（化学工程与技术专业论文）加兰他敏合成工艺的研究.pdf

浙江大学蹲二【：学位论文摘要 摘要 天然生物碱加兰他敏作为一种胆碱酯酶抑制剂，原用丁二治疗重症肌无力和小儿 麻痹后遗症等病，近年来被应用于临床治疗老年性痴呆，效果明显。传统生产加兰他敏 的方法是石蒜中分离提取，操作繁琐、产率低，且资源正在逐渐减少。目前世界范围内 加兰他敏的化学合成还没有实现工业化，开发其高效率、低污染的合成工艺十分必要。 本文内容主要包括加兰他敏的全合成、半合成的工艺研究及其类似物转化。 以3 ，4 一二甲氧基苯为原料经氯甲基化、成盐、水解三步反应合成3 ，4 二甲氧基苯甲 醛，总收率为7 0 o ；再溴代得到2 溴一4 ，5 一二甲氧基苯甲醛，收率为9 1 9 ，并分析溴 代过程中甲酰基的邻位效应及溴代产物的稳定性。然后在d l 蛋氨酸存在下，酸性水解 制取2 溴一5 一羟基4 甲氧基苯甲醛，收率为8 5 o ，d l 一蛋氨酸的回收率为5 0 0 。 以酪胺酸脱羧制酪胺，收率为7 1 2 ，酪胺再与2 一溴一4 ，5 二甲氧基苯甲醛进行缩合 ( 采用溶剂与带水莉的方法) 、还原( 考察还原剂和溶剂及锅法的工艺) 、甲酰化( 考 察甲酰化试剂及微波条件) 反应，通过对工艺的改进与优化，制得n 一( 4 一羟基苯乙基) n ( 2 溴5 - 羟基4 甲氧基苄基) 甲酰胺，收率分别为9 6 5 、9 5 o 和8 7 7 。 分别采用化学氧化剂氧化法和问接电化学氧化法合成诺维定的衍生物一1 溴 _ 4 ，5 ，9 ，1 0 ，1 1 ，1 2 一六氢- 3 一甲氧基一1 1 一甲酰基一6 h - 苯并呋喃【3 a ，3 2 一e f 2 苯并氮杂一6 一酮。其中 间接电化学氧化法以【f e ( c n ) 6 】4 。i f e ( c n ) 6 3 - 为媒质，r u - t i ( 钛基钉) 为阳极，p b 为阴极， 聚乙二醇2 0 0 为相转移催化剂，温度为4 0 ，电流密度为6 o a - d m 2 ，电解1 5l l r ，收 率由化学法的3 2 8 提高到6 2 4 。 以氢化铝锂为还原剂，由诺维定衍生物制得外消旋加兰他敏，收率为5 3 6 。以 ( + ) 一2 ，3 一二对甲苯甲酰基酒石酸为拆分剂，生成( + ) 一2 ，3 二对甲苯甲酰基酒石酸的加兰他 敏的铵盐，收率4 2 5 ，并利用d 0 0 1 大孔强酸性阳离子树脂中进行交换，得加兰他敏， 收率为6 6 1 ，光学纯度为9 7 ，从而实现了加兰他敏的全合成。( + ) 一2 ，3 二肘甲苯甲酰 基酒石酸的回收率为8 3 0 。 同时以加兰他敏为晶种诱导结晶，单次拆分收率2 0 o ，光学纯度为3 0 。 加兰他敏的半合成。以提取的力可拉敏为原料，9 镧镍稀土合金( 与原料质量比) 催化荆存在下，二甘醇二丁醚为溶剂，2 4 0 反应3 0 m i n ，半合成了加兰他敏，收率4 5 9 浙江人学博二l 学位论文 摘要 。在温度2 1 0 2 5 0 范围内，在反应的初始阶段( 前1 0 m i n ) ，其表观活化能为7 7 r 2 5 k j m o l ，属于化学反应控制过程。通过g a u s s i a r i9 8 ，利用a m l 方法分别半经验汁算加 兰他敏、力可拉敏和脱氢可能生成的六种副产物的单点能，分子相对能量分别为：1 0 9 5 6 、 0 o o 、6 4 0 1 、1 9 0 0 8 、2 0 8 ，6 0 、3 4 0 3 4 、1 3 7 9 4 和2 6 1 9 2k j m o l ，分析并确定脱氢副产物 为诺维定。 并进一步在加兰他敏的基础上，合成其结构相近的类似物。分别以加兰他敏为原料， 活性二氧化锰为氧化剂制取诺维定；诺维定为原料，硼氢化钠为还原剂，进一步制取表 加兰他敏；p d ，c 加氢还原制取力可拉敏；分别以p c c 为氧化剂，氢化铝锂为还原帮， 硫酸亚铁为催化剂进行氧化、还原、脱甲基三步反应制取去甲基加兰他敏。四种产物的 收率分别为8 0 2 、3 9 5 、9 5 4 和2 7 3 。 主要中间体及加兰他敏的结构通过核磁共振波谱、红外光谱、质谱( 包括气相色谱 质谱和液相色谱质谱) 确认。 关键词：加兰他敏，全合成，d l 蛋氨酸，氧化偶联，间接电合成，( + ) 一2 ，3 一二对甲苯磺 酰基酒石酸，离子交换，拆分，力可拉敏，半合成，类似物，转化 浙江大半博士学位论文 a b s 【r a c t a b s t r a c t t h en a t u r a la m a r v l l i d a c a ea l k a l o i dg a l a m h a m i n e ，a na c e t y l c h o l i r l ee 1 1 z ”n ei 山b i t o r ，h a s b e e nu s e dc l i n i c a l l yf o rt r e a t m e n to fm y a s t l l e n i a ；取v i sa i l do t h e rn e u r o l o g i c a li 1 1 n e s s e ss u c h a sp 0 1 i o m y