（化学工程与技术专业论文）布洛芬化学拆分过程基础研究.pdf

，歹厂。一o 。f tl_#，。，&ilil- =、“qp。 、liltipp 11 学位论文数据集 | | | l | i | i l | m i f | | | 川删 y 1 8 7 7 3 5 6 中图分类号t ( m 6 5 9 1学科分类号 5 3 0 2 1 6 0 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 1 l o l 8 9 密级 学位授予单位代码 1 0 0 1 0 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名宋志倩学号 2 0 0 8 0 0 0 l8 9 获学位专业名称化学工程与技术 获学位专业代码 0 8 1 7 课题来源自选研究方向结晶分离 论文题目布洛芬化学拆分过程基础研究 关键词布洛芬s 布洛芬葡辛胺盐结晶热力学热力学函数拆分工艺 论文答辩日期 2 0 1 1 0 5 2 8 论文类型基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位学科专长 指导教师 王水 副教授北京化工大学 评阅人l 屈一新教授北京化工大学 评阅人2王际东副教授北京化工大学 评阅人3 评阅人4 评阅人5 椭员蝴 屈一新 教授 北京化工大学 答辩委员l高正明教授北京化工大学 答辩委员2王健红教授北京化工大学 答辩委员3吴慧雄副教授北京化工大学 答辩委员4王际东副教授北京化工大学 答辩委员5王水 副教授 北京化工大学 二中图分类号在中国图书资料分类法查询 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b 厂r1 3 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中查 询 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成 h 摘要 布洛芬化学拆分过程基础研究 摘要 布洛芬属于非甾体抗炎镇痛药，具有镇痛、退热等作用，可以缓解风 湿性关节炎和骨关节炎等。临床研究显示布洛芬的药理活性主要是由s 布洛芬产生的，s 布洛芬的药理活性是r _ 布洛芬的1 6 0 倍。r 布洛芬不仅 活性低，而且有毒副作用，因此研究消旋布洛芬的拆分过程具有重要意义。 结晶热力学是选择结晶工艺的基本依据。本文采用光透消光法测定了 消旋布洛芬和s 布洛芬葡辛胺盐在不同纯溶剂中的固液相平衡，以及s 布洛芬葡辛胺盐在乙醇和水混合溶液中的固液相平衡，并采用a p e l b l a t 经验方程对数据进行回归，得到了较好的拟合结果。本文还测定了s 布 洛芬葡辛胺盐在乙醇中的介稳区。以上数据为布洛芬拆分过程的结晶工艺 研究提供了理论支持，对结晶条件控制和过程优化具有重要意义。 根据溶解度数据，利用g i b b s 方程和v a n t h o f r 方程，研究s 布洛芬 葡辛胺盐在混合溶剂中的溶解过程和混合过程中的热力学函数，如吉布斯 自由能、焓和熵，绘制焓一熵补偿图，并使用q l q c 方法和i k b i 方法计 算s 布洛芬葡辛胺盐在不同组成的混合溶液中的优先溶剂化参数。从热 力学方面分析了s 布洛芬葡辛胺盐在乙醇和水的混合溶液中的溶解行为。 采用密度泛函理论在b 3 l y p 6 3 1 g 水平上优化了5 种不同结构的s 布洛芬葡辛胺盐和r 布洛芬葡辛胺盐的分子结构，根据计算结果推测， 北京化工大学硕士学位论文 布洛芬和葡辛胺反应生成的s 布洛芬葡辛胺盐和r 布洛芬葡辛胺盐最可 能的结构是能量最低的s l 和r - l 。 在结晶热力学的研究基础上，以葡辛胺为拆分剂，研究并优化了拆分 工艺，从布洛芬和葡辛胺的摩尔比、乙醇和葡辛胺的摩尔比、冷却温度和 老化时间这四个方面对布洛芬拆分工艺条件进行了优化，取得了较优的操 作条件，布洛芬的一次拆分率为3 6 0 2 ，比文献报道的拆分率3 2 要高。 