（化学工程专业论文）26二氯苯并恶唑的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士论文 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 摘要 2 ，6 一二氯苯并恶唑是合成低毒、高效、低残留的植物保护剂( 如 除草剂精恶唑禾草灵：2 一 4 一( 6 一氯一2 一苯并恶唑氧基苯氧基) 丙酸 乙酯) 的重要中间体。本文探讨了合成2 ，6 一二氯苯并恶唑的方法以 及其中间体苯并恶唑酮以及6 一氯苯并恶唑酮的制备工艺，着重探讨 了这三个中间体制各工艺条件及关键因素的优化，主要内容可分为三 部分： 第一是苯并恶唑酮的制备。以邻氨基苯酚为原料，通过与尿素在 有机溶剂中的反应制得。文中通过单因素优化及正交优化实验，确定 了较佳的反应条件，反应收率达到8 9 ，产品纯度达到要求，最终产 物经红外光谱分析，确认为目标产物。 第二是6 氯苯并恶唑酮的制备。通过苯并恶唑酮在适当的溶剂 中与氯化试剂磺酰氯的反应制得。本文利用了氯化试剂磺酰氯反应的 完全性和苯并恶唑酮苯环上取代的选择性，文中通过单因素优化及正 交优化实验，确定了较佳的反应条件，制得的产品纯度较高，收率约 为8 6 ，通过重结晶，产品纯度基本符合要求，最终产物经红外光谱 分析，确认为目标产物。 第三是2 ，6 - _ - 氯苯并恶唑的制各。通过6 一氯苯并恶唑酮在适当 的溶剂中与过量的氯化试剂五氯化磷反应，经结晶去除五氯化磷，滤 液经减压蒸馏制得产品。本文采用采用单因素优化实验的方法确定了 较佳的反应条件，产品的收率在6 0 左右，最终产物经红外光谱分析， 浙江大学硕士论文 2 ，6 - - - 氯苯并恶唑的合成工艺研究 确认为目标产物。 本文充分利用2 ，6 一二氯苯并恶唑合成所用原料易获取的特点， 提出了一条2 ，6 一二氯苯并恶唑合成的新途径，并对各步的反应条件 进行了优化。尤其是有选择性地制备了6 一氯苯并恶唑酮这个中间体， 工艺上具有一定的创新性，避免了苯并恶唑酮苯环上取代时生成多氯 化取代物的缺点，使反应具有较高的选择性和温和性，该工艺路线具 有较好的经济合理性。 关键词：2 ，6 - 二氯苯并恶唑中间体制备优化 浙江大学硕士论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的台成工艺研究 a b s t r a c t 2 , 6 d i c h l o r o b e n z o x a z o l e i sav a l u a b l e o r g a n i c i n t e r m e d i a t e p r o d u c t i n s y n t h e s i z i n gp l a n tp r o t e c t i o n ，f o re x a m p l ef o rm a n u f a c t u r eo fa c t i v ec o m p o u n d sf o r h e r b i c i d e s t h i sa r t i c l es t u d yo nt h es y n t h e s i so f2 , 6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l et h a ti s p r e c u r s o ro ff e n o x a p r o p e t h y lb yu s i n g o u rp r e p a r e db e n z o x a z o l i n 一2 - o n ea n d 6 - c h l o r o b e n z o x a z o l i n - 2 ：o n ep r o d u c t s t h i sa r t i c l ee m p h a s i z e so nt h es y n t h e s i so f t h r e ei n t e r m e d i a t ep r o d u c t sa n do p t i m i z eo f k e yf a c t o r s ： f i r s ti st h es y n t h e s i so fb e n z o x a z o l i n 2 - o n eb yt h er e a c t i o no f2 - a m i n o p h e n o t a n du r e ai ni n e r to r g a n i cs o l v e n t w ed i s c o v e rb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o nt h r o u g hs i n g l e f a c t o ra n do r t h o g o n a le x p e r i m e n to