度 分散性较好，平均粒径为钆m ，3 - 9 p r o 的微胶囊比例最高，并呈正态分布，壳聚糖和 阿拉伯胶之间通过静电作用相结合，叶黄素存在于微胶囊中。壁材可以起到对芯材的 保护作用，微胶囊化后叶黄素稳定性显著提高。 关键词：微胶囊；壳聚糖；硫酸软骨素；阿拉伯胶 n 济南人学硕十学位论文 a b s t r a c t c h i t o s a ni st h es e c o n da b u n d a n tn a t u r a lp o l y m e r ；i ti st h eo n l yn a t u r a la l k a l i n e p o l y s a c c h a r i d e c h i t o s a ni sac a t i o n i cp o l y e l e c t r o l y t ep r e s e n ti nn a t u r eb e c a u s et h ef r e e a m i n og r o u pi nt h ec h i t o s a nc o m b i n e dw i t ht h ep r o t o ni nt h ea c i d t h ea d s o r b a b i l i t y ， a b i l i t yo ff i b r e - f o r m i n g ，f i l mf o r m i n ga b i l i t y , p e r m e a b i l i t y , h y g r o s c o p i c i t ya n dm o i s t u r e r e t e n t i o ni sv e r yg o o d c h i t o s a ni sn o n - t o x i ca n dh a r m l e s s c h i t o s a nh a ss h o w nf a v o r a b l e b i o c o m p a t i b i l i t yc h a r a c t e r i s t i c s ，a n d c a nb e d e g r a d e db yl y s o z y m e f r o ma b i o p h a r m a c e u t i c a lp o i n to fv i e w c h i t o s a ni sav e r yg o o dm a t e r i a lf o rm i c r o c a p s u l e s c h i t o s a nw a su s e da s t h em a i nw a l lm a t e r i a l s ，t w ok i n d so fm i c r o c a p s u l e sw e r e p r e p a r e db yc h i t o s a nc o m p l e x e dw i t ho t h e rn a t u r a lp o l y m e r t h em i c r o e n c a p s u l a t i o no f d i f f e r e n tc o r em a t e r i a l sw a sa l s os t u d i e d 1 t h em i c r o c a p s u l e sw e r ep r e p a r e db ye m u l s i o n c h e m i c a lc r o s s l i n km e t h o d t h e c h i t o s a na n dc h o n d r o i t i ns u l f a t ew a su s e da st h ew a l lm a t e r i a l s ，a n dt h el o wm o l e c u l a r w e i g h th e p a r i n ( l m w h ) w a su s e da st h ec o r em a t e r i a l s t h ep a r a m e t e r ss u c ha st h et y p e 0 fo i l ，t e m p e r a t u r e ，l i n k i n ga g e n ta m o u n t ，t h ev o l u m er a t i oo fo i la n dw a t e ra n dh a r d e n i n g t i m ew e r ei n v e s t i g a t e dt od e t e r m i n et h eo p t i m u mp r e p a r e dc o n d i t i o n t h ed r u gl o a d i n g , e n t r a p m e n te f f i