关键词：布洛芬s 布洛芬葡辛胺盐结晶热力学热力学函数拆分工艺 b a s i cr e s e a r c ho fc h e m i c a lr e s o l u t i o n o fm u p r o f e n a b s t r a c t i b u p r o f i e n i san o n s t e r o i d a l a n t i i 1 1 f l a n 姗a t o 巧d r u gw i d e l y 潞e d 雒 a m l g e s i ca n da m i p y r e t i ca l l o u g l l i ti sa l s ou s e d 南rr e l i e fo fs y 玎1 p t o m so f r h e u m a t o i da r t h r i t i sa i l do s t e o a n b r i t i s c l 锄c a ls n l d i e sh a v es h o w nt h a t s - i b u p r o 诧ni st h ep l l a m a c o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o n e n to fi b u p r o 免n t h e s - i b u p r o 绝ni sr 印o r t e dt 0 b ea b o u tl6 0t i m e sm o r ep o t e mt 1 1 a nt h e r i b u p r o 兜n i i l p k 唧m c o l o g i c a n ya c t i v i 吼 t l l e r i b u p r o f e n b a s1 0 w p l l a m a c o l o g i c a l l ya c t i v 毋a n ds i d e e 旋c t s a l s o t h er - i b u p r o 蜘c a nb e p o t e n t i a l l yt o x i c ， s o 1 es t u d yo fs 印a r a t et h ei b u p r o f e ne i l a m i o m e ri s c r y s t a lt e c h n o l o g yi sd e c i d e d b yc 巧s t a l l i z a t i o nt 1 1 e 姗o d y m l i l i c s i nt b i s s i s ，l ee q u i l i b r i u mo fs o l i da n dl i q u i do fi b u p r o f e na n ds - i b u p r o 传n 万一o c 够l 一小9 1 u c a m i i l es a ni l ld i 任e r e n tp u r es o l v e n t sw e r ed e t e 】瓶i i l e db yt h e l i g h t e x t i n c t i o nm e a s u r e m e n t 锄dt 1 1 e e q u i l i b r i u mo fs o l i da n dl i q u i do f s i b u p r 0 佗n 刀- o c t ) r l - 小g l u c a m i l l es a l ti ne t ：i l a n o l + w a t e rs o l v e n t sw a sa l s o 北京化工大学硕七学位论文 d e t e m l i n e d t h ee x p e r i i n e n t a ld a t aw e r er e g r e s s e du s e da p e l b l a t e r n p i r i c a l e q u a t i o i l ，a n dg o tg o o df i t t i n gr e s u l t t h ec 巧s t a l l 娩a t i o nm e t a s t a b l ez o n eo f s i b u p r o 岛n 刀- o c 够l 一小g l u c a i n i n es a ni ne t b a n o lw a sd e t e m l i n e d t h e s ed a t a p r 0 v i d et h et l l e o r yb a s i sf o rt h ec 巧s t a l l i z a 廿o nt e c l l l l o l o g yo fr e s o l u t i o no f i b u p r o 诧na n dh a st h ei n s 仃u c t i o ns i g l l i f i c a n c ew i t h0 p e r a t i n gc o m r o la n d o p t i m z a t i o n t h et h e 加1 0 d y m m i c s 劬c t i o n