（分析化学专业论文）高效液相色谱手性固定相法分离药物对映体(1).pdf

壁壁：苎堡查! 堡丝墨鱼 摘要 本论文使用高效液相色谱手性固定相法对一系列手性化合物进行了对映体 分离的研究。考察了流动相组成、溶质结构和柱温对对映体分离的影响，并初步 探讨了手性识别的机理。 论文的第一章、第二章介绍了手性化合物对映体分离研究的背景、意义和手 性化合物对映体分离的方法。对p i r k l e 型手性固定相、纤维素衍生物手性固定 相、酒石酸类手性固定相和大环抗生素类手性固定相进行简要的评述。 论文的第三章在自制的涂敷型c d m p c 和p i r k l e 型( s ，s ) 一w h e l k 0 1 、 ( r ，r ) 一d n b d p e d a 两类手性柱上，对卜苯乙醇、卜苯一1 一丙酵及2 一苯基丙酸甲 酯进行了对映体分离。其中卜苯乙醇、卜苯一1 一丙醇在( s ，s ) - w h e l k 0 1 和 ( r ，r ) - d n b d p e d a 柱上的分离末见报道，2 一苯基丙酸甲酯的对映体分离尚属首 次。纤维素及其衍生物类手性固定相主要是形成手性空腔从而产生手性识别能 力，c d m f c 也不例外。对于卜苯乙醇和卜苯一1 一丙醇在c d m p c 手性固定相上的分 离，氢键作用对手性识别并不重要，流动相中的醇类添加剂是通过改变c d m p c 手性空腔立体环境对手性识别产生影响的。正丁醇作为流动相中的醇类添i i i i ， 最有利于分离，卜苯乙醇和卜苯- i - 丙醇分离度分别达到6 0 9 、3 0 6 ，而2 一苯 基丙酸甲酯未获分离。对于p i r k l e 型( s ，s ) 一w h e l k 一01 和( r ，r ) - d n b - d p e d a 手性 固定相，溶质与固定相之间主要是吸引作用，它不存在手性空腔，也就没有溶质 在手性空腔中的适应性问题，但是立体因素在手性识别中还是起到一定的作用。 在( s ，s ) 一w h e l k 一01 手性柱上，三种物质都获得了分离，而在( r ，r ) - d n b - d p e d a 手性固定相，卜苯乙醇和卜苯一卜丙醇获得分离度，2 一苯基丙酸甲酯未获分离。 论文的第四章对三唑类抗真菌药物及中间体进行了对映体分离研究。即： ( 1 ) 在酒石酸衍生物手性固定相上首次对己唑醇、烯唑醇、烯效唑、三唑 醇和多效唑等氮唑类抗真菌农药进行了对映体分离。分别考察了在流动相正己烷 中，极性醇类添加剂种类和浓度对手性分离的影响，研究了溶质的结构因素对手 性分离的影响，并初步探讨了溶质在手性柱上的手性识别的机理。结果表明溶质 的空间结构尤其是手性碳的环境，流动相中醇类添加荆形成氢键能力、极性、体 积大小、空间立体结构以及浓度等因素共同决定了溶质对映体在c h i d i v l b 手性 i i l 挫：兰! ! 雯堡堡垒鱼 固定相上的保留和分离。溶质与固定相之间的氢键作用、冗一冗作用是发生手性识 别的关键。在这五种溶质中烯唑醇获得最好的分离，最高分离度达3 0 4 。这说明 苯环上有吸电子取代基以及手性碳上连有羟基的溶质更有利于在c h i d m b 手性 固定相上达到分离。 ( 2 ) 氯代醚酮是生产三唑酮和三唑醇的中间体，在p i r k l e 型( s ，s ) 一鼢e l k - 0 1 手性固定相上首次对氯代醚酮进行了对映体分离。氯代醚酮在p i r k l e 型 ( s ，s ) 一w h e l k 一0 1 手性固定相上获得了很好的分离，最大分离度达2 8 4 。流动相 中醇类添加剂的极性、形成氢键的能力、体积大小以及空间立体结构等因素影响 溶质在手性固定相上的分离。流动相极性的改变影响手性固定相识别的实质，极 性越弱越有利于溶质在固定相上的手性识别，温度升高则降低了分离效果。 论文的第五章在c h i d m b ( 自装) 和( r ，r ) d n b 。d p e d a 手性柱上对外消 旋萘普生、酮洛芬和依托度酸的对映体分离作了研究。结果表明溶质在这二种手 性柱上的手性识别机理不同。在c h i d m b 手性柱上，氢键作用可能是手性识别 的关键，舰作用决定溶质的保留但是对手性识别没有影响。在 ( r ，r ) d n b - d p e d a 手性柱上，兀呱作用是溶质保留和分离的重要因素，丽氢键 作用对手性识别不起作用。此外，溶质和围定相的苯环上的取代基团对溶质的分 离和保留也有影响。 论文第六章研究了4 种b 一受体阻滞剂和激动剂在替考拉宁手性固定相上的 手性拆分，考察了流动相甲醇中冰醋酸和三乙胺的比例以及柱温对手性分离的影 响，探讨了此模式下手性识别机理。普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、富马酸比 索洛尔在替考拉宁手性固定相上都获得了基线分离。哥兀作用、氢键作用在手性 识别中起有非常重要的作用。温度越低越有利于溶质在固定相上的分离。此外。 x h h o 和a a s o 都为负，说明该系列化合物的拆分为焓驱动过程。 论文的第七章在c d m p c 手性柱上对乙氧呋革黄进行了分离研究。结果表明， 流动相包括醇类添加剂的种类和浓度对对映体的保留因子和分离因子都有影响。 柱温越商越不利于对映体的分离。在2 5 。c ，用叔丁酵做酵类添加剂时，乙氧呋 草黄获得了最好的分离，a = 1 7 0 。实验温度范围内( 2 5t o5 0o c ) ，乙氧呋草黄 在该纤维素型手性固定相上的拆分对应的v a n th o f f 图线性关系都很好 ( r 2 o 9 6 ) ，表明，在实验温度范围内，固定相和乙氧呋苹黄之间的相互作用没 垒坚：兰生! ! ! 璺丝垒鱼 有改变。此外，h o 和a a s o 都为负，说明该系列化合物的拆分为焓驱动过程。 氢键作用并不是溶质获得手性分离的唯一因素。流动相中的醇类添加剂还可以通 过与c d m p c 手性空腔当中或其附近的吸附点相结合，从而改变c d m p c 手性空腔的 立体环境。