b s e r v ea n ds t u d y r e a c t i o ny i e l di su pt o8 9 ，t h e h i g hd e g r e eo ft h ep r o d u c tp u r i t yi so b t a i n e dw e e n s u r et h a tt h ep r o d u c ti so u rt a r g e t b yi rd e t e c t i n g s e c o n di st h es y n t h e s i so f6 - c h l o r o b e n z o x a z o l i n 一2 一o n e ，w h i c hi so b t a i n e db y t h ec h l o r i n a t i o no fb e n z o x a z o l i n - 2 - - o n ea n ds u l f u r y lc h l o r i d ei ns u i t a b l eo r g a n i c s o l v e n t w es u c c e s s f u l l yf i n dt h ec h l o r i n a t i o ni sv e r yp e r f e c t i b i l i t ya n ds e l e c t i v i t yi n t h i sr e a c t i o n w ed i s c o v e rb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o nt h r o u g hs i n g l et h c t o ra n d o r t h o g o n a le x p e r i m e n to b s e r v ea n ds t u d y p u r i t yo ft h ep r o d u c ti ss a t i s f a c t o r yb y r e c r y s t a l l i z a t i o n ，y i e l d i s u p t o8 9 w ec a nm a k es u r et h e p r o d u c t i s 6 - c h l o b e n z o x a z o l i n 一2 一o n eb yi rd e t e c t i n g t h i r di st h es y n t h e s i so f2 , 6 一d i c h l o r o b e a z o x a z o l e ，w h o s ep r o d u c t sa r eo b t a i n e d b ye k c e s sp c i sc h l o r i n a t i o ni ns u i t a b l es o l v e n t s t h e e x c e s sp c i sc r y s t a l l i s e si sf i l t e r e d o f fw i t hs u c t i o na n dt h ef i l t r a t ei sd i s t i l l e du n d e rr e d u c e dp r e s s u r e w ed i s c o v e rb e t t e r r e a c t i o nc o n d i t i o nt h r o u g hs i n g l ef a c t o ro b s e r v ea n ds t u d y t h ep r o d u c ty i e l do f c h l o r i n a t i o ni su pt o6 0 ，a n dp u r i t yi sa c c e p t a b l eb yd i s t i l l a t i o n t h ep r o d u c ti s d e t e c t e db yi r i nt h i sa r t i c l e ，w eb r i n gf o r w a r dt h en e wt e c h n o l o g i c a lr o u t eo fs y n t h e s i so f 2 , 6 d i c h l o r o b e n z o x a z o l eb yf a c i l i t a t e dr a wm a t e r i a l s ，e s p e c i a l l yp r e p a r i n gh i g hp u r i t y 6 - c h l o b e n z o x a z o l i n 一2 一o n ei n t e r m e d i a t ep r o d u c ti so b t a i n e ds e l e c t i v