so fs o l u t i o na n di i l i x i n go fs i b u p r o f e n 刀o c 够l 一小g l u c a n l i l l es a l t ，s u c h 嬲g i b b se r 叼黜e n t h a l p y ，a n de n t r o p mw e r e o b t i o n e d 劬mt h e s es o l u b i l i 哆d a t au s i n gg i b b se q u a t i o na n dv a n th o f r e q u a t i o n t h eg r 印ho f e n t l l a l p y e 1 1 仃0 p yc h i 】1 p e l l s a t i o no fs i b u p r o 佗n 刀。o c t y l 一小g l u c a m i i l es a na tt h em e a nt e i n p e r a t u r ep e m l i tt h eo b s e r v a t i o no f s i l n i l a rl n e c h a n i s n 坞f 0 rt h es o l u t i o np r o c e s s a c c o r d i n gt ot h et e n d e n c i e s o b t a i l l e d i no r d e rt oo b t a i nt h e i n s i g h ti n t o t h en l o l e c u l a r1 1 1 e c h a l l i s l n s i i l v o l v e di i lm es o l u t i o np r o c e s s ，m i st l l e s i sd e t e m l i l l e dp r e 危r e m i a ls a l v a t i o n p a r a i n e t e ru s i i l gm eq u a s i _ l a t t i c eq u a s i - c h e m i c a l ( q l q c ) m e t h o da n dt h e m e r s e k i r k w o o d b u f rm e g r a l s ( i k b i ) m e t h o d t 1 1 i sm e s i sa 1 1 a 1 ) ，z e dt h e s o l u b i l i t yb e l l a v i o ro fs i b u p r o f e n 刀- o c t y l 一小g l u c a 血n es a l ti l le t h a n o l + w a t e r s o l v e n t si 1 1t 1 1 ea s p e c to f t h e 加1 0 d y n a 嘶c s t h e s ef i v ed i 任e r e ms t n j c n 鹏so fs i b u p r o 凳n ，z - o c t y l 小g l u c a i i l i n es a l t a n d r - i b u p r o f e n ，z o c t y l - 小g l u c a l l l i n e s a hw e r e 叩t i l n i z e d l l s i l l gd e n s 毋 劬c t i o m lt h e o d ，a tt 1 1 eb 2 l y p 6 31gl e v e l - t h er e s u l t ss h o w e dt 1 1 a tt h e s t m c t u r e so f s - i b u p r o f e n以- o c t y l 一小9 1 u c a m i i l e s a h a n d r i b u p r o f e n a b s t ra c r 万一o c 够l 一小9 1 u c a m i i l e s a h p r o d u c e db y l e r e a c t i o no f i b u p r o 诧n a 1 1 d ，l o c t y l - 小g l u c a m i n ew e r es 一1a n dr - 1 o nt h eb a s i so fr e s e a r c ho f c r y s t a l l i z a t i o nt