仲丁醇作为流动相中的醇类添加剂通过对c d m p c 手性空腔立体环境的 改变，因而最有利于乙氧呋草黄在c d m p c 上的对映体分离。 v 坦! 生竖竺! ! 垡丝垒堕 a b s t r a c t e n a n t i o s e p a r a t i o no fas e r i e so fe h i r a lc o m p o u n d sw e r ei n v e s t i g a t e du s i n gc h i r a s t a t i o n a r y p h a s e ( c s p ) b yh i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) t h ee f f e c t so fc o m p o s i t i o no f m o b i l ep h a s e ，t h es t r u c t u r eo fs o l u t ea n dt h ec o l u m nt e m p e r a t u r eo nc h i r a ls e p a r a t i o nw e r e e x t e n s i v e l ys t u d i e d t h ec h i m lr e c o g n i t i o nm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d i nt h ec h a p t e rla n dc h a p t e r2 。t h el i t e r a t u r e so nc h i r a ls e p a r a t i o nw e r eb r i e f l yr e v i e w e d t h e k i n d so f c h i r a ls t a t i o n a r yp h a s ew e r ei n t r o d u c e d ，e s p e c i a l l yp i r k l et y p ec s p s ，c e l l u l o s ed e r i v a t i o n c s p s ，t a r t a r i ca c i dc s p sa n dm a c r o c y c l i cg l y c o p e p t i d ec s p s i nt h ec h a p t e r3 ，t h ee n a n t i o s e p a r a t i o no f 卜p h e n y l l - e t h a n o l ，l - p h e n y lp r o p a n o la n d 2 - p h e n y l p r o p i o n i ca c i dm e t h y l e s t e rw a ss t u d i e do nt w od i f f e r e n tk i n d so fc h i r a l c o l u m n s - - s e l f - p r e p a r e d c e l l u l o s ec d m p ca n dp i r k l e s t y p ec h i r a t s t a t i o n a r yp h a s e - - 一- ( s ，s ) 一w h e l k - 0 1 ，( r ，r ) 一d n b - d p e d ac h i r a lc o l u m n s ，t h e r ea r en ol i t e r a t u r e ss e a r c h e da b o u t t h ee n a n t i o s e p a r a t i o no f t - p h e n y l 1 一e t h a n o l a n d l p h e n y lp r o p a n o lo n ( s ，s ) - w h e l k e l ， ( r , r ) - d n b d p e d ac h i r a lc o l u m n s a n d f o r2 - p h e n y l - p r o p i o n i ca c i dm e t h y le s t e r , i tw a s e n a n t i o s e p a r a t e df o rt h ef i r s tt i m eo nh p l c c s p t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a to n ( s ，s ) - w h e l k - 0 1 c h i r a lc o l u m na n d ( r ，r ) - d n b d p e d ac h i r a lc o l u m n ，t h ep r i m a r yi n t e r a c t i o ni sa t t r a c t i o n b e t w e e ns o l u t ea n ds t a t i o n a r y p h a s e ，w h i l eo nc d m p ct h ei n c l u s i o n i st h ed o m i n a n tc h i r a l r e c o g n i t i o nm e c h a n i s mf o rt h es o l u t e s ，a n dt h es o l u t em o l e c u l a rv o l u m es i z ea n di t sg e o m e t r i c s h a p em u s tp l a yap r i n c i p l er o l ei nm e e t i n gt h er e q u i r e m e n tf o ras t e r e o s