e l ya n db l a n d l y 浙江大学硕士论文2 6 一二氯苯并恶唑的合成工艺研究 t h e r eh a si n n o v a t i o ni nt e c h n o l o g ya n di ti se c o n o m i c a l k e y w o r d s ：2 , 6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l e ，i n t e r m e d i a t ep r o d u c t ，p r e p a r a t i o n ， o p t i m i z e 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的台成工艺研究 第一章前言 本课题所研究的内容是2 ，6 一二氯苯并恶唑及其中间体的合成工 艺优化。2 ，6 一二氯苯并恶唑是一种在合成农药方面重要的有机中间 体，它是合成低毒、高效、低残留的植物保护剂( 如除草剂精恶唑禾 草灵) 的重要中间体。 精恶唑禾草灵2 一 4 一( 6 一氯一2 苯并恶唑氧基苯氧基) 丙酸乙酯 ( c a s ：7 1 2 8 3 8 0 2 ；f e n o x a p r o p e t h y l ) 的结构式为 c 。疋 卜叩州呲脚h s 精恶唑禾草灵属2 一( 4 一芳氧基苯氧基) 丙酸类除草剂( 亦属于a p p 类除草剂) ，是脂肪酸合成抑制剂。它抑制脂肪酸的从头合成，其靶 标位置就在质体基质中的a c c 酶上。早在1 9 8 1 年，h o p p e 等人对a p p 类除草剂的作用机制进行系统的研究认为：在单子叶杂草中，a p p 抑 制由碳十四乙酸开始的脂肪酸的生长合成。而对双子叶植物却很少 有，甚至没有这种作用。因此，a p p 它是禾本科杂草中抑制脂肪酸从 头合成的选择性除草剂。通过植物的叶片吸收后转到叶基、茎、根部， 在禾本科植物体内抑制脂肪酸的生物合成，使植物生长点的生长受到 阻碍，叶片内叶绿素含量降低，茎叶组织中游离氨基酸及可溶性糖增 加，植物正常的新陈代谢受到破坏，最终导致敏感植物死亡。在阔叶 作物或阔叶杂革体内，可被很快被代谢，在土壤中也能被很快分解， 浙江大学硕士学位论文 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 对后茬作物无影响。由于其结构中丙酸的q 碳原子为不对称碳原子， 故有r 型和s 型两种光旋异构体，其用离体a c c 酶进行生物测试，结 果表明r 体具有生物活性，而s 体不具有生物活性，因而是一种有光 旋活性的除草剂。精恶唑禾草灵用于防除甜菜、棉花、亚麻、花生、 油菜、马铃薯、大豆和蔬菜田的一年生和多年生禾本科杂草。加入安 全剂解草唑( h o e 0 7 0 5 4 2 ) ，在小麦或黑麦内可被很快代谢为无活性的 降解除产物，对禾本科杂草的敏感性无明显影响，适于小麦、黑麦田 使用m2 、引。 芳氧丙酸类除草剂具有高效低毒、杀虫谱广、施用期长以及对后 茬作物安全等特点。它可以避免各种有害生物对农作物的危害，促进 作物的生长，提高作物的抗劣性能，它的使用是提高农业单位面积产 量的重要措施之一，对缓减世界粮食危机作出了重要贡献，因此，它 在世界除草剂市场中占有重要地位h5 1 。该产品即精恶唑禾草灵在国 外的销售额达剑2 0 亿美元。中国近几年每年都要进口8 0 0 多吨，而 且进口量每年以3 0 以上的速度递增，国内也有众多的厂家如安徽 华星、沈阳化工研究院、浙江绿得农药公司等单位在研究或生产，普 遍存在的闻题是产品纯度不高、分离效果不佳和经济效益有待提高等 缺点，特别是中间体2 ，6 一二氯苯并恶唑的合成工艺路径长，收率低， 大规模工业化生产存在一定的费效比不佳的问题，因而研究这种除草 剂的合成具有重要的现实意义。 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 第二章文献综述， 2 1 1 精恶唑禾草灵除草剂的性质与作用机制 精恶唑禾草灵的化学名为2 - 4 - ( 6 - 氯一2 一苯并恶唑氧基苯氧基) d 复卜洲咄i c 。h s 1 物化性质：纯品为灰白色固体。总酯9 8 ，熔点8 4 8 5 。c ； 2 0 。c 蒸汽压1 9 n p a ；2 0 。c 时溶解度：水0 9 m g 1 ，丙酮大于5 0 0 9 l ， 环乙烷、乙醇、正辛醇 l o g 1 ，乙酸乙酯 2 0 0 9 l ，甲苯 3 0 0 9 l ，乙 酸乙酯中大于2 0 0 & l ，；对光不敏感，因酸碱而分解。5 0 。c 下稳定6 2 作用机制：它属2 一( 4 一芳氧基苯氧基) 丙酸类除草剂( 亦属 其靶标位置就在质体基质中的a c c 酶上。对a p p 类除草剂的作用机制 进行系统的研究后认为：在单子叶杂草中，a p p 抑制由碳十四乙酸开 始的脂肪酸的生长合成。而对双子叶植物却很少有，甚至没有这种作 用。