h r e o m d y i l l i c s ，l e 万一o c 够l 一小g l u c a m i i l ew 嬲a d o p t e d 嬲t h er e s o l u t i o na g e n tt 0s 印a r a t et h e i b u p r o f e ne n a n t i o m e r ，a n dr e s o l u t i o nt e c h l l o l o g yo fi b u p r o 佗nw a ss t u d i e da n d o p t i i n i z e d 矗o m t h e 邪p e c t s o fm o l er a t i oo f i b u p r o 佗n t o 刀一o c 够l - 小g l u c a m i i l e ，m o l er a t i oo fe t h a n o lt o 刀一o c t y l 一小g l u c a m i i l e ，c o o l i i l g t e m p e r a t i 鹏，a n dm et i m eo fc r y s t a lf o m 撕o n t h ey i c l do fs i b u p r o f e ni s 3 6 0 2 a n di sl l i g h e rm a n3 2 w l l i c hw a sr 印o n e db yr e 危r e n c e k e y w o r d s ：i b u p r o f e 玛s i b u p r 0 n 甩一o c 够l 一小g l u c a n l i n es a n ， c d r s t a n i z a t i o nt h e m 0 c b l ，i l a i i l i c s ，t t l e m l o d y n a 血c 旬n c t i o n ， 。 r e s o l u t i o nt e c l l l l o l o g y v 目录 目录 第一章文献综述1 1 1 手性药物概述2 1 2 布洛芬的拆分方法概述2 1 2 1 色谱分离法3 1 2 2 生物酶拆分法4 1 2 3 化学拆分法4 1 2 4 不对称转化法5 1 3 结晶概述5 1 4 研究内容6 第二章结晶热力学的研究7 2 1 理论基础。7 2 1 1 固液相平衡7 2 1 2 介稳区理论“1 1 2 2 实验部分1 4 2 2 1s 一布洛芬葡辛胺盐的制备1 4 2 2 2 实验数据测定1 5 2 2 3 实验结果与讨论1 9 2 3 小结3 0 第三章s 布洛芬葡辛胺盐的热力学函数和优先溶剂化3 1 3 1 实验部分3 l 3 1 1 熔点和融化焓的测定3 1 3 1 2 密度的测定一3 3 3 2s 一布洛芬葡辛胺盐的理想溶解度3 4 3 3s 布洛芬葡辛胺盐溶解过程的热力学函数3 6 3 4s 一布洛芬葡辛胺盐混合过程的热力学函数。4 0 3 5s 布洛芬葡辛胺盐的焓熵补偿4 2 3 6s 一布洛芬葡辛胺盐的优先溶剂化一4 4 v 北京化工大学硕士学位论文 3 6 1q “k 方法4 5 3 6 2i k b i 方法5 1 3 6 3 结果分析5 8 3 7 结论6 0 第四章布洛芬拆分工艺研究6 l 4 1 合成s 布洛芬葡辛胺盐6 2 4 1 1 反应原理j 6 2 4 1 2 实验步骤6 5 4 1 3 工艺优化一6 7 4 2 制备s 布洛芬和r - 布洛芬7 4 4 2 1 实验步骤7 4 4 2 2 工艺优化7 5 4 3 葡辛胺的回收精制7 7 4 4r - 布洛芬消旋7 8 4 5 小结7 9 第五章结论与展望8 1 参考文献8 3 研究成果及发表的学术论文。8 7 致谢8 9 作者和导师简介9 1 c m t e n t s c o n t e n t s c h a p t e r1l i t e r a t u r er e 、，i e w 1 1 1c h i i a ld n l g s 2 1 2t h er e s o l u t i o nm e t h o do fi b u p r o f c n 2 1 2 1 嘶m 咖目a p 姆r 懿o h j t i o n 3 1 2 2b i o l o g i c a l 伽圆，n 舱r e l l i t i o n 4 1 2 3 i h e n i i ln s o l i l t i o n 4 1 2 4a s ) ，l n 】1 e 仃i c 洲h e s e 5 1 3c r y s t a l l i z a t i o n 5 1 4m a i nc o t e n t so f t h i ss t u d v 6 c h a p t e r 2c r y s t a m z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s 7 2 1t h e o r e t i c a lb 觞i s 。