e l e c t i v ef i ti n t ot h e c e l l u l o s ec h i r a lc a v i t y , w h i c hm a yb ec r i t i c a lt ot h ec h i r a lr e c o g n i t i o no ft h e s et h r e es o l u t e so n c d m p cc s p t h eh y d r o g e n - b o n di n t e r a c t i o ni sn o ti m p o r t a n tf o r t h ec h i r a l r e c o g n i t i o n 1 - p h a n y l - 1 - e t h a n o la n dl - p h e n y lp r o p a n o lg a i n e db e s te n a n t i o s e p a r a t i o nw h e nt h ec o n c e n t r a t i o n o fn - b u t a n o lw a s0 3 9m o ll ，w h i l e2 - p h e n y l - p r o p i o n i ca c i dm e t h y le s t e rc o u l dn o tb es e p a r a t e d i nt h ec h a p t e r4 。t h ee n a n t i o s e p a r a t i o no fag r o u po ft r i a z o l ef u n g i c i d e sa n di n t e r m e d i a t e w a ss t u d i e d ：( 1 ) t h ee n a n l i o s e p a r a t i o no f h e x a e o n a z o l e 、d i n i c o n a z o l e 、u n i c o n a z o l e 、p a c l o b u t r a z o l a n dt r i a d i r n e n o lo nt a r t a r d i a m i d e - d m bc h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e ( c h i - d m b ) w a ss t u d i e d ，t h e i n f l u e n c eo ft h em o b i l ep h a s ec o m p o s i t i o ni n c l u d i n gt h et y p ea n dc o n c e n t r a t i o no ft h ea l c o h o l i c m o d i f i e ri nh e x a n ea n dt h es t r u c t u r e so ft h ea n a l y t e so nt h ec h i r a ls e p a r a t i o nw a ss t u d i e d t h e c h i r a lr e c o g n i t i o nm e c h a n i s mb e t w e e nt h ea n a l y t ea n dc h i d m bw a sa l s od i s c u s s e d t h er e s u l t s v i 望! 兰堑! ! ! 壁丝圭鱼 s h o w e dt h es t e r i cs t r u c t u r eo fs o l u t e se s p e c i a l l yt h ee n v i r o n m e n to fc h i r a lc a r b o nw a st h e p r e d o m i n a n tf a c t o rf o rt h ee n a n t i o s e p a r a t i o n t h em o b i l ep h a s ei n c l u d i n gt h ec o m p o s i t i o n ，t h e s t e r i cs t r u c t u r ea n dt h ec o n c e n t r a t i o no f t h ea l c o h o l i cm o d i f i e ra l s oi n f l u e n c e dt h er e t e n t i o nf a c t o r a n dt h er e s o l u t i o ng r e a t l y f u r t h e r m o r e ，t h eh y d r o g e n b o n d i n g ，- i n t e r a c t i o n sp l a y e d a l l i m p o r t a n tr o l eo ne n a n t i o s e p a r a t i o no nt a r t a r d i a m i d e d m bc s ea m o n gf i v et r i a z o l ef u n g i c i d e s ， d i n i c o n a z o l eg o tb e s te n a n t i o s e p a r a t i o n t h eh i g h e s tr e s o l u t i o nw a s3 0 4 t h a ta l s oi n d i c a t e dt h a t s o l u t e sw h i c hc o n n e c t e dw i t he l e c 仃o nw i t h d r a w i n gg r o u po na r o m a