c i e n c ya n di nv i t r od r u gr e l e a s eo ft h em i c r o c a p s u l e sw a sa l s os t u d i e d t h e c h a r a c t e r i z a t i o no ft h e m i c r o c a p s u l e sw a s s t u d i e db yf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d s p e c t r o m e t r y ( i r ) ，s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) ，s i z ed i s t r i b u t i o na n dt h e r m a l a n a l y s i s ( d s c ) t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h em i c r o c a p s u l e sw e r es p h e r i c a lf o r mm o s t l yi n t h es i z er a n g eo f2 0 - 7 0g ma n dt h em e a np a r t i c l es i z ei sa b o u t3 0 z m t h ed r u gl o a d i n go f t h em i c r o c a p s u l e sw a sh i g h e rt h a n2 0 ，a n dt h ee n t r a p m e n te f f i c i e n c yw a sh i g h e rt h a n 8 0 t h ei rs p e c t r u mi n d i c a t e dt h a tt h e r ew e r ee l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n sb e t w e e nc h i t o s a n a n dc h o n d r o i t i ns u l f a t e t h ew a l lm a t e r i a l sc a np r o t e c tt h ec o r em a t e r i a l so ft h e m i c r o c a p s u l e s t h er e s u l t so ft h er e l e a s ek i n e t i c se x p e r i m e n t so ft h em i c r o c a p s u l e ss h o w e d t h a tt h er e l e a s ep e r f o r m a n c eo ft h em i c r o c a p s u l e sw a si n f l u e n c e db yt h ec o n c e n t r a t i o no f t h ew a l lm a t e r i a l s ，l i n k i n ga g e n ta m o u n t ，d o s a g er a t i oa n dt h ep ho ft h er e l e a s em e d i u m 2 t h em i c r o c a p s u l e sw e r ep r e p a r e db yt h es a m em e t h o d ，w a l lm a t e r i a l sa n dt h e t e c h n o l o g yw i t ht h el m w h ，t h e5 一f l u o r o u r a c i l ( 5 - f u ) w a su s e da st h ec o r em a t e r i a l s t h e d r u gl o a d i n g ，e n t r a p m e n te f f i c i e n c ya n di nv i t r od r u gr e l e a s eo ft h em i c r o c a p s u l e sw a s a l s o s t u d i e d t h ec h a r a c t e r i z a t i o no ft h em i c r o c a p s u l e sw a ss t u d i e db yf o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e d s p e c t r o m e t r y ( i r ) ，s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) a n dx - r a ye n e r g y d i s p e r s i v es p e c t r d m e t e r ( e d s ) ，s i z ed i s t r i b u t i o na n dt h e r m a la n a l y s i s ( d s c ) t h er e s u l t s h o w e dt h a tt h em i c r o c a p s u l e sw e r es p h e r i c a lf o r mm o s t l yi nt h es i z er a n g eo f2 0 - 8 0 z m i 壳聚糖复合微胶囊的制备及性质研究 a n dt h em e a np a r t i c l es i z ei sa b o u t4 0m i c r o n t h ed r u gl o a d i n go ft h em i c r o c a p s u l e sw a s h i g h e rt h a n1 0 ，a n dt h ee n t r a p m e n te f f i c i e n c yw a sh i g h e rt h a n7 0 t h er e s u l to ft h e e d ss h o w e dt h a tt h e5 - f uw a si nt h em i c r o c a p s u l e s t h ei rs p e c t r u mi n d i c a t e dt h a tt h e r e w e r ee l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n sb e t w e e nc h i t o s a na n dc h o n d r o i t i ns u l f a t e ，t h e5 一f uw a si n t h em i c r o c a p s u l e s t h ew a l lm a t e r i a l sc a n p r o t e c tt h ec o r em a t e r i a l so ft h em i c r o c a p s u l e s t h er e s u l t so ft h er e l e a s ek i n e t i c se x p e r i m e n t so ft h em i c r o c a p s u l e ss h o w e dt h a tt h er e l e a s e p e r f o r m a n c eo ft h em i c r o c a p s u l e sw a si n f l u e n c e db yt h ec o n c e n t r a t i o no ft h ew a l l m a t e r i a l s ，l i n k i n ga g e n ta m o u n t ，d o s a g er a t i oa n dt h ep ho ft h er e l e a s em e d i u m 3 t h em i c r o c a p s u l e sw e r ep r e p a r e db yc o m p l e xc o a c e r v a t i o nm e t h o d t h ec h i t o s a n a n dg u ma r a b i cw a su s e da st h ew a l lm a t e r i a l s ，a n dt h ev i t a m i new a su s e da st h ec o r e m a t e r i a l so ft h em i c r o c a p s u l e s t h eo p t i m u mc o n d i t i o nw a so b t a i n e dt h r o u g ho r t h o g o n a l e x p e r i m e n t t h ed r u gl o a d i n ga n de n t r a p m e n te f f i c i e n c yo ft h em i c r o c a p s u l e sw a ss t u d i e d t h ec h a r a c t e r i z a t i o no ft h em i c r o c a p s u l e sw a ss t u d i e db yf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d s p