e l i t i s ，a sa na n t i c u r a r ea g e n t ，a n da sap a r a s y m p a t h o m i m e t i c m o r ei m p o r t a n t ly i t h a sb e e na p p r o v e df o rt h et r e a m l e n to fa 1 2 h e i m e r sd i s e a s e g a l a n t i l 锄i n ei sp r o d u c e db y i s o l a t i o nf m mb o t a n i c a ls o u r c e s t h i sp r o c e s s 、v a 5v e r y 订o u b l e d e s p i t er e n e w e de f r o r t s ，t h e s e s o u r c e sa r en o ts u i t a b l ef o rg e n e r a t i o no fl a r g ee n o u 曲 q u a n t i t i e s o fg a l a i l t h a f n i n e c o n s i d e r i n gt h ep r o b l e mo ft o t a 】s y n t h e s i so fg a l a n t h 锄i n e ，an e wt e c h n o l o g yo ft o t a l s y n t h e s i so f t h eg a l a i 】t h a m i n ew a sp u tf b ，a r d t h e r ea r ed j s s e r t a t i o nm a i n l yi i l c i u d e s l r e ep a n s ： t o t a ls y n t h e s i so fg “a n t h a m i n e ， s e m i s v n m e s i so fg a l a n t h 蛐i n ea n dt r a n s f b n n a t i o no fi t sa n a l o 窟u e s w i m1 ，2 一d i m e t h o x v b e n z e n ea i l dt y m s i n ea st h ei i l i t i a lm a t e r i a l ，r a c e m i cg a l 砌a m i r l e w a sp r e p a r e db vf i v es t e p si n c l u d i n gb r o r n i n a t i o n ，c o n d e n s a t j o na n dr e d u c t i o n ，f o m y l a 6 0 n ， o x i d a t i o nc o u p i i n ga n dr c d u c t i o n 3 、4 一d i m e t h o x v b e n z a l d e h v d ew a sp r e p a r e df r o m1 2 d i i i l e t h o x y b e r l z e n ei i l7 0 0 t o t a i y i e l dv i ac h l o r i n a t i o n ，s 甜tf o r m a t i o n ，h y d r o l y s i sr e a c t i o n t k sp r o d u c tw i t hb r 2w a so b t a i n e d 2 _ b m m o 4 ，5 - h v d m x y m e t h o x v b e n z a l d e h y d e 山r o u g t lb m m i n a t j o n t h ei n t e 丌n e d i a t e sw e r ei n t u mh y d r o l y s e dt h e6 一p o s i t i o nm e l h o x yt oh y d o x yg r o u p ，i nt 1 1 ep r e s e n c eo fm 0 1 a rq u a l l t i 哆 m e t m o t l i n e ，b yc o n c e n t r a t e ds u l m r i ca c i d ，w i t ht og i v e 2 b m m o 一5 - h y d r o x y 一4 一m e t h o x y b e n z a l d e h v d e c o m p o u n dy i e i d si s8 5 o n l en e i 曲b o ue 脏c ta i l ds 仃u c t u m ls t a b i l i t yi nm e b r o r n i n a t i o ns t e 口sw e r es u g g e s t e da n dd i