t i cr i n go r - 0g r o u po nc h i r a l c a r b o nm i g h tb ep r o p i t i o u st oe n a n t i o s e p a r a t i o n ( 2 ) t h ee n a n t i o s e p a r a t i o no f c h l o r e t h e r k e t o n eo n ( s ，s ) + w h e l k - 0 1 t h ee f f e c t so f t h ec o l u m n t e m p e r a t u r e ，t h et y p ea n dc o n c e n t r a t i o no f t h ep o l a ra l c o h o lm o d i f i e ro nt h ec h i r a lr e s o l u t i o nw e r e s t u d i e d a s s o c i a t e dw i t ht h ec a l c u l a t e dt h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r s ，t h em e c h a n i s mo fc h i r a l r e c o g n i t i o nw a sd i s c u s s e d t h er e s u l t si n d i c a t e d t h a te h l o r e t h e r k e t o n eo b t a i n e d g o o d e n a n t i o s e p a r a t i o nt h ep o l a r i t ya l t e r a t i o no f m o b i l ep h a s ea f f e c t st h en a t u r eo f c s pd i s c r i m i n a t i o n t h es t r o n g e ro f t h ep o l a r i t yo ft h em o b i l ep h a s e ，t h ew o r s eo f e n a n t i o s e p a r a t i o n t h et e m p e r a t u r e a l s oi n f l u e n c e dt h ec h i r a ls e p a r a t i o n a n di tw a se v i d e n tt h a tt h e 女a n dt h er sd e c r e a s e dw i t ht h e i n c r e a s eo f t h ec o l u m nt e m p e r a t u r e ， i nt h ec h a p t e r5 ，i tw a sr e p o r t e dt h ee n a n t i o s e p a r a t i o no fn a p r o x e n ，k e t o p r o f e na n d e t o d o l a co nt a r t a r d i a m i d e - d m bc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e ( c h i - d m b ) a n d ( r ，r ) 一d n b d p e d a c h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e u s i n gh e x a n ea st h em o b i l ep h a s ew i t hv a r i o u sm o d i f i e r s t h ei n f l u e n c eo f t h em o b i l ep h a s ec o m p o s i t i o ni n c l u d i n gt h et y p ea n dc o n c e n t r a t i o no f t h em o d i f i e r si nh e x a n ea n d t h es t r u c t u r e so ft h ea n a l y t e so nt h ec h i r a ls e p a r a t i o nw a ss t u d i e d t h er e s u l mi n d i c a t e dt h a tt h e s t e r i cs t r u c t u r eo f t h es o l u t e ，e s p e c i a l l yt h ee n v i r o n m e n to f t h ec h i r a lc a r b o n ，w a st h ep r e d o m i n a n t f a c t o rf o rt h ec h i r a lr e c o g n i t i o n t h et y p e ，t h es t e r i cs t r u c t u r ea n dt h ec o n c e n t r a t i o no ft h e m o d i f i e r sa l s oi n f l u e n c e dt h e r e t e n t i o n f a c t o ra n dt h er e s o l u t i o n t h ec h i r a lr e c o g n i t i o n m e c h a n i s mo ft h ea n a l y t e so nc h i d m ba n d ( r ，r ) - d n b - d p e d aw a sa l s od i s c u