e c t r o m e t r y ( i r ) ，s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) ，s i z ed i s t r i b u t i o na n dt h e r m a l a n a l y s i s ( d s c ) t h ei n f l u e n c eo fr e l a t i v eh u m i d i t y 、o x y g e na n du l t r a v i o l e tr a d i a t i o nt ot h e s t a b i l i t yo ft h em i c r o c a p s u l e s t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h em i c r o c a p s u l e sw e r es p h e r i c a l f o r mm o s t l yi nt h es i z er a n g eo f3 1 0g ma n dt h em e a np a r t i c l es i z ei sa b o u t9m i c r o n t h e d r u gl o a d i n go ft h em i c r o c a p s u l e sw a sh i g h e rt h a n2 0 ，a n dt h ee n t r a p m e n te f f i c i e n c yw a s h i g h e rt h a n8 0 t h ei rs p e c t r u mi n d i c a t e dt h a tt h e r ew e r ee l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n s b e t w e e nc h i t o s a na n dg u ma r a b i c ，t h ev i t a m i new a si nt h em i c r o c a p s u l e s t h ew a l l m a t e r i a l sc a np r o t e c tt h ec o r em a t e r i a l so ft h em i c r o c a p s u l e s t h es t a b i l i t yo ft h ev i t a m i ne i sg e t t i n gb e t t e ra f t e rm i c r o e n c a p s u l a t i o n 4 t h em i c r o c a p s u l e sw e r ep r e p a r e db yt h es a m em e t h o d 、w a l lm a t e r i a l sa n dt h e t e c h n o l o g yw i t ht h ev i t a m i ne ，t h el u t e i nw a su s e da st h ec o r em a t e r i a l s t h ed r u gl o a d i n g a n de n t r a p m e n te f f i c i e n c yo ft h em i c r o c a p s u l e sw a ss t u d i e d t h ec h a r a c t e r i z a t i o no ft h e m i c r o c a p s u l e sw a ss t u d i e db yf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r o m e t r y ( 瓜) ，s c a n n i n g e l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) ，s i z ed i s t r i b u t i o na n dt h e r m a la n a l y s i s ( d s c ) t h ei n f l u e n c eo f r e l a t i v eh u m i d i t y ，o x y g e na n du l t r a v i o l e tr a d i a t i o nt ot h es t a b i l i t yo ft h em i c r o c a p s u l e s t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h em i c r o c a p s u l e sw e r es p h e r