因此，a p p 它是禾本科杂草中抑制脂肪酸从头合成的选择性除草 剂。通过植物的叶片吸收后转到叶基、茎、根部，在禾本科植物体内 抑制脂肪酸的生物合成，使植物生长点的生长受到阻碍，叶片内叶绿 素含量降低，茎叶组织中游离氨基酸及可溶性糖增加，植物正常的新 陈代谢受到破坏，最终导致敏感植物死亡。在阔叶作物或阔叶杂草体 浙江大学硕士学位论文 2 6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 第二章文献综述， c 。题卜邺叫吼脚一s 2 0 。c 蒸汽压1 9 n p a ；2 0 c 时溶解度：水0 9 m g l ，丙酮大于5 0 0 9 l ， 环乙烷、乙醇、正辛醇 l o g l ，乙酸f 嘴 2 0 0 9 l ，甲苯 3 0 0 9 l ，乙 始的脂肪酸的生长合成。而对双子叶植物却很少有，甚至没有这种作 用。因此，a p p 它是禾本科杂草中抑制脂肪酸从头合成的选择性除草 剂。通过植物的叶片吸收后转到叶基、茎、根部，在禾本科植物体内 抑制脂肪酸的生物合成，使植物生长点的生艮受到阻碍，叶片内叶绿 素含量降低，茎叶组织中游离氨基酸及可溶性糖增加，植物正常的新 陈代谢受到破坏，最终导致敏感植物死亡。在阔叶作物或阔叶杂草体 陈代谢受到破坏，最终导致敏感植物死亡。在阔叶作物或阔叶杂草体 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 内，可被很快被代谢，在土壤中也能被很快分解，对后茬作物无影响。 芳氧丙酸类除草剂具有高效低毒、杀虫谱广、施用期长以及对后茬作 物安全等特点。 2 1 2 目前该产品的合成工艺路线 a p p 类除草剂精恶唑禾草灵的合成主要有两种方法，其实用性取 决与原料的来源和合成的难易程度。 1 一卤代丙酸酯与芳氧基苯酚反应 该方法是基于丙酸的a 一卤代物与芳氧基酚( y = h ) 或其盐( y = n a ， k ) 的反应。 a r o 卜+ x h m z 一气。 卜州莎咐怅 其合成是在无机碱存在下，有机溶剂中，0 - 1 5 0 。c 时，反应几分 钟到4 8 小时，反应常用的溶剂为丙酮、甲乙酮、乙醇或丁醇、d m f 、 乙腈等，常用的碱为碳酸钾，8 0 1 2 0 。c 回流2 - 1 2 小时不等，如果用 酚盐，反应则可在室温下进行。 a p p 类除草剂具有光学活性的唯有r 型有效，上述方法在制备的 最后一步才引入手性碳是一种较为经济的方法。但反应产物为消旋 体，必须对反应产物进行光学拆分才能得到有效r 型体，而要拆分的 消旋体既不是酸又不是碱，目前常用的方法是设法将化合物接上一个 羧基，然后再进行光学拆分。因此，拆分剂的选择亦是一个难点，复 杂的光学拆分也将导致低产率。 反应中间体4 一芳氧基苯酚的制备，通常使用的方法是：芳基卤化 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - - - - - 氯苯并恶唑的合成工艺研究 物( a r x ) 与对苯二酚在强碱存在下和强极性溶剂中反应，且需要在 氮气保护下进行，为防止反应只在一个羧基上进行，通常对苯二酚要 过量2 - 5 倍。因此，此中间体的制备的原料消耗量比较大。 2 a r x 与2 一( 4 一羟基苯氧) 丙酸酯的反应 该方法是利用芳基卤化物与相应的2 一( 4 - 羟基苯氧) 丙酸酯或 其盐的反应。 9 9 5 上海南升化学试剂有限公司 硫酸9 8 浙江巨化股份有限公司 氮气 9 9 5 浙江巨化股份有限公司 浙江大学硕士学位论文 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 3 1 2 实验仪器 表3 - 2 实验所需仪器一览表 序号实验仪器规格生产厂家 l四口烧瓶2 5 0m l华东医药玻仪分公司 5 0m l ，1 2 5 华东医药玻仪分公司 2三口烧瓶 m l ，2 5 0m l l o o m l华东医药玻仪分公司 3恒压滴液漏斗 2 5 0 m i 4温度计1 0 0 2 5 0 华东医药玻仪分公司 5架盘药物天平b p - i i上海医用激光仪器厂 6恒温水浴锅 l h se 海医疗器械五厂 7电炉及调压器c l 8 0浙江嘉兴市风桥电热器厂 磁力加热搅拌杭州仪表电机有限公司 87 8 - i a 器 9电动搅拌器j b 9 0 一d上海标本模型厂 i 0氮气钢瓶浙江巨化股份公司 循环水式多用山东省淄博新华仪表厂 1 1s h b i i i 真空泵 1 2旋片式真空泵2 x z - 2 上海真空泵制造有限公司 1 3恒温干燥箱z j l o l 2浙江诸暨市实验仪器厂 1 4红外光谱仪t e n s o r - 2 7a g i l e n t 1 5熔点仪职r上海精密科学仪器有限公司 2 6 - 二氯苯并恶唑的台成工艺研究 3 1 3 实验步骤 在装有电动搅拌器的2 5 0 m l 四口烧瓶中通入氮气，加入适量的溶 剂邻二氯苯，然后按一定的比例加入邻氨基苯酚和尿素( 摩尔比为1 ： 1 1 1 ：1 4 ) ，搅拌加热，控制一定的反应温度( 1 5 0 2 0 06 c ) ，反 应若干小时，反应结束将反应液先自然冷却至室温再用冰水冷却约半 小时，减压抽滤去除邻二氯苯，并用水冲洗数次，得苯并恶唑酮粗品。 