s s e d t h e h y d r o g a n - b o n d i n gi n t e r a c t i o np l a y e da ni m p o r t a n tr o l eo ne n a n t i o s e p a r a t i o no nc h i - d m b ，s o d i d t h em ni n t e r a c t i o n o n ( 心r ) - d n b - d p e d at h e mi n t e r a c t i o nw a st h ek e yf o rt h es o l u t e s r e t e n t i o na n d e n a n t i o s e p a r a t i o n ，w h i l eh y d r o g e n - b o n d i n g i n t e r a c t i o nw a sn o t i m p o r t a n t a d d i t i o n a l l y , i th a sb e e nd e m o n s t r a t e dt h a te n a n t i o s e l e c t i v i t ya n dr e t e n t i o nw a sa l s od e p e n d e n t v i l 拉! 苎篁堡! ! 堡丝垒 鱼 u p o nt h en a t u r ea n df u n c t i o n a lg r o u p so nt h ea r o m a t i cr i n go f s o l u t e sa n dc s p , i nt h ec h a p t e r6 ，t h ee n a n t i o s e p a r a t i o no fp r o p r a n o l o l ，m e t o p r o l o l ，a t e n o l o la n db i s o p r o l o l f u m a r a t ew a si n v e s t i g a t e do nt e i c o p l a n i nc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e p r o p r a n o l o l ，m e t o p r o l o l ，a t e n o l o l ， a n db i s o p r o l o lf u m a r a t ea l lg a i n e db a s e l i n ee n a n t i o s e p a r a t i o n0 1 1t e i c o p l a n i nc h i r a ls t a t i o n a r y p h a s e t h er e s u l t ss h o w e dt h es t e r i cs t r u c t u r eo fs o l u t e sw a st h ep r e d o m i n a n tf a c t o r f o r t h e e n a n t i o s e p a r a t i o n t h em o b i l ep h a s ei n c l u d i n gt h ec o n t e n to fp o l a ro r g a n i cm o d i f i e r s ，t h er a d i oo f a c i da n db a s e ，t h et y p eo f p o l a ro r g a n i ca n dt h et e m p e r a t u r e ，t h el e n g t ho f c o l u m na l s oi n f l u e n c e d t h er e t e n t i o nf a c t o ra n dt h er e s o l u t i o n g r e a t l y f u r t h e r m o r e ，t h eh y d r o g e n - b o n d i n g ，r - i n t e r a c t i o n sp l a y e da ni m p o r t a n tr o l eo ne n a n t i o s e p a r a t l o no nt e i c o p l a n i nc s p , a n di tw a se v i d e n t t h a tt h es e p a r a t i o nf a c t o rd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo ft h ec o l u m nt e m p e r a t u r e t h ev a n th e f t p l o t sf b r w a sl i n e a rf ， 0 9 9 ) f o ra l l1 3 - b l o c k e r si n v e s t i g a t e df r o m2 0t o5 0 。