s c u s s e d t h em e c h a n i s mo fm e t l l i o n i n ei nm e h y d r o i y s i sm a yi n v o 】v e dw i t hf o r m a t i o no ft h em u h i p l eh y d r o g e nb o n d e da s s o c i a t i o n c o m p i e x t v m m i n ew a sp r e 口a r e df r o mt y r 啪i n ev i ad e c a r b o x y l a d o nr e a c t i o ni n7 1 2 v i e l d t h e n t h ec o n d e n s a t i o nr e a c t i o no f2 _ b r o m o 一5 - h y d r o x y 一4 一m e t h o x y b e n z a l d e h y d ew i t ht y r a m m e p r o d u c t e di n9 6 5 y i e l d t h ey i e l do fr e d u c t i o nw a s9 5 o w j t hr e d u c i n ga g e m t h ee 丘b c t s o ft e m p e r a t u r e ，c a t a l v s ta 1 1 ds o l v e n to nc e 儿r e a c t i o nw 专r es t u d i e d ，t h ey i e l do ff o n n y j a t i o n w i t hi n t e r m e d i a t eo fr e d u c t i o nr e a c t i o na i l df o n n i ca c i di s8 7 7 i nt h ed r e s e n c eo f m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n 4 ，5 ，9 ，l o ，1 1 ，1 2 一h e x a i l y d r o - 1 七m m o 1 1 f o 咖y 1 3 一m e t h o x y 一6 h _ b e n z o f u r o 3 a ，3 ，2 一e f 【2 b e n z a z e p i n e 6 o n e ，w a sp r e p a r e d 丘o mp r o d u c to ff o r m y l a t j o nb yc h e m i c a la 1 1 di n d i r e c t l y e l e c t r o c h e m i c a lo x i d a t i o nw i t h 【f e ( c n ) 6 r y f e ( c n ) 6 a st h ee l e c t r o nc a r r i e ra j l dp e g2 0 0 a st h ep t c t h eo v e r a l ly i c l do fm et m e dc o m p o u n dw a si n c r e a s e dh - o m5 4 ( b yc h e m i c a l o x i d a t i o n ) t o6 2 ，4 、v i t l lt h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o no f | ( 4 【f e ( c n ) 6c o n c e n t r a t i o n ： o 0 4 0 m o l l ，t e m p e m t u r e ：4 0 ，c u r r e n td e n s i t y ：3 5 a - d m 一，e l e c t r o l v t i ct i m e ：1 5 h l t h ey i e i do fr e d u c t i o nw a s8 3 ，o 、v i t | ll i a i ka st h er e d u c i n ga g e n t ac h i r a ir e s o i v i n g r e a g e m ( + ) 一2 ，3 d i 一( p - t o l u o y l ) - t a n a r i ca c i dw a sp r e p a r e df r o md t a r t a ca c i da n dp t o l u i ca c i d u s i n gp t o l u e n es u l f o n i ca c i da sac a t a l y s ta n dt o l u e n ea sas 0 1 v e n t ( ) 一g a l a n m 锄i n ew a s r e s o l v e db yg a l a n t h a l n i n e ( + ) 一2 ，3 一d i ( p t o l u