将粗品溶于热水中，加入适量的甲醇溶解少量残余的邻二氯苯，将上 述混合液置于冰水中冷却结晶，抽滤得苯并恶唑酮纯品，用熔点仪测 其熔点( 1 3 6 1 4 0 。c ) 并用红外光谱仪表征。邻二氯苯溶剂蒸馏回收。 3 2 实验结果 本实验重点对反应物投料比、反应时间、反应温度和试剂邻二氯 苯的用量对于反应产物的收率和产品性能的影响进行了优化实验，得 到了较佳的反应条件。 3 2 1 反应时间对反应的影响 以邻氨基苯酚和尿素为原料，按以下反应条件进行反应： 物料配比：邻氨基苯酚：尿素= 1 ：1 1 ( 摩尔比) ； 反应温度：1 8 0 。c ： 反应溶剂量：5 0 m l l o 9 9 ( 邻氨基苯酚) 。 表3 - 3 反应时间对反应产物收率的影响 反应时间，h r2 03 o3 5 4 55 5 产物收率，7 2 58 2 38 7 88 8 58 9 o 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 一 琶 槲 馨 器 傲 11 522 533 544 55 5 56 反应时问( h r ) 图3 1 反应时间对产物收率的影响 根据表3 - 3 和图3 1 分析：在该反应条件下，反应随着反应时间 的增加，反应的转化率不断地增加，当反应时间达到3 5 小时以上时， 反应已基本完全，反应转化率基本上达到了相对的平衡，故反应时间 选择约4 小时较为适宜。 3 2 2 反应温度对反应的影响 以邻氨基苯酚和尿素为原料，按以下反应条件进行反应： 物料配比：邻氨基苯酚：尿素= 1 ：1 1 ( 摩尔比) ； 反应时间：4 h r ； 反应溶剂量：5 0 m l l o 9 9 ( 邻氨基苯酚) 。 表3 - 4 不同反应温度对反应产物收率的影响 l 反应温度，1 4 01 5 01 6 01 7 01 8 01 9 0 f l 产物收率， 6 5 57 1 87 7 48 3 68 8 58 8 9 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯井恶唑的合成工艺研究 x v 磺 擎 霉 l 1 3 0 1 4 01 5 0i 6 0 1 7 0 1 8 0 1 9 02 0 0 反应温度( ) 图3 - 2 反应温度对产物收率的影响 根据表3 4 和图3 2 分析：以反应温度对产物收率的影响结果来 看，反应温度对反应速率的影响较为显著，反应温度低于1 8 0 。c ，反 应速率较慢，产物的收率不高，随着反应温度的升高，反应速率增加， 反应较完全，产物的量和纯度都有较大程度的提高。当然随着反应温 度的提高，反应的选择性会有一定程度的下降，也即反应的副产物会 增加，但综合考虑反应速率与反应收率，反应温度选择1 8 0 。c 较为适 宜，即一般在溶剂的沸点温度左右。 3 2 3 溶剂邻二氯苯的用量对反应的影响 以邻氨基苯酚( 1 0 9 9 ) 和尿素为原料，按以下反应条件进行反 j 盈： 物料配比：邻氨基苯酚：尿素= 1 ：l 。1 ( 摩尔l l ) ； 反应时间：4 h r ： 反应温度：1 8 0 c 。 伯 舳 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 表3 5 邻二氯苯的用量对反应的影响 邻二氯苯量，m 13 05 07 09 01 l o 产物收率，8 6 48 9 68 8 57 5 66 8 5 浆 褂 擎 s 丰l 2 04 06 08 01 0 01 2 0 溶剂用量( m 1 ) 图3 3 反应温度对产物收率的影响 根据表3 5 、图3 - 3 分析，当体系的反应物配比一定时，溶剂邻 二氯苯的量就决定了反应物的起始浓度，当邻二氯苯的量在3 0 5 0 m l l o 9 9 ( 邻氨基苯酚) 时，反应体系的转化率最佳，得到的反应 产物也最多，邻二氯苯的量继续增加不利于反应的快速进行，收率也 降低，同时不利于邻二氯苯的回收使用。因此认为溶剂的投加量以 3 0 5 0 m i i 0 9 9 ( 邻氨基苯酚) 为宜。 3 2 4 反应物投料比对反应的影响 以邻氨基苯酚( i 0 9 9 ) 和尿素为原料，选择不同的投料比，按 以下反应条件进行反应： 反应温度：1 8 0 ； 反应时间：4 h r ； 1 0 舳 伯 2 6 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 溶剂邻二氯苯的量：5 0 m l l o 9 9 ( 邻氨基苯酚) 表3 - 6 反应物投料比对反应的影响 邻氨基苯酚尿 1 01 11 21 31 4 素( 摩尔比) 产物收率，8 7 28 9 58 8 98 8 58 7 3 装 v 斛 擎 霉 l 9 0 8 0 7 0 o 8o 9l1 1 反应物投料比( 摩尔比 1 21 31 41 5 邻氨基苯酚尿素) 图3 4 反应物投料比对产物收率的影响 根据表3 - 6 和图3 4 分析：在反应体系中，反应物的投料比对 该反应产率有一定影响。