i c a lf o r mm o s t l yi nt h es i z er a n g eo f 3 - 9g ma n dt h em e a np a r t i c l es i z ei sa b o u t7 m t h ed r u gl o a d i n ga n de n t r a p m e n t e f f i c i e n c y o ft h em i c r o c a p s u l ei s h i g h t h ei rs p e c t r u mi n d i c a t e d t h a tt h e r ew e r e e l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n sb e t w e e nc h i t o s a na n dg u ma r a b i c ，t h el u t e i nw a si nt h e m i c r o c a p s u l e s t h ew a l lm a t e r i a l sc a np r o t e c tt h ec o r em a t e r i a l so ft h em i c r o c a p s u l e s t h e s t a b i l i t yo ft h el u t e i ni sg e t t i n gb e t t e ra f t e rm i c r o e n c a p s u l a t i o n k e y w o r d s ：m i c r o c a p s u l e s ；c h i t o s a n ；c h o n d r o i t i ns u l f a t e ；g u ma r a b i c i v 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：筮缸整 日期： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和 汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：抛导师签名：孚壅卫车 日期：塑星! 垒 5 济南大学硕十学位论文 第一章绪论 1 1 引言 微胶囊技术是一种利用成膜材料把固体、液体或气体包覆使之形成微小粒子的技 术。得到的微小粒子叫微胶囊，一般粒径大小在1 - 1 0 0 0 u m 范围。 把包在微胶囊内部的物质称为芯材。微胶囊的芯材可以是固体，也可以是液体或 气体。微胶囊外部由成膜材料形成的包覆膜称为壁材，壁材通常由天然的或合成的高 分子材料形成，也可以是无机化合物。可以根据囊芯的物理性质和微胶囊的用途来选 择壳材料，可采用一种或多种壁材进行包覆。 微胶囊技术的优势在于形成微胶囊时，囊芯被包覆而与外界环境隔离，它的性质 能毫无影响地被保留下来，而在适当条件下，壁材被破坏时又能将囊芯释放出来。这 给使用带来许多便利。如液体形成微胶囊后，可变成固体粉末，这给它的使用、运输、 贮存都带来很大方便。液体粘合剂制成的微胶囊，摸起来是不粘手的干燥粉末，但微 胶囊的内部仍是液态粘合剂，其使用性能并未改变。又如把密度比水小、不易稳定分 散在水中的农药制成微胶囊后，密度加大，可悬浮在水中，使用起来就方便多了。 制成的微胶囊，囊芯是与外界环境隔离开的，就可使其免受外界的湿度、氧气、 紫外线等因素的影响，因而性质不稳定的囊芯不会变质。也可以使原本会发生相互作 用的几种组分分开，如把固化剂组分微胶囊化后就可以与环氧树脂混合在一起形成单 一组分的粘合剂，而不必担心在存放期间会发生固化反应了。香水或有机溶剂形成微 胶囊后，它们在室温下的挥发性也大为降低，从而延长了它们的使用和保存期。毒性 大的杀虫剂农药形成微胶囊后，对人畜的危害也大大降低。味道极苦的医药在形成微 胶囊后，儿童和老人在服药时也不再感到痛苦难咽了。 如果选用的壁材具有半渗透，则液体囊芯或水溶性囊芯可以通过溶解、渗透、扩 散的过程，透过膜壁而释放出来，而释放速度又可以通过改变壁材的化学组成、厚度、 硬度、孔径大小等加以控制。这种具有控制释放速率功能的微胶囊在香水、医药、农 药的应用方面特别有用。微胶囊技术已经受到各行各业的重视。 1 2 微胶囊的制备 梁治齐【1 】对微胶囊的制备方法进行了系统分类，按照制备原理大致可以分为物理 法、化学法和物理化学法三大类。 1 2 1 物理法 物理法是利用物理和机械原理的方法制备微胶囊。这种方法具有设备简单、成本 低、易于推广、有利于大规模连续生产等优点，在药品、食品工业领域经常利用这种 方法来制备微胶囊。物理方法有喷雾干燥法、空气悬浮法、真空蒸发沉积法、静电结 壳聚糖复合微胶囊的制备及性质研究 合法、溶剂蒸发法、包结络合物法和挤压法等。 