7 2 1 1s o l i d 1 i q u i de q u i l i b r i u m 7 2 1 2m e t 嬲t a b l ez o n en l e o l v 11 2 2e x p a 证瞰m t a ls e c t i o n 1 4 2 2 1p r 印a r a t i o no f s i b l 叩r 0 向l ”一o c 锣l - 小9 1 u c a m i l 圮s a n 1 4 2 2 2e ) 【p a 诋n t s 1 5 2 2 3e x p e r j i 眦e n t a lr e 跚l t s 锄dd i s c u s s i o n 1 9 2 3c 0 n c h n i o m 3 0 c h a p t e r3t h et h e r m o d y n a m i cf u n c t i o na n dp r e f e r e n t i a ls o l v a t i o no f s - i b u p r o f e nn o c 锣l d g l u c a m i n es a l t 3 l 3 1e x p 咖e n t a ls e c t l o n 3 l 3 1 1t h c 懿p e r i m e n to f m e l t i n gp o i n t 锄dm e l t i n ge n t h a l p y 一3 1 3 1 2t h ee x p e r i 加e n to f d e n s i t y 3 3 3 2t h ei d e a ls 0 舢i l i t yo f s i b u p r 0 危n ”- o c t y l 一小g l u c a m i n es a h 3 4 3 3t 1 1 e 咖o d 蛐咖1 i c 血n c t i 0 邶o f s 0 l u t i o no f s - i b u p r o 蠡m 万一o c t ) ，l ? 小g l u c 觚n i 】s a l t 3 6 3 41 】1 锄0 d 弘咖血劬c t i o 珊o f m 奴i l 唱o f s i b u p r o 向1 万一o c t y l - 正g l u c 彻1 i n es a h 4 0 北京化工大学硕士学位论文 3 5e n t h a l p y - e n t 】r o p yc o n 甲e n s a t i o no f s i b u p r 0 矗m 舯o c t y l - 小g h i c a l i l i n e 鼢l t 4 2 3 6p 垤砌i a ls o l v a t i o no f s i b l j p r o 龟n 刀一o c 哆l 一小g l i l c 锄i 鼢l t 4 4 3 6 1q l q cm e t h o d 4 5 3 6 2i k b im e t h o d 5 l 3 6 3d i s c n s s i o n 5 8 3 7c o n c h l t i o n s 6 0 c h a p t e r4t h es t l l d yo f 阳s o l u t i o nt e c h n o l o g yo fi b u p r o f e n 6 l 4 1s y n 吐旧s i so f s i b 灯p r o 缸拧一o c t y l - 小g h l c a 田血坞s a h 6 2 4 1 1r e a c t i o np 荫n c i p l e 6 2 4 1 2e 印廿j n n t a l p r o c e d l l r 馏6 4 4 1 30 p t i m i z a t i o no f t 】h c h n o l o g y 6 7 4 2p r 印锄渤no f s 一岫r 0 缸a n dr - 妣p r 0 缸7 4 4 2 1e x p e r i n l e n t a lp r o c 文h l r 豁7 4 4 2 2o p t i m i z a t i o n0 f t h c h n o b g y 7 5 4 3r 肋v e r yo