o y l ) 一t 甜a t e ，a n ds u c h ，0 nad 0 0 1m a c r o p o r o u s s t r o n ga c i d i cc a “o ne x c h a l 】g er e s i n t h ey i e l da n do p t i c a lp u r h yo fg a l a n t h 锄i n ew e r e6 6 1 a n d9 7 t h er e c o v e r yo f ( + 1 2 ，3 d i ( p t o l u y l l - t a n a r i ca c i dw a s8 3 ，o t h eg a l a n 血a m i n e w a st o t a l l vs v n m e s i z e d 丹o m1 ，2 一d i r r i e 吐l o x v b e n z e n ea n dt v r o s i n e a b s t r a c t e l da n do p t i c a lp l 而t vo ft h eg a l a i l m a m i n ea r e2 0 0 a n d3 0 i no p t i c a l r e s o l u t i o nb y m e t l l o do fi t l d u c i n gc r y s t a l - l y c o r a m i n ew a sd e h y d r o g e n a t e ds e l e c t i v e l vi nt l l ep r e s e n c eo f9 r a r ee a r t h sm e t a l h v d r i d ea t2 4 0 s e m i s v n t h e s i so f2 a l a m h a m i n ew a so b t a 访e di n4 5 9 y i e l d t h ee f r e c t so f r e a c t i o nc o n d i t i o n ss u c ha sr e a c t i o nt e m 口e r a t u r e r e a c t i o nt i m e a i l dt h eq u a n t i t yo fc a t a l y s t w e r ed i s c u s s e d t h ev a l u e so fa c t i v a t i o ne n e r g vw e r eg i v e nt ob e7 7 2 5k j m o l i na r r h e n i u s e q u a t i o n s i n g l ep o i n te n e r g yw a sw o r k e do u ta tt h ea m ll e v e l t og i v ee i g h tr e s u l t s w i t h2 a l a n t h a m i n ea st h ei n i t i a lm a t e “a 1 ，w a ss y n t h e s i z e dn a n v e d i n ew i t hm n 0 2a s o x i d 甜n ，e p i g a l a n t h a m 血e 、v i t l ln a b h 4a sr e d u c i n ga g e n t ，1 y c o r 啪i n ew i t hp d ca sr e d u c i n g a g e n t ，n o 唱a l a l l t h 锄i n e 、v i t hp c c ，n a b h 4 柚df e s 0 4 ，r e s p e c t i v l y n l ey i e l d sw e r c8 0 2 ， 3 9 5 9 5 4 a 1 1 d2 7 3 ，r e s p e c t i v e l v t h ec h e m i c a ls t r u c t u r e so ft | l et i t l e dc o m d o u n d sa n dt h ek e vi n t e r n l e d i a t e sw e r e c o n f i 册e db v1 h n m r c n m r i r m s ，i n c l u d eg c ，m sa i l dl c m s k e yw o r d s ：g a l a l l t i l a m i n e ，t o t a ls y n t h e s i s ，b r o m i n a t i o mf o r m y l a t i o n ，o x i d a t i v ep h e n 0 1 i c c o u p l i n g ， i n d i r e c t e l e c 仃o s y n t h e s i s ，( + ) 一2 ，3 一d i 一( p t o l u o y l ) 一t a r t a r i c a c i d ， r e s o i u t i o n ，l y c o m m i n e ，s e m i s y n t h e s i s ，a n a l o g u e s ，t r a n s f o r n l a t i o n 浙江大学博：h 学位论文 第一章绪论 第一章绪论 1 1 加兰他敏的简介与应用 1 1 1 加兰他敏的简介 天然生物碱一加兰他敏( g a l a n t h a m i n e ) 作为胆碱酯酶抑制剂的一种，来自于单子 叶植物中的石蒜科，原用于重症肌无力、小儿麻痹后遗症、肠麻痹等症的治疗，以及作 为箭毒类药物和手术后的催醒剂，近年来被应用于临床治疗老年性痴呆，且效果明显， 几乎无副作用。 