由于在反应体系中邻氨基苯酚属于较昂贵的 原料而尿素却相对便宜的多，因此在反应时可使尿素适当过量，提高 反应物的浓度，加快反应速度，但是当尿素过量较多时却不能提高反 应物的收率，反而会使尿素残余在产品中，导致产品质量下降，从而 增加产品后处理的工作量，需要用大量的水洗去尿素。故从实验结果 看反应物的投料比( 邻氨基苯酚尿素的摩尔比) 控制在l ：1 i 为佳。 浙江大学硕士学位论文 2 6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 3 2 5 反应条件优化试验 由前面的分析可知，影响反应的主要因素是反应温度、反应时间、 物料配比、溶剂用量。本实验采用正交试验优化设计法研究影响实验 的因素。 1 正交试验设计及结果分析 在该实验中，有四个因素、三个水平，所以在实验中选取l 。( 3 4 ) 正交设计表。 表3 7 缩合反应正交设计不同因素和水平的选取 江 l23 数据 、 因素 反应时间a ( h r )3 5 4 5 5 5 物料配比b ( m o l m 0 1 )1 ：1 1 l ：1 21 ：1 4 ( 邻氨基苯酚：尿素) 反应温度c ( )1 5 01 6 01 8 0 反应溶剂用量d ( m l l o 9 9 5 07 09 0 邻氨基苯酚) 对实验结果进行分析，就可以确定各因素影响反应的重要程度， 从而确定较优的实验条件，正交试验的结果见下表。 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 表3 - 8 正交试验结果及分析 因素 abcd产率( )产物熔点( ) 实验夸 1l1118 7 o1 3 7 2 1 3 8 7 212228 5 91 3 6 0 1 4 0 0 3 l 3337 5 61 3 6 0 1 3 9 o 4 21 238 0 01 3 6 o 1 3 8 0 5 22 3l8 9 61 3 5 0 1 3 8 o 6 2 3l27 3 31 3 4 o “1 3 6 0 731328 8 51 3 6 o 、1 2 9 o 8 32 l37 1 91 3 6 o 、1 3 9 0 9 33 217 5 01 3 5 0 - 1 3 7 0 i ，2 4 8 62 5 5 52 3 2 22 5 1 6 i i 。 2 4 2 92 4 7 42 4 0 92 4 7 ，7 2 3 0 42 2 3 92 5 3 72 2 7 5 i 。= i ，3 8 2 88 5 27 7 48 3 9 i i 。= i i 3 8 0 18 2 57 8 68 2 6 i i i 。= i i i 3 7 6 87 4 ，68 4 67 5 8 r 。( 极差) 61 0 ，67 28 9 根据表3 8 正交实验的结果进行的极差分析看，反应温度、反 应时间、物料配比、溶剂用量四个因素对反应物收率和产品的质量均 有一定的影响，其主次顺序为b d c a ；最优反应条件为b 。d ，c 。a 。 根据各因素对反应收率的影响程度和考虑反应操作的方便性， 本文确定环合反应的较佳条件为： 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 ( 1 ) 物料配比为：邻氨基苯酚尿素( 摩尔摩尔) = l ：1 1 ； ( 2 ) 反应温度为1 8 0 ，为反应溶剂的沸点温度； ( 3 ) 反应时间为3 5 小时； ( 4 ) 反应溶剂用量为5 0 m l l o 9 9 ( 邻氨基苯酚) 2 重复性试验 采用以上经过正交实验确定的工艺条件进行反应，得到如表3 - 9 的重复性试验结果。 表3 9 环合反应重复性试验结果 批号4 14 - 24 - 3平均值 收率( ) 8 8 98 9 68 8 58 9 0 表3 - 9 表明，采用该工艺条件进行环合反应，三次实验的收率较 为接近，且与优化试验的结论一致，说明优化试验确定的条件是合理、 可靠的。 3 3 产物分析鉴定 i 苯并恶唑酮标准样品i r ( i ( b r ) ：3 2 2 4 ( 1 4 6 7 ) ；1 7 7 0 ( 0 8 9 ) ； 1 7 3 6 ；1 4 7 9 ( 1 2 5 9 ) ；1 3 9 8 ( 2 9 0 9 ) ；1 3 0 6 ( 2 8 7 2 ) ；1 2 5 3 ( 1 8 3 4 ) ； 9 4 1 ( 2 2 6 6 ) ；7 4 2 ( 1 5 2 2 ) ；7 2 0 ( 1 9 7 7 ) ；6 9 6 ( 1 4 5 3 ) 。 