f 刀一o c t y l - d - g h l c a m i i 圮7 7 4 4t h em c e m i z a t i o no f l o i b u p r 0 矗m 7 8 u r e 8 l 8 ：； ；7 8 9 主要符号说明 希腊字母 y 主要符号说明 摩尔等压热容 过饱和度 溶液浓度 溶液的平衡浓度 固体密度 分子间的相互作用能量 逸度 摩尔吉布斯自由能；幻r k w o o d - b u f f 积分 摩尔焓变 速率常数 组分的分子数或邻近的分子对数 体系的压力 分子半径 气体常数 均方根偏差 摩尔熵变 时间 绝对温度 组分l 、2 的偏摩尔体积 过冷液体溶质的摩尔体积 溶质s 的偏摩尔体积 优先溶剂化的溶液周围溶质s 的相对体积 液相混合物的总体积 摩尔分数 相似结构参数 化学势 逸度系数 活度系数 x i q必cc d厂g日t尸r尺一s，r蚝，珞k x z 北京化工大学硕士学位论文 上标 下标 c a l e i d l 0 r e f s 液体密度 溶剂的体积分数 希尔德布兰德溶解度参数 选择溶解参数 焓变的相对贡献 熵变的相对贡献 等温压缩系数 等压压缩系数 旋光度 比旋光度 计算值 超额热力学函数 理想 液相；局部 标准态 文献值 固相 组分l ，2 等摩尔组成 熔化 混合物中的组分 在大气压条件下的熔点 最大 平均 混合过程 溶质 溶解过程 三相点 p吼万蹴氕缸研绵口比 吣墨，m1一s汕印吣墨，m1一s|印 第一章文献综述 第一章文献综述 布洛芬，英文名为i b u p r o 地化学结构见图1 1 ，化学名是a 甲基4 - ( 2 甲基丙基) 苯乙酸，又名异丁苯丙酸，为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味。布洛芬是一 种2 一芳香丙酸( 2 蛐r o p i o n i c a c i d ，2 a p a ) 类手性药物，属于非甾体抗炎镇痛药， 与阿司匹林、扑热息痛一起，并列为解热镇痛药物的三大支柱产品【。 讧啦弋 r a 电 图1 1 布洛芬的化学结构式 矾g 1 - l1 kc h e m i c a ls 缸u c t u 托o f i b u p r o 触 图1 。2r 布洛芬( 左) 和s 布洛芬( 右) f i g 1 - 2r - i b u 珥o f i m ( 1 硪丘g i l ：r c ) a n ds 岫f ；m ( 啦蛳6 9 u 哟 布洛芬临床适用范围广，可用于【2 】：缓解风湿类风湿关节炎、骨关节炎等各种慢 性关节炎的关节肿痛症状；治疗各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、 肌痛及运动后损伤性疼痛等；对成人和儿童的发热有解热作用。 布洛芬的口位碳原子为手性碳原子，具有r 型和s 型两种构象，见图1 2 。现代 的药理作用。如1 9 5 6 1 9 6 1 年的“反应停事件”【引，反应停( 镇静药沙利度胺) 在欧 美曾广泛应用于缓解孕妇的妊娠反应，但许多服用过此药的孕妇产下畸形婴儿，研究 发现，反应停是具有两种对映体的混合物，r - 对映体具有药理活性，而s 一对映体则能 造成畸形。又例如【9 】，l - 多巴胺可以治疗帕金森病，但是因为多巴胺不能跨越血脑屏 障进入作用部位，必须服用前药多巴消旋体，人体内的酶仅和l - 多巴反应生成l 广多 巴胺，而d 多巴则在体内聚积，对人体造成危害。 因此，将手性药物拆分提供具有药理活性单一的对映体，从而控制药品的质量， 成为人们关注的重大课题。 获得单一手性物质的方法大体上可分为两种【l o 】：手性合成法和外消旋体拆分法。 其中手性合成法分为：( 1 ) 手性源合成法，这是以手性物质为原料的最常用的合成方 一的 底物 该方 对映 、临 法和 第一章文献综述 1 2 1 色谱分离法 利用色谱分离法拆分布洛芬是近年来报道比较多的方法，原理是用手性试剂将布 洛芬的两种对映体衍生为两种非对映体，然后再将之分离。色谱分离法的优点是分离 速度快，分离效率高，操作简单，特别是这种方法选择性好，检测灵敏度高，因此广 泛应用于布洛芬的分离、分析和纯度测定。 色谱分离法主要方法有高效液相色谱法( ，l c ) 、毛细管电泳法( c e ) 、分子印 迹法( m t ) 和超临界色谱法( s f c ) 。 ( 1 ) 高效液相色谱法可以大致分为两类：手性固定相法和手性流动相添加剂法。 