喷雾干燥法是将芯材分散于囊壁材料的稀溶液中，形成悬浮液或乳状液，用泵将 此分散液送到含有喷雾干燥的雾化器中，分散液则被雾化成小液滴，液滴中所含溶剂 迅速蒸发而使壁材析出成囊；空气悬浮法，即应用流化床的强气流将芯材微粒( 滴) 悬 浮于空气中，通过喷嘴将调成适当粘度的壁材溶液喷涂于微粒( 滴) 表面。提高气流温 度使壁材溶液中的溶剂挥发，则壁材析出而成囊；真空蒸发沉积法是以固体颗粒作为 芯材，壁材的蒸气凝结于芯材的表面而实现胶囊化；静电结合法是先将芯材与壁材各 制成带相反电荷的气溶胶微粒，而后使它们相遇通过静电吸引凝结成囊；溶剂蒸发法 是将芯材、壁材依次分散于有机相中，然后加到与壁材不相溶的溶液中，加热使溶剂 蒸发，壁材析出而成囊；包结络合物法是利用b 环糊精中空且内部疏水外部亲水的 结构特点，将疏水性芯材包埋形成包结络合物而形成分子水平上的微胶囊；挤压法是 一种在低温条件下生产微胶囊的技术，原理是将混悬在一种液化的碳水化合物介质中 的芯材与壁材混合物经过模孔，用压力将其挤进壁材的凝固浴，壁材析出并硬化成囊。 1 2 2 化学法 化学法主要利用单体小分子发生聚合反应生成高分子成膜材料并将芯材包覆。这 种方法条件可控、工艺成熟、应用范围广，能适用于多种用途。常用的有界面聚合法、 原位聚合法和锐孔法三种。 界面聚合法的原理是将两种活性单体分别溶解在互不相溶的溶剂中，当一种溶液 被分散在另一种溶液中时，两种溶液中的单体在相界面发生聚合反应而成囊；原位聚 合法是将单体成分及催化剂全部位于芯材液滴的内部或者外部，发生聚合反应而微胶 囊化；界面聚合和原位聚合法均是以单体为原料，并经聚合反应形成囊壁。锐孔法则 是因聚合物的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成溶液，当其固 化时，聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。因为大多数固化反应即聚合物的沉淀作用是在 瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂中之前，预先成 型，锐孔法可满足这种要求，这也是该法的由来。 1 2 3 物理化学法 物理化学法是通过改变条件( 温度、p h 值、加入电解质) 使溶解状态的成膜材 料从溶液中聚沉出来并将芯材包覆形成微胶囊。这种方法具有制备条件比较温和、反 应易于控制、后处理方便等优点，因此特别适合药物、生物制剂、植物天然提取物的 微胶囊化。常用的物理化学法有水相分离法、油相分离法、干燥浴法( 复相乳液法) 、 熔化分散冷凝法等。 水相分离法由胶体间电荷的中和以及亲水胶粒周围水相溶剂层的消失而成囊的 方法。水相体系中的相分离法可分为复凝聚法、单凝聚法、盐凝聚法和调节p h 值聚 合物沉淀法。复凝聚法，即指在壁材分散相中含有两种以上的亲水胶体，通过调节介 2 济南大学硕十学位论文 质p h 值等，使带异性电荷的两种胶体之间因电荷中和而溶解度降低，引起相分离而 产生凝聚；单凝聚法是以一种高分子材料为胶囊囊壁材料，将囊芯物分散到囊壁材料 中，然后加入凝聚剂，致使囊壁材料的溶解度降低而凝聚出来，形成微胶囊；盐凝聚 法是指把一种电解质加到聚合物的水溶液中，引起相分离而微胶囊化；调节p h 聚合 物沉积法是利用在碱性或酸性条件下，某些聚合物变得不溶解的性质来实现微胶囊 化。油相分离法，其原理是向作为囊壁材料的聚合物有机溶剂溶液中加入一种对该聚 合物为非溶媒的液体，引发相分离形成微胶囊。干燥浴法( 复相乳液法) 是将芯材分散 到壁材的溶剂中，形成的混合物以微滴状态分散到介质中，随后除去连续介质而实现 胶囊化。熔化分散冷凝法，即当壁材( 蜡状物质) 受热时，将芯材分散在液态蜡中，并 形成微粒( 滴) 。当体系冷却时，蜡状物质就围绕着芯材形成囊壁，从而产生了微胶囊。 1 3 微胶囊壁材的选择 用于包裹囊芯物所需的材料称为壁材。它的种类繁多，在很大程度上决定着载药 微胶囊的理化性质。常用的壁材与载体材料可分为天然的、半合成以及合成的高分子 材料。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料收到普遍的重视并得到广泛的应用1 2 j 。 1 3 1 天然高分子材料 稳定、无毒、成膜性或成球性较好，是最常用的壁材与载体材料。其中主要包括 多糖类和蛋白类。 多糖类高分子是自然界中含量最丰富的生物聚合物，几乎存在于所有的生物中， 具有能量储存、结构支持、防御功能和抗原决定性等多方面的生物功能；有些多糖或 其衍生物还有多种药理活性；具有很好的生物相容性和完全的可生物降解性。人们很 早以前就己经将淀粉等物质应用于药物制剂。而几十年来的研究表明，多糖类高分子 具有易形成凝胶、高渗透压、高黏度和吸水性等独特理化性质，在药物控制释放系统 中更有着广阔的应用前景。用作药物载体的主要是结构已知的多糖，如壳聚糖、海藻 酸盐、淀粉、环糊精和各种植物胶类【引。 