c t h a ts h o w e dt h e e n a n t i o s e l e c t i v ei n t e r a c t i o n sd i dn o tc h a n g ew i t h i nt h et e m p e r a t u r er a n g es t u d i e d f u r t h e r m o r et h e v a l u e so f 俨a n d pw e r eb o t hn e g a t i v e w h i c hi n d i c a t e da ne n t h a l p y d r i v e ns e p a r a t i o n i nt h ec h a p t e r7 ，d i r e c te n a n t i o m e r i cr e s o l u t i o no fe t h o f u m e s a t eh a sb e e na c h i e v e d ，u s i n g h e x a n ea st h em o b i l ep h a s ew i t hv a r i o u sa l c o h o l i cm o d i f i e r so nc d m p cc s p t h ei n f l u e n c eo f t h em o b i l ep h a s ec o m p o s i t i o na n dt h ec o l u m nt e m p e r a t u r eo nt h ec h i r a ls e p a r a t i o nw a ss t u d i e d i t w a sf o u n dt h a ta tac o n s t a n tt e m p e r a t u r ea n dw i t h i nac e r t a i nr a n g eo fa l c o h o lm o d i f i e r c o n c e n t r a t i o n ，t h ec o n f o r m a t i o no ft h ep o l y m e r i cp h a s e ，a n dt h es e l e c t i v ea d s o r p t i o ns i t e sw e r e n o ta f f e c t e db ya l c o h o lm o d i f i e rc o n c e n t r a t i o n t h et y p ea n dt h ec o n c e n t r a t i o no ft h ea l c o h o l i c m o d i f i e r si n f l u e n c e dt h er e t e n t i o nf a c t o ra n dt h es e p a r a t i o nf a c t o r e t h o f u m e s a t eg a i n e db e s t e n a n t i o s e p a r a t i o nu s i n g2 - b u t a n o l a l c o h o l i cm o d i f i e ra t2 5 。cw i t h o r - v a l u e1 7 0 a n dt h e s e p a r a t i o nf a c t o rd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo f t h ec o l u m nt e m p e r a t u r e t h ev a n th o f f p l o t sw a s l i n e a r ( t d o 9 6 ) f u re t h o f u m e s a t ef r o m2 5 。ct o5 0 。c t h a ts h o w e dt h ee n a n t i o s e l e c t i v e i n t e r a c t i o n sd on o tc h a n g ew i t h i nt h et e m p e r a t u r er a n g es t u d i e d f u r t h e r m o r et h ev a l u e so f ，口a n d 酽w e r ab o t hn e g a t i v e w h i c hi n d i c a t e da ne n t h a l p y d r i v e ns e p a r a t i o n a n dt h e p o s s i b l ec h i r a lr e c o g n i t i o nm e c h a n i s mo f t h ea n a l y t eo nc d m p c w a sd i s c u s s e d i tw a sf o u n dt h a t t h eh y d r o g a n - b o n d i n gp l a y e da ni m p o r t a n tr o l eo ne n a n t i o s e p a r a t i o no nc d m p cc s et h e i n c l u s i o na n df i t n e s so fs o l u t es h a p ei nt h ec h i r a lc a v i t ys i g n i f i c a n t l yc o n t r i b u t e dt ot h e e n a n t i o s e p a r a t i o no fs o l u t e v i i i ：星生! 生翌堡! ! 垡丝皇鱼 第一章引 言 手性是指一个物体与其镜像不存在几何关系对称性，且不能通过任何操作使 物体与其镜像完全重合的现象，可以分为不同的情况，如图1 - 1 所示：( 1 ) 如图中 ( a ) 所示，镜面两侧分子中的碳原子被四个不同的取代基取代，即形成不对称取 代的碳原子，称之为立体中心或手性中心。不管对这类分子进行怎样的对映操作， 两个分子永远不能重叠。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性 ( e h i r a l i t y ) ，来源于希腊语c h i r o ( 手) ；( 2 ) 与中心手性不同，以丙二烯衍生物( b ) 和 累积双键烃衍生物为代表的是轴向手性。前者的取代基不必完全不相同，因为第 二个双键使得c 3 失去了旋转对称因素。