加兰他敏的分子式为c 1 7 h 2 i n 0 3 ，分子量是2 8 7 3 5 ，c a s ：3 5 7 7 0 o 。中文名称： ( 4 a s ，6 r ，8 a s ) - 4 a ，5 ，9 ，1 0 ，l l ，1 2 - 六氢3 一甲氧基- 1 1 一甲基- 6 h 一苯并呋喃【3 a ，3 ，2 一e f 2 苯并氮杂 一6 一醇，英文名称： ( 4 a 曼6 r ，8 a 固一4 a ，5 ，9 ，l o ，1 l ，1 2 _ h e x a h y d r o 一3 一m e t h o x y 1 1 一m e t h y l 一6 h b e n z o m r o 3 a ，3 ，2 - e f 】 2 】b e n z a z e p i n 一6 一0 1 。其结构如下： 一c h 3 图1 1 加兰他敏结构式 加兰他敏的物理性质：白色无定形粉末，陋 ：一1 1 2 8 。o = o 5 ，c 2 h 5 0 h ) ， 【d 】：一1 1 8 8 。o = l - 3 8 ，c 2 h 5 0 h ) 【3 j 。 由于加兰他敏空气中不稳定，通常制成加兰他敏氢溴酸盐，又名尼瓦林( n i v a l i n ) 分子式为c 1 7 h 2 i n 0 3 h b r ，分子量是3 6 8 2 7 ，c a s ：l9 5 3 一0 4 4 。 1 1 2 加兰他敏的应用 阿尔茨海默病( a 1z 1 1 e i m e r sd i s c a s e ，a d ) 是老年人脑组织以认知、语言及行为功能 障碍为特征的综合症，一种常见的老年性神经退行性疾病，其临床主要表现为认知、语 浙江大学博士学位论文力兰他敏合成t 艺的研究 言及行为功能障碍。随着人口老年化现象的日益严重，a d 患者人数逐渐上升。掘权威 部门的一项抽样调查，我国6 5 岁以上老年人患各类痴呆症的比例达5 2 2 ，给患者本 人、家庭和社会带来沉重负担。a d 已成为老年人群中继心脑血管病、恶性肿瘤、中风 之后威胁人类健康的第四大“杀手”。世界卫生组织已将a d 定为2 l 世纪的五大重点疾 病之一，探索a d 的治疗已成为世界医学界关注的热点。 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂( c h e i ) 药物，有以下几种【4 j ： ( 1 ) 他克林( t a c r i n e ) 他克林是1 9 9 3 年加拿大原料药物协会( p d a ) 专门批准的用于治疗早老性痴呆症 的第一个药物f 5 】。非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，口服后可透过血脑屏障迸人大脑， 抑制服碱酯酶活性，但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用，至今尚 未进入中国市场。 ( 2 ) 多奈哌齐( 别名安理申，a r i c e p t ) 多奈哌齐是1 9 9 6 年1 2 月p d a 批准的第2 个用于治疗老年性痴呆的药物 6 1 ，与他克 林相比，它具有更好的选择性和专属性，此药外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期长，服 用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度a d 的认知和日常生活综合能力。最初4 6 周5m d ，逐渐加至l om d ，睡前服可减少胃肠道不适，失眠病人则建议白天服用。 国内已投入临床使用。 ( 3 ) 重酒石酸卡巴拉汀( 别名艾斯能，e x e l o n ) 艾斯能是p d a 批准的第3 个用于老年痴呆症的药物，它是一种新型“假性不可逆” 脑内乙酰胆碱选择性抑制剂，对肝脏的不良反应要低于前两者，且耐受性好，无外周活 性叽起始剂量为1 5 m d ，4 周内调整，最大剂量为6 m d 。人们以艾斯能对治疗合并 有血管危险因素患者的有效性和安全性进行研究，发现在治疗1 2 周时，高剂量治疗组 治疗效果明显，艾斯能对各类痴呆思者均有效，对不合并血管危险患者，临床疗效更明 显( 认知、日常生活能力、疾病严重程度) 。国内已投入临床使用。 ( 4 ) 石杉碱甲( 别名双益平，h u p e r z i n e a ) 中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱，是我国自行研制 的目前较有前途的治疗a d 的药物f 8 l ，口服活性高，作用时程长，副作用小，有中枢选 择性。上海医科大学中山医院神经内科关于双益平对不同记忆力障碍患者的记忆力改善 效果进行临床观察m ，发现其治疗记忆力障碍的效果显著，其有效率为6 0 8 ，脑复康 浙江大学博：l 学位论文鹞一章绪论 组为3 5 3 。 ( 5 ) 加兰他敏f g a l a n t h 锄i n e ) 困外曾采用随机双盲试验。0 1 ，对阿尔茨海默症有显著疗效。它可透过血脑屏障，提 高脑中的乙酰胆碱水平而改善动物和人的学习记亿功能。 另掘报道，加兰他敏对老年痴呆中的血管性痴呆( v a s c u l a rd e m e m i a ，v d ) 同样有 效【1 ”。 加兰他敏最初是由石蒜科植物沃氏雪莲花和水仙属植物中提取的生物碱，以往一直 用米治疗重症肌无力、肌营养不良和小儿麻痹后遗症、肠麻痹等症。加兰他敏选择性高 且具竞争性，它在神经突触中与乙酰胆碱竞争同乙酰胆碱酯酶结合，阻断此酶对乙酰胆 碱的降解。它可抑制中枢突触间隙的乙酰月h 碱比，阻止乙酰胆碱的分解，增加乙酰胆碱 的浓度，还可增强乙酰胆碱的刺激作用及去极化作用，调节乙酰胆碱受体的表达，从而 达到改善记忆及认知功能的目的；同时加兰他敏可修饰、改变受体结构，起着激活乙酰 胆碱受体的作用。这意味着加兰他敏可在神经突触中胆碱能缺乏的区域产生最大活性。 由于治疗效果主要产生在突触后，这一特点可使加兰他敏获得最大临床效果。临床试验 表明该药可使无并发症也从未接受过任何治疗的患者中5 0 6 0 得到缓解。加兰他敏 推荐剂量为3 0 4 0m g d _ l ，1 个疗程至少8 l o 周。临床试验还表明，在治疗开始的2 3 周，病人可有不良反应，如恶心、呕吐及腹泻。以后不良反应消失，在治疗开始后6 8 周临床效果明显。 近1 0 年来各国都在积极寻找加兰他敏的新植物资源，尤其第三世界国家。已发现 的新资源有文殊兰属植物；网球花属植物：网球花：水鬼蕉属植物：水鬼蕉；雪花水仙 属植物：夏雪片莲：石蒜属植物：中国石蒜，鹿葱，石蒜；水仙属植物：水仙，中国水 仙；还有胜波斯石蒜和斯特伦伯石蒜等。 因资源有限，据估计，全世界每年从植物中提取的加兰他敏仅几百分斤，每个早老 性痴呆患者每年需1 0 1 5g ，每年最多也只能有几万个病人得到治疗，加兰他敏的开 发在不同领域内展开。 1 2 加兰他敏全合成文献综述 由于天然存在的加兰他敏、诺维定( n a n v e d i n e ) 、力l u 。拉敏( l y c o r a m i n e ) 、表加 兰他敏( e p i g a l a n t h a m i n e ) 和去甲基加兰他敏( n o r g a l a i l 山a i t l i n e ) 等生物碱化学结构相 浙江大学溥上学位论文 加兰他敏合成工艺的研究 似，且均为左旋的，见图1 2 。所以本文合成中所涉及到的( 一) - 力兰他敏、( 一) 一诺维定、( - ) 一 力可拉敏、( 一) 一表加兰他敏利( 一) 一去甲基加兰他敏等左旋生物碱，在本文中均简称为加兰 他敏、诺维定力可拉敏、表加兰他敏和去甲基加兰他敏，即省去左旋的标记。 h h 3 c l y c o r a m i n e n a r w e j d i n e o h e p i g a l a n t h a m i n e n o 唱a l t h a m i n e 图1 2 加兰他敏及其类似物的结构 目前制备加兰他敏的方法主要有：植物提取法和化学合成法。 1 2 1 植物提取法 c h 3 加兰他敏是1 9 5 2 年由前苏联学者首先从石蒜科植物沃氏雪花莲( g a l a n t h u s w o r o n a w i il o s i n k ) 中分离发现的生物碱14 1 ，以后从石蒜( lr a d i a t ah e r b ) 、忽地笑 ( l a m e a h e r b ) 、夏水仙( l s q u a r n i g e r i ch e r b ) 等植物中也分离提取到了加兰他敏生 物碱，提取的收率也仅为o 1 2 ( 干重) 。 我国学者在2 0 世纪6 0 年代对石蒜科植物生物碱进行了较为深入的研究，如对中国 水仙采用氧化铝层析和硅酸盐层析等方法，从非水溶性总生物碱中分离出5 种生物碱。 如国产夏水仙中除加兰他敏外，还含有高石蒜碱( h o m o l y c o r i n e ) 、伪石蒜碱 ( p s e u d o d y c o r i n e ) 、多花水仙碱( t 缸e t t i n e ) 等多种生物碱。 