1 3 2 半合成高分子材料 作壁材使用的半合成高分子材料多为纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素盐、邻苯 二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥 珀酸醋酸纤维素等。其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大；由于易水解，故 不宜高温处理，需临时现用现配。 1 3 3 合成高分子材料 合成高分子材料常用的有两类，可生物降解的和不可生物降解的。近年来，合成 的可生物降解材料受到越来越高的重视。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸( p l a ) 、聚 丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯 3 壳聚糖复合微胶囊的制备及性质研究 丙交酯共聚物、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物( p l a p e g ) 、b 己内酯与丙交酯嵌段 共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。 对于应用于食品、医药等领域的微胶囊的壁材一般要求为：材料的性质稳定，能 与芯材配伍，不影响芯材的作用，具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等 特性；产品具有适宜的释放速率；微胶囊壳有一定强度及可塑性，能完全包裹芯材， 或芯材与附加剂能比较完全地进入球的骨架内。而满足对人体无毒性、无刺激性、无 致癌性、无致敏性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应等是设计研究中 首先考虑的重要问题。 天然高分子是来源于动植物或人体内天然存在的大分子，其结构与人体组织更加 接近，具有良好的生物相容性，几乎都可降解且降解产物无毒，以其作为壁材可免去 毒理实验这一步。而合成高分子材料虽然与金属和陶瓷比，在结构与性能方面更接近 于天然高分子，但对于机体来说，它毕竟是异物，生物体与其接触时，假如材料生物 相容性欠佳，生物体就显现出排斥异物的本能，会出现发炎、过敏或血液凝固等。一 些具有较好控释效果的合成高分子除了其本身可能具有的潜在渗出物( 如残留单体、 引发剂等) 毒性外，还有降解产物的毒性及其代谢。大多数天然生物高分子如多肽、 多糖、多聚核苷酸及细菌法聚酯在生物体内是可酶降解的。而大多数的合成高分子是 非酶降解高分子。因此，胶原等蛋白质与壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、纤维素等一些天 然高分子材料，以其资源再生性强、生物相容性高，具备真正意义上的生物降解吸收 功能等众多优势而倍受关注。 1 4 壳聚糖微胶囊的制备及应用 壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后的产物，其结构式为( 1 ，4 ) 2 氨基2 脱氧b 葡萄糖。 分子成直链状，极性强，易结晶，外观为白色或淡黄色半透明状固体，略有光泽。壳 聚糖溶于酸后，分子中胺基可与质子相结合，而使自身带正电荷。因为其分子结构中 胺基活性基团的存在，其化学性质和溶解性质都大为改观，有很好的吸附性、成纤性、 成膜性、通透性、吸湿性和保湿性，且无毒、无害、具有优良的生物相容性，易于生 物降解，不污染环境等特点。在食品、医药、日用品、环境技术、农业等方面都有广 泛的应用价值。近年来，壳聚糖微胶囊的制备和应用也得到了很大发展。 1 4 1 壳聚糖微胶囊的制备 1 411 相分离法 相分离法是在芯材与壁材的混合溶液中，加入非溶剂或不良溶剂、凝聚剂、凝聚 诱导剂，或采用其它适当手段( 如改变温度或p h 值) 使聚合物的溶解度降低，从溶 液中凝聚出来，沉积在被包裹的芯材表面形成微胶囊微球的方法，相分离法可分为单 凝聚法和复凝聚法【4 j 。 单凝聚是以一种高分子材料为微胶囊壁材，将囊芯物分散到囊壁材料中，然后加 4 济南大学硕上学位论文 入凝聚剂，由于水与凝聚剂结合，致使囊壁材料的溶解度降低而凝聚出来，形成胶囊。 其制备过程一般为：称取一定质量壳聚糖，充分溶解于稀醋酸溶液中，制得壳聚糖稀 醋酸溶液，称取芯材和乳化剂加入其中并高速乳化；调节乳化体系p h 值，加入絮凝 剂使之凝聚；用一定体积的蒸馏水稀释上述母液，调节p h 值，再加入固化剂固化； 沉降、分离、洗涤，收取微胶囊。 l i uw e n b o 等【5 j 以壳聚糖为壁材，维生素e 为芯材，通过单凝聚法制备了粒径在 0 1 瓤m 的壳聚糖超细胶囊，并研究了影响胶囊化的因素。研究发现，芯壁比、乳化 剂种类、乳化剂用量、乳化时间、乳化搅拌速度、固化剂用量等均对胶囊化有影响。 