2 本试验苯并恶唑酮样品的红外图谱 浙江大学硕士学位论文 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的台成工艺研究 ?7、i-。vv7。，一一一一、jv膏?1 l ； | ! | if ij i ? l i ； ；蠹巍蠹蘸 蚤i；i iii l ；：； 3 5 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 01 5 0 0 1 0 0 0 5 0 0 样品若体! 准产也畦酮 j 耋阡卑雷h 千坑 样品辅 柠测：髓调 图3 5 苯并恶唑酮产物f t i r 红外光谱图 比较两种图谱，实验所得产品中含有少量未反应掉的邻氨基苯 酚，所以在其l r 谱图上出现3 5 0 0 c r i l 。左右的吸收峰，这是邻氨基苯 酚上的氨基的吸收，其羟基由于与产品上的羰基发生氢键缔合，故其 吸收与产品上仲胺的吸收重叠。其它基团的吸收与标准谱图基本一 致。 3 4 结果讨论 1 本反应是邻氨基苯酚与尿素之间的缩合成环反应。 1 7 1 反应历程如下： r 一 ， _ o o f o 口 足 。口 o n f一8c皇芷芒cm声 2 ，6 - 二氧苯井恶唑的合成工艺研究 曰n + h 2 n l l n h 2 ：竺卜 旦隆善h 夕一。 h o h f c n h 2 o 在该反应历程中，苯环上的氨基与尿素的氨基首先缩合脱去一分 子的氨，同时酚负离子向尿素的碳正离子进攻，形成一个杂环( 1 ) ， 但由于苯环上的亚胺基仍要与杂环碳上的氨基缩合再脱去一分子氨， 这样在杂环上形成了有c = n 结构、并且杂环上的碳连接有羟基的类似 于烯醇的恶唑环( 2 ) ，但由予恶唑酮的结构较稳定，因此目的产物是 苯并恶唑酮( 3 ) 。 该反应中，将反应产生的氨气及时移走，有利于缩合反应的顺利 进行，平衡向生成苯并恶唑酮的方向移动，采用液相吸氨法或者通过 强搅拌并用氮气吹出氨气并被吸收也有利于反应向正方向进行；而反 应稳定控制在所选择的溶剂沸点附近即可，本反应所用的反应溶剂为 邻二氯苯( 沸点较高，会导致反应的能耗加大) 主要是考虑到各步反 应溶剂的统一，当然低沸点的溶剂也可以使用；反应时间的控制主要 看氨气产生的量，过长的反应时间并不需要；用较少的溶剂主要是提 高反应物的浓度以便加快反应速度。 ，e 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 2 本反应的产物在后处理时主要考虑到苯并恶唑酮与原料邻氨 基苯酚和尿素的关系。当体系所加的尿素量不足以使邻氨基苯酚反应 完全时，则分离原料和产物就是一个关键的问题，因为两者的物性相 差不大，选用重结晶的方法时溶剂的选择比较重要。由于两者在冷水 中均不能溶解，并且二者的性质相近，采用普通的重结晶方法不易分 离。因此反应物投料采用尿素过量，可以使邻氨基苯酚能反应完全， 过量的尿素可以通过水洗多次出去，故一般采用尿素过量，通过水洗 去除尿素，但同时也可以选用甲醇和水的混合溶剂，对反应产物进行 重结晶，从而达到去除产物中有机和无机杂质的目的。 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 第四章6 一氯苯并恶唑酮的合成 q h 咄2 0 _ ：! 型2 0 0 0 c i 骇h 。 中间体苯并恶唑酮( i ) 在氯化试剂磺酰氯的作用下，生成6 氯苯并恶唑酮( i i ) ，选择合适的反应溶剂体系，优化反应条件和探 讨后处理方法、提高产品的纯度，是本文研究的重点之一。 4 1 实验部分 4 1 1 化学药品 表4 - 1 实验所需化学药品一览表 化学原料规格生产厂家 邻二氯苯分析纯 9 9 o 上海精细化工科技有限公司 苯并恶唑酮m p ：1 3 7 、1 4 l 自制 磺酰氯化学纯9 5 上海金山亭新化工试剂厂 氢氧化钠 9 8 浙江巨化股份有限公司 氮气 9 9 5 浙江巨化股份有限公司 4 1 2 实验仪器 本反应的试验所需仪器基本同3 1 2 。 4 1 3 实验步骤 在装有温度计、冷凝管、电动搅拌器的四口烧瓶中加入中间体苯 并恶唑酮( i ) 和适量溶剂邻二氯苯，在室温和搅拌下于恒压滴液漏 7 2 6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 斗中缓慢滴加一定量的磺酰氯溶液，滴加完毕在恒温水浴锅审加热升 温至4 0 5 0 。c 后，恒温搅拌反应约3 小时，然后在l h r 内缓慢均匀 升至9 0 。c ，恒温搅拌反应0 5 h r 。反应结束，在搅拌下自然冷却至室 温，抽滤，并用新鲜邻二氯苯( 一般l o m l 左右) 洗涤滤饼至纯白色， 烘干得6 一氯苯并恶唑酮粗品，再将粗品置于适量水中加热溶解，重 结晶，抽滤干燥得6 一氯苯并恶唑酮纯品，测其熔点并用红外光谱表 征。 4 2 实验结果 本实验重点对反应物投料比、反应时间、反应温度和试剂邻二氯 苯的用量对于反应产物的收率和产品性能的影响进行了优化实验，得 到了较佳的反应条件。 