例如，张艳辉等【1 4 】利用酰胺型手性固定相反相拆分布洛芬对映体，流动相为甲醇水， 手性色谱柱为：( r ) 1 - n a p h t b y 培l y c 址& 3 ，5 d i 劬b e n z o j c i d ，共价键合，4 6 m m 2 5 0 m m ；( s ) - v a l i n e & ( r ) 一l - ( a n a p h t h y l ) e m y l a m 毗，共价键合，4 6 m m 2 5 0 蛐。又 如李成平等【1 5 】采用a g i l e n te c h p s ex d b c 8 柱为色谱柱，以水甲醇乙腈为流动相，以 羟基苯p 环糊精( h y d r 0 靴p y l b c y c l o d e x t r i n ) 作为手性流动相添加剂分离布洛芬， 分离效果好，比手性固定相经济。 ( 2 ) 毛细管电泳法是2 0 世纪8 0 年代以来兴起的一种分离技术，以高压电场为 驱动力，以毛细管为通道，依据样品中各组分之间电泳淌度或分配行为的差异而实现 分离【1 6 】。例如张振中等【1 7 1 以2 0 删o l l 磷酸盐为运行缓冲液，5 0 删啪l l p 一环糊精和 3 0m i n o l l 脱氧胆酸钠为手性选择剂，用高效毛细管电泳法拆分布洛芬对映体，以运 行电压1 2k v 、负极端2 1 4 砌进行检测，快速、高效、成本低。 毛细管电泳法因其卓越的分离能力和结构简单的分析仪器而应用广泛，而且在定 性分析时与高效液相色谱法能够互补，在拆分布洛芬对映体方面有很大的潜力【l 钔。 ( 3 ) 分子印迹法是2 0 世纪末兴起的模仿生物界锁匙作用原理的一种分离技术。 j l l nh a g i n a k a 等【1 9 】采用4 乙烯基吡啶为功能单体，利用分子印迹对外消旋布洛芬进行 了手性拆分。分子印迹法具有高选择性和高强度( 即耐热、耐有机溶剂、耐酸碱) ， 比较廉价，而且模板分子可回收重复使用，近年来引起人们的广泛关注。 ( 4 ) 超临界色谱法是以超临界流体为流动相，采用色谱方法拆分布洛芬的一种 分离技术。由于二氧化碳的临界温度和临界压力都不是很高，比较容易实现超临界状 态，而且二氧化碳还具有不可燃性、化学惰性和成本较低等优点，因此常用的超临界 流体是超临界c 0 2 。v a l e n t i l l c 【2 0 】以超临界c 0 2 为流动相拆分布洛芬对映体，手性柱用 c l l i r a c i lo d h ( c h i r a l h n o l o g 蛐，在液相色谱( h e w k 嫩p a c k a r ds e r i e s 1 0 9 0 ) 中流 动相为：9 8 正己烷1 9 异丙醇0 1 t f t 。杨亦文等【2 1 】利用超临界c 0 2 为流动相， 以i 沁m a s i lc t b b 柱为手性固定相，拆分布洛芬对映体。 上述常用的色谱分离法各有优缺点，高效液相色谱法、毛细管电泳法和分子印迹 法适用于布洛芬的分析测定和小批量生产，只有超临界色谱法可以用于稍大规模的生 产制备。 3 北京化工大学硕士学位论文 1 2 2 生物酶拆分法 生物酶拆分法是利用生物细胞所含的酶进行拆分。酶是由l _ 氨基酸组成的，【， 氨基酸的活性中心构成了一个不对称环境，在一定的实验条件下，酶只能促使一个对 映体发生反应而成为不同的化合物，从而可以使两个对映体彼此分开瞄】。 目前生物酶法拆分布洛芬的主要途径是生物酶立体选择性的水解、酯化和芳烃氧 化作用。近年来兴起的利用脂肪酶催化进行拆分的方法显示出了独特的优越性，具有 反应条件温和、选择性高、副反应少和环境污染小的优点，脂肪酶作为一种特殊的生 物酶催化剂越来越受到人们的重视【2 3 1 。吉鑫松等f 2 4 】使用中空纤维和壳聚糖将酵母菌 t 1 5 8 固定化，并用这些固定化酶来拆分布洛芬对映体，取得良好的结果。唐良华等【2 5 】 使用青霉t s 4 1 4 脂肪酶( p e l ) 拆分布洛芬，建立了适于非水相中选择性拆分布洛芬 的固定化方法。 由于生物酶易降解、无毒，不会造成环境污染，特别是随着生物技术和酶工程的 发展，非水酶的研究应用使得酶拆分对映体得到了很大的发展。但是酶拆分法的一些 其它缺点，如在酸碱性较强的条件下操作稳定性较差，重复利用率低，底物与反应物 分离困难等，阻碍了酶拆分法在实际生产中的大规模应用。 1 2 3 化学拆分法 化学拆分法适合于分子中含有羧基、羟基和氨基等活性基团的外消旋体，这些活 性基团可以和某一手性拆分剂进行反应，将外消旋体中的两种对映体转化成两种非对 映异构体，然后利用非对应异构体的物理性质如溶解度的差异，将两个非对映异构体 分开【2 6 ，2 7 1 。由于常用的手性拆分剂多为酸或碱，因此化学拆分法又称为非对映体盐法。 