于钢等对壳聚糖制备无碳复写纸用微胶囊的工艺条件、工艺路线进行了初步研究，确 定了最佳乳化条件、芯壁比及固膜剂，当芯壁比为4 ：1 ，壳聚糖浓度为1 5 ，乳化搅 拌速度为3 0 0 0r m i n ，在5 0 下乳化3 0r a i n ，以乙二醛作固膜剂制得的壳聚糖微胶囊 粒径合格率、包埋率、包埋度都达最高值，壁材利用率较高，同时可获得较理想的强 度。 复合凝聚法的特点是使用两种带有相反电荷的水溶性高分子电解质做成膜材料， 当两种胶体溶液混合时，由于电荷互相中和而引起成膜材料从溶液中凝聚产生凝聚相 【。这是一种具有高效率和高产量的方法。其制备工艺一般为：将壳聚糖溶于稀醋酸 溶液中，加入无水氯化钙；另配制与壳聚糖带相反电荷的高分子水溶液，将要包覆的 药物加入其中搅拌均匀；然后将加入了药物的溶液缓慢滴加到等体积的壳聚糖氯化钙 溶液中，调节p h 值，并不断搅拌，然后加交联剂固化，调整p h 值继续搅拌一段时 间后得微胶囊混悬液，沉降、分离、洗涤，收取微胶囊。 李柱来等【6 】以壳聚糖和阿拉伯胶为囊材，利用复凝聚法，将吲哚美辛和布洛芬微 胶囊化。吲哚美辛的最佳工艺条件为：壳聚糖浓度为0 4 、成囊p h 为3 o 、搅拌速 度为2 0 0r m i n 、成囊温度为6 0 。红外与紫外光谱分析表明在成囊过程中吲哚美辛 与壳聚糖发生共价结合。制得的壳聚糖阿拉伯胶吲哚美辛微胶囊可用于注射，制备 工艺稳定，生产过程简单，有望实现吲哚美辛缓释剂的工业化生产。布洛芬微胶囊 的最佳工艺条件为：壳聚糖浓度为o 2 、成囊p h 为4 5 、成囊温度为4 5 、搅拌速 度为2 0 0r p m 。以最佳制备工艺条件制备含药微胶囊，重现性好，工艺稳定，同时体 外溶出实验表明，该微胶囊具有较好的缓释作用。王津等【7 l 以壳聚糖和阿拉伯胶为囊 材，将阿司匹林微胶囊化，并得出微胶囊的最佳制备工艺条件，以最佳制备工艺条件 制备含药微胶囊，重现性好，工艺稳定，同时体外溶出实验表明，该微胶囊具有较好 的缓释作用。刘文波等【8 】以壳聚糖、海藻酸钠为壁材制备了纸用微胶囊，采用复合凝 聚法制备纸用微胶囊，技术可行，制得的微胶囊为球体，其粒度较小，分布范围较窄， 制备条件较宽松、简易，整个过程以水为介质，没有高温高压过程，对人体、环境无 危害。张幼珠等【9 】分别以复凝聚法制备再生丝素蛋白壳聚糖包药微胶囊和以单凝聚法 制备壳聚糖包药微胶囊，结果采用复凝聚法制得的丝素蛋白壳聚糖包药微胶囊的形貌 5 壳聚糖复合微股囊的制备及性质研究 呈光滑平整的规则球形，与用单凝聚法制备的微胶囊相比，成囊率和包囊率大，药物 释放速度慢，具有很好的缓释作用。 1 4 1 2 乳化交联法 利用壳聚糖分子链上的氨基和羟基可以和一些化合物的活性基团发生交联反应 的特点，可制备得微胶囊。制备过程一般为：将药物加到含一定乳化剂的油相中，搅 拌形成w o 乳液，然后滴加配制好的一定浓度的壳聚糖醋酸溶液，升至一定温度，加 入交联剂，反应一定时间固化，离心分离，洗涤干燥，即可得到干态的壳聚糖载药微 胶囊粉末。常用作油相的物质有：石蜡油、矿物油、真空泵油、植物油等。常用的交 联剂有：戊二醛、甲醛等，壳聚糖的n h 2 和交联剂的c h o 缩合交联使微胶囊固化。 丘晓琳等【1 0 - 1 1 】以低分子肝素为囊芯，分别制备了低分子肝素壳聚糖海藻酸钠复合微 胶囊和低分子肝素壳聚糖羧甲纤维素钠复合微胶囊，微胶囊球形规整，粒度分散性 好，缓释效果明显，微胶囊释药具p h 依赖性。研究表明，制备过程中，壳聚糖浓度、 交联剂用量、药物与壳聚糖质量比、释放介质p h 值对微胶囊释药性能均有明显影响。 壳聚糖浓度、水油相体积比、搅拌速度、药物与载体材料用量比、油相类型、壳聚糖 种类及固化时间七个因素则影响着微胶囊载药量、粒径分布及药物的包封率【1 引。 然而，该方法的制备工艺大多只限于制备微米、毫米级的壳聚糖微球，而且需要 交联剂固化，残留的交联剂可能会在人体内产生细胞毒性。此外，由于蛋白质或多肽 等生物活性物质可以和交联剂的醛基反应，也使得这种制备方法的运用受到一定的限 制。 1 4 1 3 溶剂蒸发法 溶剂蒸发法是指从乳液中除去挥发性溶剂以制备微胶囊的方法。溶剂蒸发法包括 液滴的形成和溶剂的除去两个过程，通常根据壁材与芯材的性质制成w o 或o w 乳 液体系。在该方法中，用作微胶囊化的介质是水或挥发性有机溶剂。将含有壁材与芯 材的混合液以微小液滴状态分散到介质中，随后，挥发性的溶剂从液滴中蒸发或被萃 取，形成包囊壳，再通过加热、减压、搅拌、溶液萃取、冷却或冻干等手段将囊壳中 的溶剂除去。 x i ec a i t i n g 等【1 3 】采用逆相蒸发法首次制各了n ，n 双十二烷基壳聚糖自组装纳米 药用泡囊，该自组装泡囊同时具有多层结构和多腔室结构，平均粒径在1 5 0 n m 左右， 对维生素b 1 2 药物包封率为1 3 4 2 ，载药量为o 0 6m g m g ，载药泡囊的体外药物释 放可持续2 4 h 左右。莫名月等【1 4 】把溶剂