抗真菌药.ppt

第46章抗真菌药,AntifungalAgents,山西医科大学张明升,Humanfungalinfectionsincreasedmarkedlyinincidenceandseverity,Frequentuseofbroad-spectrumantimicrobials.ImmunosuppressantmedicationsIneffectivenessofconventionalantimicrobialsonfungi.,Fungalinfections:systemicandsuperficial,AntifungaldrugsagainstsystemicinfectionsAntifungaldrugsagainstsuperficialinfections.Superficial:ofskin,hair,scalp,nailsandmucousmembrane;mucocutaneous,Mechanism,Disturbingthebarrierfunctionsoffungalcellmembranes:amphotericinB,azoles,terbinafine,nystatinInterferingDNAsynthesisand/ormitosis:griseofulvinandflucytosine,真菌感染与抗菌药,浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。常见深部致病真菌有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和酮康唑等。,第一节抗深部真菌感染药,两性霉素BAmphotericinB氟胞嘧啶Flucytosine氟康唑Fluconazole伊曲康唑Itraconazole酮康唑Ketoconazole,两性霉素BAmphotericinB,又名庐山霉素（fungilin），是从链丝菌培养液中提取的，为多烯类抗生素。,两性霉素B的抗菌作用抗菌谱,抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。,两性霉素B的抗菌机制,与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。,两性霉素B作用特点与耐药性,本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素B易引起肾损伤和红细胞膜损伤。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清,两性霉素B的体内过程,口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。在血液，90以上与血浆蛋白结合。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。主要在肝代谢，代谢物及约5的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆1/2约为24h。本药不易被透析所清除。,两性霉素B的临床应用,静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药口服：肠道真菌感染局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染,由于静脉用药毒性较大，在临床上也常用作导入疗法(inductiontherapy)，即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。,两性霉素B的不良反应,较多较重。注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。,缓慢出现的不良反应,1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。2.贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。3.肝功异常较少见。,本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性；本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。,药物相互作用,氟胞嘧啶Flucytosine,又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。,氟胞嘧啶的抗菌作用抗菌谱,较amphotericinB窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；对其他真菌的抗菌作用均较差。,氟胞嘧啶的抗菌作用抗菌机制,通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosinepermease）被摄入真菌细胞内。在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。,氟胞嘧啶的抗菌作用作用特点与耐药性,真菌（尤其单用时）易产生耐药性。与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素B损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。,氟胞嘧啶的体内过程,口服吸收迅速完全，吸收率可达80。蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体内分布广泛，易穿透血脑屏障。约80%90%以原形从尿中排出。t1/2为36h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85h。本药可经血液透析排出体外。,氟胞嘧啶的临床应用,主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。其疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素合用。,氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项,皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等肝肾损伤：血清转氨酶升高（5）、肾脏损伤致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用老年和肾功能减退患者需减量应用氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析,唑类抗真菌药,唑类（azoles）：咪唑类(imidazoles)：克霉唑clotrimazole、咪康唑miconazole、益康唑econazole、酮康唑ketoconazole、布康唑butoconazole硫康唑sulconazole三唑类(triazoles)：氟康唑fluconazole伊曲康唑itraconazole,唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同。3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，其结果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。,唑类抗真菌药的抗菌机制,为选择性抑制真菌甾醇-14-去甲基酶（sterol-14-demethylase,一种细胞色素P450酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇-14-去甲基酶受抑，14-甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的功能。,酮康唑Ketoconazole体内过程,口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有利于本药吸收。吸收后分布广泛，84药物与血浆蛋白结合，15与红细胞结合，约1呈游离型，脑脊液药物浓度低。主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。本药对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。t1/2随剂量增加而延长，一般剂量约为6.59h。