化学拆分法是制备手性化合物的常用方法，理论收率为5 0 。 布洛芬的化学结构见图1 1 ，布洛芬分子中含有羧基，因此可以用化学拆分法。 化学拆分法的关键是手性拆分剂的筛选、回收以及新型拆分剂的设计【2 引。多年来，拆 分2 芳香丙酸类手性药物的手性拆分剂多用手性有机含氮碱，已经报道的拆分剂有： 辛可尼丁、奎宁、松香胺和n - 烷葡胺等【4 】。 拆分布洛芬使用的手性拆分剂有昏苯乙胺、【广赖氨酸、葡甲胺和葡辛胺等， l i s e i l 2 9 】早期就使用a 苯乙胺拆分布洛芬对映体，得到左旋布洛芬和右旋布洛芬。王 洪林等【3 0 】以s 泓苯乙胺为拆分剂，以水为拆分溶剂，用消旋布洛芬为原料拆分制备 s 布洛芬，使用改进后的方法一次的拆分收率为3 2 。b h a t a c h a r y aa p m b a 【3 ”等使用 【广赖氨酸拆分布洛芬对映体，取得很好的效果。王玉成【3 2 】等使用葡辛胺作手性拆分剂 拆分布洛芬对映体，最后得到s 布洛芬葡辛胺盐和r - 布洛芬葡辛胺盐两种非对应异 构体，经水解得到s 布洛芬和r - 布洛芬，s 一布洛芬的一次拆分率为2 6 。 在常用的几种拆分中，有的化学性质不够稳定且毒性较大，如0 【苯乙胺，有的受 4 第一章文献综述 原料来源的限制，有的拆分效率不高，因此葡辛胺被认为是比较经济有效的拆分剂， 但是在工业拆分中存在收率较低、光学纯度差、拆分剂葡辛胺消耗大等问题。 1 2 4 不对称转化法 不对称转化法是在不对称催化剂作用下，将体系中对映体的目的产物优先结晶出 来和非目的产物消旋化同步进行，将非目的产物转化为目的产物，高度立体选择性的 不对称合成手性药物【3 3 1 。l 躺钮等【3 4 】将s 哥l 酸乙酯、r - 乳酸异丁酯和r - a 羟基b 二甲基丁酸内酯分别加入由三甲胺或二甲基乙胺作为介质的消旋布洛芬中，最终得到 s 布洛芬远远高于5 0 。 这种方法省去了化学拆分法中的消旋化步骤，避免了非目的对映体的损失。该方 法理论收率为l o o ，工艺简单，但是在拆分过程中需要手性拆分剂，而手性拆分剂 价格昂贵，而且可能含有重金属，因此该方法在医药方面的使用范围有限。 根据几种常用的布洛芬的拆分方法可知，色谱分离法适合布洛芬的分析测定和小 批量的布洛芬的拆分，生物酶拆分法重复利用率低、底物与反应物分离困难，不对称 合成法使用的手性拆分剂价格昂贵，这些原因导致了其很难在工业上大规模应用，而 化学拆分法则不存在以上问题，并且工艺简便、原料易得、易于工业化，因此，本文 选择使用化学拆分法。 1 3 结晶概述 结晶是指固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出。结晶物系的热力学 性质决定了结晶方法、操作条件、结晶溶剂的选择，以及结晶的最大收率。按照结晶 物系的特点，结晶可分为溶液结晶、熔融结晶、升华结晶和反应( 沉淀) 结晶四大类 【3 5 】。 在化工生产中，溶液结晶是分离和提纯的重要手段之一，根据过饱和度产生的方 式，溶液结晶可分为冷却结晶、蒸发结晶、溶析结晶和高压结晶等【3 6 】。 冷却结晶是指通过有规律的降低溶液的温度而使溶液达到过饱和状态析出溶质 的过程。该方法不用除去溶液，适用于溶解度随温度变化比较大的物系。 蒸发结晶是指溶液在加压、常压或减压的条件下，加热蒸发除去溶液以达到过饱 和状态而析出溶质晶体。与冷却结晶相对，蒸发结晶方法适用于随着温度的升高溶解 度降低或变化不大的物系。由于蒸发结晶消耗的能量较多，而且加热面容易结垢，一 般不常使用。 溶析结晶是指在溶液中加入适当的溶剂，使溶质从原溶液中析出。加入的溶剂称 为溶析剂，溶质在溶析剂中的溶解度一般很小，甚至不溶，但溶析剂必须可以和原溶 剂很好的互溶【”】。因此在溶析结晶过程中，溶剂和溶析剂的选择对结晶体系的影响比 5 l 一 北京化工大学硕士学位论文 较大。溶析结晶的优点是可以提高溶质的回收率，缺点是杂质含量较高。 高压结晶是利用在加压条件下物系固液相变规律，从而达到结晶目的的一种新型 分离精制技术。高压结晶的优点是生产效率高，并且可从低浓度溶液中分离得到高纯 度溶质而不受其他操作条件的限制，但是高压设备投资较大、维护复杂，而且高压下 的物系固液相平衡数据也比较难获得，因此高压结晶在工业上的应用受到限制【3 引。 1 4 研究内容 由于s 布洛芬具有药理活性，当使用的剂量低于外消旋布洛芬剂量时，可以产生 同等甚至更强程度的药理作用，在临床上和外消旋布洛芬相比，s 布洛芬在临床使用 中的剂量小，不会因含有r - 布洛芬而产生毒副作用，而且s 布洛芬在进入人体内后 不需要转化过程，容易迅速获得足够高的血药浓度，起效快，作用强。除此之外