浙江大学博士学位论文笫一审绪论 j 浓缩，2 h c l 溶解，过滤 水溶液 氯仿葶取 t 厂_ 高t i 蒜 h c l 酸化，n a 2 c 0 3 碱化 氯仿萃取 浓缩氯仿 多花水仙碱 5 h c l 溶解，n 8 2 c 0 3 碱化雷式胺碱 氯仿萃取 浓缩氯仿 恭仙碱篆嚣 小星右蒜碱 p h = 8 7 普鲁维因 p h = 9 5 ，1 1 o 石蒜碱 图1 3t i 蒜中加兰他敏及其他生物碱的提取上艺及流程 石蒜的磷茎中含有多种生物碱：石蒜碱( l y c o r i n e ) ，伪石蒜碱、多花水仙碱、高石 蒜碱、石蒜裂碱l y c o r e i l i n e ) 、石蒜胺碱( 又称力可拉敏，l y c o r a m i n e ) 、雪花莲胺碱( 又 称加兰他敏，g a l a n t h a m i n e ) 、雨石蒜碱( p l u v i n e 、去甲基雨石蒜碱 ( d e m e t h y l h o m o l y e o r i n e ) 、小星蒜碱( h i p p e a s t r i n e ) 、表雪花莲胺碱( 又称表加兰他敏， e p i g a l a i l t h a m i n e ) 、条纹碱( v i t t a t i n e ) 和网球花定( h a e m a n t l l i d i n e ) 等十几种生物碱。 加兰他敏的提取生产中常用石蒜的磷茎作为原料，其提取分离步骤是：用乙醇提取全部 的生物碱，利用高石蒜碱盐酸盐溶于氯仿的性质将其从酸液中分离出去；利用多花水仙 丫- + 浙江大学博士学位论义 加兰他敏合成工艺的 ! j 1 = 究 碱溶于氢氧化钠、石蒜碱不溶于水而伪石蒜碱能溶于水等性质再分别处理；通过调节溶 液的p h 值等方法，分离出加兰他敏及其他j l 种生物碱”1 ，相应的提取工艺及流程如 图1 3 。 另有东德专利阿幢1 指出，把原料液通过离子交换树脂或者活化的酸性粘土，提取出 加兰他敏。 随着加兰他敏被批准作为治疗阿尔茨海默病的药物，市场前景广阔，它的开发与应 用受到人们的关注。但提取法的成本高、产量低，远远不能满足市场的需求。 天然资源毕竟有限，为了满足日益增长的需求，还要在化学开发方面寻找出路。若 能够j 下发出路线较为简单、收率较高的化学合成方法，大幅度降低成本，早日实现工业 化指日可待。而天然存在的加兰他敏均为左旋立体结构，而事实上有药效的也是左旋的 加兰他敏，所以加兰他敏的合成主要有两个方向，即合成与拆分( 包括诺维定或加兰他 敏对映体的拆分) 。 1 2 2 外消旋加兰他敏的制备 在加兰他敏的众多制备文献中，诺维定及其衍生物为关键中间体，在其基础上再进 一步拆分或直接还原成外消旋加兰他敏。而诺维定及其衍生物的合成主要可分为两个方 向：其一是以氧化偶合法形成诺维定及其衍生物的多环结构；其二就是采用醚化成环法 形成诺维定及其衍生物的多环结构。 1 2 2 1 氧化偶合路线 1 9 6 2 年，b a r t o n 等人首先以对羟基苯甲醛和对羟基苯乙酸为原料，通过十步反 应，全合成加兰他敏，但以铁氰化钾为氧化剂的氧化偶联过程的收率仅为0 9 2 ，总收 率仅为o 0 3 2 。 1 9 6 9 年，k a m e 诅1 1 i 等人以对苄氧基苯乙酰氯和苄基保护的6 溴异香草醛为原料 分别通过甲胺化、酰胺化、脱苄基、氧化生成溴代酰胺类的诺维定衍生物，再经还原得 到外消旋加兰他敏，总收率仅为o 9 4 ，合成路线见图1 4 。 1 9 7 1 年，k a m e t a n i 等人利用苄基保护的酪胺与6 溴异香草醛为原料，通过n 一 烷化、酰胺化、脱苄基化、氧化、还原等反应得到外消旋的加兰他敏，以铁氰化钾为氧 化剂的氧化过程收率仅为2 0 ，合成路线见图1 5 。 1 9 7 3 年，k e t s i ik 砌e t a n i 等人川直接将去甲基加兰他敏通过e s c h w e i l e r c l a r k 反应 6 浙江大学博：l 学位论文 第一章绪论 直接进行氮烷化，半合成制得加兰他敏，但去甲基加兰他敏在自然界中存在的数量并不 多。 1 9 8 8 年，j e r z y 等人是以异香草醛和酪胺为原料通过缩合、还原、甲酰化、溴 化、氧化和还原等反应得到，合成路线见图1 6 。但该方法以异香草醛和酪胺为原料， 成本相对较高；且在超低温的溴代过程会出现较多的副产物，需要利用柱层析来分离， 收率较低。 p h c h c h 3 n h 2 c h 2 c o c l 一 p h c h 2 0 竺生眦印y 毗叽h 卧：顾： o l a “o ”n a o h p h c h z 盹：硝 c h 3 h b r c 心 c h ，c o n h c h y y a 。 ：i 硝心 k 3 i f e ( c n ) 6 l l i a l h a 一( ) 一g a i a n t h a m i n o 图1 4k a m e t a n i 等人的合成路线 1 9 8 9 年，r v la l o v 等人【2 3 j 利用对甲氧基苄基保护异香草醛和对羟基苯乙酸的方法 进行反应，收率较高。 浙江人学溥上学位论文加兰他敏合成 ：艺的研究 1 9 9 5 年，德国h o e c l s i r o u s s l 公司合成了一系列以降低胆碱能功能为特征的加兰他 敏衍生物，用于治疗记忆障碍【2 4 】。英国s h i r e 公司和奥地利w a l d h e i m 公司均表示要在 分离提取技术和化学合成方面进行改进。 孙：顾? 