4 2 1 反应时问对反应的影响 以自制的苯并恶唑酮( i ) 和磺酰氯为原料，按以下反应条件进 行反应： 物料配比：苯并恶唑酮：磺酰氯= 1 ：1 7 ( 摩尔比) ： 反应温度：4 0 。c ； 反应溶剂量：邻二氯苯7 8 m i i 0 5 9 ( 苯并恶唑酮) 表4 - 2 反应时间对反应产物收率的影响 反应时间，h r2 o 3 o4 56 o 产物收率，7 5 58 5 38 4 98 5 7 浙江大学硕士学位论文 2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 1 0 0 9 0 婪8 0 霉 忆7 0 6 0 3 45 反应时间( h r ) 图4 1 反应时间对反应产物收率的影响 根据表4 2 和图4 1 分析：在该反应条件下，由于磺酰氯是一种 较活泼的氯化试剂，随着反应时间的增加，反应的转化率不断地增加， 当反应时间达到g 小时以上时，反应转化率基本上达到了相对的平 衡，反应已基本完全，继续在上述条件下延长反应时间，反应物的收 率未能再提高，故反应时间选择约3 小时较为适宜。 4 2 2 物料配比对反应的影响 以自制的苯并恶唑酮( i ) 和磺酰氯为原料，按以下反应条件进 行反应： 反应时间：3 小时： 反应温度：4 0 ； 反应溶剂量：邻二氯苯7 8 m l 1 0 5 9 ( 中间体i ) 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的舍成工艺研究 表4 3 物料配比对反应的影响 物料配比( 磺酰 1 2 ：l1 5 ：11 7 ： 1 2 1 ：l 氯：i 摩尔l l ) 产物收率，7 4 58 2 38 5 38 4 9 9 0 枭8 5 一 垫8 0 霉 址7 5 7 0 121 416182 磺酰氯：苯并恶唑酮( 摩尔摩尔) 图4 2 物料配比对产物收率的影响 由表4 - 3 和图4 2 表明，随着磺酰氯的量的增加，氯化反应基本 完全，产物的收率趋于稳定，增加氯化试剂的量并不能提高产物收率， 反而不利于磺酰氯的去除，增加尾气处理的难度，物料配比在磺酰氯： 苯并恶唑酮( 摩尔摩尔) = 1 7 ：l 时，产物收率达到最高，故以此 为配比较为合适。 4 2 3 反应温度对反应的影响 以自制的苯并恶唑酮( i ) 和磺酰氯为原料，按以下反应条件进 行反应： 物料配比：苯并恶唑酮：磺酰氯= 1 ：1 7 ( 摩尔比) ； 反应时间：3 小时； 反应溶剂量：邻二氯苯7 8 m l 1 0 5 9 ( 苯并恶唑酮) 1 n 浙江大学硕士学位论文2 ，6 - 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 表4 4 反应温度对反应产物收率的影响 反应温度，2 5 4 04 55 0 产物收率，6 3 28 5 38 5 68 5 5 量8 0 褂 擎 霍，o 6 0 2 0 2 53 03 54 04 55 05 56 0 反应温度( 。c ) 图4 - 3反应温度对反应的影响 实验表明，当选用较活泼的氯化试剂磺酰氯来对苯环上的氢进行 氯取代时，该反应的活化能较低，在略高于室温的条件下该反应就能 顺利进行，尽管苯环上的氯取代位置可能有5 一、6 一位，但有文献“引 指出6 一取代最有可能，产品经g c 检测，苯环上5 一取代生成的5 一氯 苯并恶唑酮的含量小于l h 7 因此根据实验结果，此氯化反应温度 控制在约4 0 即可。 4 2 4 反应溶剂用量对反应的影响 以自制的苯并恶唑酮( i ) 和磺酰氯为原料，按以下反应条件进 行反应： 物料配比：苯并恶唑酮：磺酰氯= l ：1 7 ( 摩尔比) ； 浙江大学硕士学位论文2 ，6 二氯苯并恶唑的合成工艺研究 反应时间：3 小时； 反应温度：4 0 。c 。 表4 5 反应溶剂用量对反应物收率的影响 邻二氯苯量，m l l o 5 9 5 07 89 41 0 9 ( 中问体i ) 产物收率，8 3 2 8 5 38 1 37 9 6 9 0 g8 0 褂 娶 雹7 0 6 0 4 05 06 07 08 09 01 0 01 l o1 2 0 反应溶剂用量( f r d ) 图4 - 4 反应溶剂用量对产物收率的影响 实验表明，当反应体系中使用的溶剂量加大以后，反应物的浓度 降低，反应时间必然延长，从结果看反应物的收率也有所下降，当邻 二氯苯溶剂的用量约8 0 m l l o 5 9 ( 苯并恶唑酮) 时，反应物有最高 的收率；减少反应溶剂用量，不利于反应体系中各相的均匀分散性， 会使搅拌效果降低，因此溶剂邻二氯苯的用量宜7 0 8 0 m l l o 5 9 ( 苯 并恶唑酮) 为佳。 4 2 5 反应条件优化试验 由前面的分析可知，影响反应的主要因素是反应温度、反应时间、 1 浙江大学硕士学位论文2 6 - 二氯苯并恶唑的台成工艺研究 物料配比、溶剂用量。