而后者展有累积的碳原子是奇数才有潜在 的手性，若是偶数则形成顺反异构) ；( 3 ) 另外一种轴向手性可称为刚性结构的 对映，具有构象的手性( c ) 。只要邻位的取代基足够大，便能阻碍围绕c c 单键的 旋转，从而导致两种构缘无法叠合。除了上述的情况之外，还有一种因立体平面 上的原子或原子团的排列产生的平面手性，不过这类手性非常罕见【i 】。螺旋型是 特殊的手性形式，常见于生物聚合物、蛋白质和多糖川。 手性药物对映体与人体内的酶、受体、离子通道等生物大分子作用，表现出 错综复杂的对映体选择性，在人体内的药理作用、代谢过程及毒性存在着显著的 差异。大多数药物单一对映体疗效高，不良反应小，该类对映体称为优对映体， 而对于无活性或活性低的对映体称之为劣对映体，两个对映体的生物活性之比称 为优劣比值。在很多情况下，劣对映体不仅没有药效，而且还可能部分抵消对 映体的作用，甚至产生严重的不良反应。对映体之间表现出药理和临床应用性质 上的差异，并非偶然的现象，是因为手性药物对映体之间在药动学方面具有不同 的性质，若忽视对映体之间在药理作用上的差异，将付出高昂的代价甚至生命。 例如，2 0 世纪6 0 年代在欧洲市场上销售的镇静药酞胺哌啶酮( 反应停) 的疗效 来自r 对映体，而s 对映体却能引起胎儿畸形，曾带来了灾难性的后果，研究 发现这是由于药物对映体的立体选择性所造成。这引起了科学家的高度重视，由 此在国外引发了手性药物开发的课题。 虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或 靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结 嫂! 生i 曼主! 壁丝查鱼 a x l s a 镜面 c a 一 一础 a x l s 镜面 d a d ，c = - g 、 b c e ：a b ，c d z ：a b ，c 异丙醇 正丁醇* 叔丁醇 乙醇，异丙醇最有利于卜苯乙醇在( r ，r ) - d n b - d p e d a 柱上的分离，其他 醇的分离效果相差不大；对于卜苯- i - 丙醇，正丙醇、雁丁醇、仲丁醇和叔丁醇 分离效果相差不大，乙醇相对最差，异丙醇最好，分离度达2 0 6 ；但对于2 一苯 基丙酸甲酯，醇类添加剂种类的改变也没有使之在该固定相上发生手性识别。可 见，不同体积的醇分子的极性大小和性质都不相同，沈脱能力不同，对溶质与固 定相之间氢键作用的竞争能力也就不同，从而溶质的分离效果不同。 3 3 1 3 在涂敷型c d m p e 柱上的分离 试验了在流动相中加入不同的极性醇类添加剂对卜苯乙醇、1 苯1 丙醇和2 一苯基丙酸甲酯在c d m p c 手性柱上手性分离的影响( 六种不同的醇为乙醇、正丙 醇、正丁醇、异丙醇、仲丁醇和叔丁醇，流动相中醇的浓度均为0 3 9 m o l l ，结 果列于表3 - 3 。 墅空! 兰j c 堡! 羔壁壁垒鱼 寝3 - 3 流动相中极性醇娄添加荆的种类对三种手性物质在涂敷塑c d m p c 对缺体分离的影响 a b l e3 - 3t h ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n tp o l a ra l c o h o lm o d i f i e r si nm o b i l ep h a s eo nt h ee n a n t i o s e p a r a t i o no f t h r e ee h l r a lb u b s t a n c 船0 1 1c d m p cc o l u m n 懒删 1 苯忽 一景黧2-p2h震enyl震-propionie酯acidl-phenyl t h a n1 p h e n y l i 醇类添加剂 eo卜 p r o p 明。酬h t ，l 耐， 南如f t r sk i 也 f t 咫 盘i 如 o r , r 8 乙醇e t h a n o l3 7 8 4 4 4 i 1 72 5 831 33 6 4 ti 6 2 4 40 5 01 0 0 正丙醇m p r o p a n o i 3 5 6 4 5 0 1 2 73 4 72 93 5 51 2 22 7 00 5 31 0 0 正丁醇h b u t a n o l3 0 34 3 51 4 36 0 92 4 03 2 61 3 63 6 60 6 2 1 0 0 异丙醇i s o - p m p a n o l 3 6 9 4 3 9 1 1 92 1 83 0 13 , 4 01 1 31 5 10 5 2i 0 0 仲丁醇s e e - b u t a n o l3 5 4 43 7 1 2 32 2 13 1 435 81 1 423 00 5 6i0 0 叔丁醇t e r t b u t a _ q o l5 2 262 51 2 02 3 941 i49 21 1 92 5 2o 6 410 0 m lm i n “；其它色谱条件见表3 - l ( o t h e rc h r o m a t o g r a p h i cc o n d i t i o n sw c i es h o w ni nt a b l e3 - i ) 由表3 3 可以看到：( 1 ) 流动相中的醇类添加剂由乙醇到- i 】三丙醇再到正丁醇。 或者从异丙醇到仲丁醇，流动相的极性逐渐减弱，但溶质在c d m p c 上的保留因子 反而逐渐减小，说明氢键不是卜苯乙醇及1 苯1 丙醇与c d m p c 之间的主要作用； ( 2 ) 流动相从正己烷一乙醇到正己烷一正丙醇再到正己烷一正丁醇，卜苯乙醇和 l - 苯- l - 丙醇的分离因子都越来越大，即没有支链的一级醇其烷基链越长越有利于 卜苯乙醇和1 苯1 丙醇在c d m p c 上的分离，而二级醇( 异丙醇与仲丁醇) 或带 有支链的三级醇( 叔丁醇) 反而不如正丁醇或正丙醇甚至乙醇，正丁醇作为流动 相中的醇类添加剂，卜苯乙醇和1 苯