,酮康唑Ketoconazole作用与应用,广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。临床用途：多种浅部和深部真菌感染。浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。,酮康唑Ketoconazole不良反应,常见的有厌食、恶心、呕吐。有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性乳房增大、性欲减退和肝损伤等。动物实验表明本药有致畸作用。,酮康唑Ketoconazole药物相互作用,降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2受体阻断药、H泵抑制药）减少酮康唑吸收。利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱导药可加速本药代谢。酮康唑对肝药酶（CYP3A4）具有抑制作用，可抑制华法令、咪唑安定、三唑仑、环孢霉素A、苯妥英钠等的代谢。,氟康唑Fluconazole体内过程,水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80。血浆蛋白结合率低，仅为11，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的5090。在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。90以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为2530h，肾功不良者明显延长。,氟康唑Fluconazol作用与应用,氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活性强，比酮康唑强520倍。临床主要用于1.全身性或局部念珠菌、隐球菌等真菌感染。2.预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染,氟康唑Fluconazole不良反应与药物相互作用,不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。药物相互作用：氟康唑可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素A、磺酰脲类药物(chlorpropamide、glibenclamide及tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血药浓度。,伊曲康唑Itraconazole抗菌谱,广谱抗真菌药。在目前唑类药物中抗真菌作用最强。可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。,伊曲康唑Itraconazole体内过程,脂溶性高，口服吸收较好。原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不易进入脑脊液。单次给药后t1/2为3040h，多次给药时4日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的23倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。,伊曲康唑Itraconazole临床应用,浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,伊曲康唑Itraconazole不良反应,多数用药者耐受良好。常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食等消化道症状。少数患者用药后可出现头痛、头晕、皮肤瘙痒、药疹等。大鼠实验表明本药有致畸作用，孕妇禁用。,伊曲康唑Itraconazole药物相互作用,对肝药酶的影响较小，对人类固醇代谢几无影响，其他药物相互作用与ketoconazole相类似，但较轻。,第二节抗浅部真菌感染药,灰黄霉素Griseofulvin制霉菌素Nystatin咪康唑Miconazole克霉唑Clotrimazole特比萘芬Terbinafine,灰黄霉素Griseofulvin抗菌作用,Griseofulvin化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感菌DNA合成和有丝分裂。本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均有抑制作用，为抑菌剂。对深部真菌和细菌无效。,灰黄霉素Griseofulvin体内过程,吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒剂型可促进其吸收。分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、毛发、指甲等组织的药物含量较高。本药对病变组织的亲合力较大。代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用药后5日约50的药物（其中大部分为代谢物）从尿中排出。t1/2约为24h。,灰黄霉素Griseofulvin临床应用,适应证：各种癣菌，对头癣疗效较好，对指、趾甲角质癣的疗效较差。疗程：治疗癣菌皮肤感染一般需用药数周至数月，待癣病病变组织完全脱落后，新组织生出后才不易复发。不易透过皮肤角质层，故外用无效。目前其临床用途多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,灰黄霉素Griseofulvin不良反应,头痛：发生率约10胃肠反应：少数出现上腹不适、恶心或腹泻等消化系统症状，一般较轻。皮疹：约3患者可发生。过敏反应：偶可发生血管神经性水肿、持续性荨麻疹、剥脱性皮炎等过敏反应。偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。动物实验表明有致畸作用，故孕妇禁用。,灰黄霉素Griseofulvin药物相互作用,与ethanol同用可出现心动过速、出汗、皮肤潮红等。巴比妥类药物可减少griseofulvin的胃肠吸收。可诱导肝药酶，加速香豆素类抗凝药（warfarin）的代谢，减弱其作用。降低雌激素类避孕药的避孕效果。,特比萘芬Terbinafine抗真菌作用,为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性：比ketoconazole强2030倍，比itraconazole强10倍。抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角鲨烯环氧化酶（squaleneepoxidase）。麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产生毒性作用。,特比萘芬Terbinafine体内过程,口服吸收良好，由于肝脏首过消除效应，进入血循环的量约为40。血浆蛋白结合率高达99。分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中药物浓度比血药浓度高75，且在皮肤、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶无明显影响。t1/2：开始用药t1/2约为12h，达稳态血药浓度时其t1/2大大延长，可达200h以上；肝、肾功能不全者t1/2延长。,特比萘芬Terbinafine临床应用,适应证与疗效：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，比griseofulvin和itraconazole疗效好。对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率可达90。用法：可外用也可口服。,特比萘芬Terbinafine不良反应与药物相互作用,不良反应发生率低，约510，且较轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙痒、皮疹等，很少引起肝损伤。Rifampin可降低terbinafine的血药浓度，cimetidine可增高其血药浓度。,克霉唑Clotrimazole,为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。口服吸收差，治疗深部真菌感染效果不如amphoteri