眦印y k ，f f 日c n k 】 h + p h c h o c h o 盹：以叫 图1 5k 8 m e t a n i 等人口0 1 的合成路线 c h n h c h b r h b r ：c i l l c h 2 0 h l j a m a f ) g a l a n t h a l l l i n o 。二i 珂州。爸吼叫“：兰 h c o o c 2 h 5 h 0 h c 0 0 h 州。 三“ 二坟 k j 【f e ( c n k l c h o 浙江大学博l 学位论文笫章绪论 o m e o o c h o l j a l h d 。( ) - g a l a n l h a m i n e 蚓1 6j e r 珂等人的合成路线 2 0 0 0 年，c h a p l i n 等人在号利中提到，用酪胺与6 一溴异香草醛为原料，经缩合、 还原、甲酰化、还原、氧化、还原等反应即可得外消旋的加兰他敏，合成路线见图1 7 。 c h o m i t v r a m i n o 2 n a b h d h c o o c 2 h 5 n h + d m f b r n c h o n c h r e s o i u t i o n l i b ( c h ( c h l ) c ，h e ) 1 h -n a n v e d l n e +l j aj a n t n a m l n e 图1 7c h 印i i n 等人的台成路线 9 浙江人学博士学位论文加兰他敏合成t 艺的研究 1 2 2 2 非氧化偶合路线 2 0 0 0 年，b a 玎y 等人【2 6 1 提出另一条合成加兰他敏的路线( 如图1 8 所示) 。此路线 在合成机理上与前面所述大不相同：在于作者并未利用酚氧化偶合反应成环，而是直接 采用芳烃烷氧基化反应与傅一克( f r i e d e l c m r s ，f c ) 反应成环，维梯希( w i t t i g ) 反 应以及重排反应，合成过程中将手性原子直接引入，构思新颖，是合成加兰他敏的条 创新途径。但存在的问题是：步骤繁琐，原料造价高，收率也较低，但此工艺仅停留在 实验室合成研究阶段，尚不适合工业化。 m d i b a l h t b o m s o t f 2 6 i u t i d i n e t b a f m n o ， b r c 1 1 0c 0 2 c h 3 。幻 k t b ，洲 ： 虼h c h 3 0 c h 2 p 十p h 3 b r m e o 2 0 p d ( 0 a c ) 2 ) m s m e n h 3 c i ，n a c n b h 3 幻 嵌- t b d 如o v 撼h 啬螂悯 面o w m s h ) 旷 浙江大学博上学位论文 第一章绪论 t s o h d m s o ，a c e t o n e d b u n a i o d m e o p h 3 s i o r e 0 3 图1 8非氧化偶合路线 g a l a n t h a m i n e 1 2 2 3外消旋加兰他敏的合成思路 综上所述，加兰他敏的合成均采用异香草醛与酪胺及其衍生物为原料，都采用了酚 偶合反应来制得诺维定这一关键化合物，而叔胺的合成则通过n 一烷化、缩合、酰胺化、 还原等方法得到。如图1 9 、图1 1 0 、图1 1 l 所示。 h c h 3 一c h 3 = = = c h h c h 3 一c h ；= = = ： c h ， n a n v e d i n eh l - n a n v e d j n e 图1 9加兰他敏的合成路线设计 浙江大学博：l 学位论文加兰他敏合成丁艺的研究 o h 龟 c 二i 刈h u 沁 r = h ，c h 3 ，p h c h 2 幽1 1 1化合物a 、b 、c 的合成路线设训 2 浙江人学博j j 学位论文第一翥绪论 1 2 - 3 外消旋加兰它敏的拆分 目前手性化合物的拆分主要有结晶法、化学拆分法、生物拆分法及萃取拆分法等。 结晶法足最早被使用的拆分方法f 2 7 1 ，也是目前工业上应用比较广泛的拆分方法， 它包括直接结晶拆分和利用手性酸、碱试剂成盐形成非对映立体异构体后的问接拆分两 种。后者一般认为足化学拆分，这里讲的结品法主要指的是直接拆分一一优先结晶法。 该方法就是利用化合物的消旋异构体在一定温度时较外消旋体的溶解度小，易析出的性 质，在外消旋体的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体先 行析出，以此达到分离目的。优先结晶过程中，溶液伴随着同时外消旋化，所以，理论 上产率可以达到1 0 0 。一般来说，这个过程指的是诱导结晶不对称转化。目前在工业 生产中应用的很多。 这种方法被认为是一种比较经济的方法。但是该方法单程收率比较低，只适用于拆 分那些由两种对映体晶体的机械混合物组成的聚集体，但是具有这种结构的物质不超过 所有外消旋体的2 0 。而对于其余大多数的外消旋体混合物，则不能用该法进行拆分。 此外，由于该方法的操作条件不容易控制，在拆分过程中，往往因对映体浓度的增加而 导致夹带析出现象，因而不能很好地保证光学纯度。 化学拆分法又称为非对映体盐法。自从l o u i sp a s t e u r 在1 8 3 5 年发现了有机酸、 碱形成的非对映体盐经逐