（化学工程专业论文）gas技术制备药物微粒和药物载体复合粒子.pdf

浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 摘要 本论文选用c 0 2 作为超临界流体，首先采用气体抗溶剂( g a s ) 技术对难溶性药 物尼莫地平进行微粒化制备，然后将g a s 技术与共沉析技术相结合，一步制各得到尼 莫地平一聚乙二醇药物载体复合粒子，并对得到的产物粒子分别进行了形貌、粒径及 溶出度的考察。 在较宽的温度压力范围内测定了尼莫地平在超i 临界c o z 中的溶解度，结果表明： 在实验考察的范围内，尼莫地平的溶解度较小，摩尔分率在1 0 一1 0 击之间。压力超过 一定值时，其溶解度随着压力的增加而增加，在9 1 2 m p a 下，溶解度随温度的变化 存在“反向区”。 g a s 技术可得到球形度较好的尼莫地平药物微粒。在实验范围内，粒子平均粒径 随料液浓度、升压速率的增加而减小，粒子球形度提高，粒径分布变均匀。产物粒子 的大小对沉降室压力、沉降室温度的变化均不敏感。 采用g a s 共沉析技术制备得到尼莫地平一聚乙二醇6 0 0 0 药物载体复合粒子。实 验发现在不同的制备条件下产物粒子出现球形包覆、方形包覆、片状薄膜粘附及不规 则粘附等不同形态结构。考察操作参数对粒子大小的影响发现：选用不同溶剂，操作 参数对产物粒径的影响不同。乙醇作为溶剂时，药物载体之比的影响较大，产物随载 体比例的增长而变大，形态由均匀微球趋于不规则态。沉降室温度升高，产物粒径明 显减小。但采用丙酮作为溶剂时粒径对温度变化并不敏感。乙醇或丙酮为溶剂时，产 物粒径均随升压速率的增大而明显减小。 对微粒化药物及药物载体复合粒予进行溶出度实验，并与原料药物相对比，结果 表明：细化后的药物微粒较原料药物，溶出度有了很大提高。在药物粒子中直接添加 载体，可进一步改善药物溶出效果。而g a s 共沉析法制备得到的药物载体复合粒子具 有最佳的溶出速率，且根据药物与载体的比例不同，溶出速率有差异，在考察的三种 药物载体比例( 1 ：1 、1 ：5 、1 ：9 ) 下，药物溶出度随着载体的比例增大而增大。 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) a b s t r a c t t h i sw o r ki st o p r e p a r et h eu l t r a f i n ep a r t i c l e so fn i m o d i p i n eo n m d ) b yg a s ( g a s a n t i s o l v e n t ) t e c h n i q u e a n dt o p r e p a r e t h e n i m o d i p i n e ( n m d ) 一p o l y e t h y l e n e g l y c o l ( p e g 6 0 0 0 ) p a r t i c l e sb yg a sc o p e r c i p i t i o nt e c h n i q u e t h es o l u b i l i t yo fn m di ns u p e r c f i t i c a lc 0 2w a sf i r s tm e a s u r e dw i t h i nal a r g er a n g eo f p r e s s u r ea n dt e m p e r a t u r e t h ee f f e c t so ft e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r eo nt h es o l u b i l i t yw e r e i n v e s t i g a t e d i tw a sf o u n dt h a tn m d h a sp o o rs o l u b i l i t yi ns c - c 0 2a n di t s s o l u b i l i t y i n c r e a s e sw i t ht h ei n c r e a s i n go f p r e s s u r ea n dt e m p e r a t u r ei nc e r t a i nr a n g e t h er e t r o g r a d e a r e aa sr e p o r t e di ns o m el i t e r a t u r e sw a sf o u n dw h e n p r e s s u r ew a s l o w e n o u g h i ng a s p r o c e s s ，n m dp a r t i c l e sp r e p a r e d a r eg e n e r a l l ys m a l l e r , m o r eu n i f o r ma n d b e t t e rm o r p h o l o g yt h a nt h es t a r t i n gm a t e r i a l s i z eo f p a r t i c l e sw a sf o u n dt od e c r e a s ew i t l l t h ei n c r e a s i n go f t h es o l u t i o nc o n c e n t r a t i o na n dt h er i s i n gr a t eo f p r e s s u r e t e m p e r a t u r ea n d p r e s s u r eo f p r e c i p i t a t o rh a v e n oo b v i o u se f f e c to nt h es i z eo f t h e p a r t i c l e s n m d p e g 6 0 0 0c o p e r c i p i t a t e sc o u l db ep r e p a r e db yg a sp r o c e s s t h ec h a n g ei n p a r t i c l e ss i z ea n dm o r p h o l o g yo f t h ed r u gc r y s t a l sw e r es t u d i e d t h ec o p e r c i p a t a t e sw i m d i f f e r e n ts h a p e sc o u l db eo b t a i n e du n d e rd i f f e r e n te x p e r i m e n tc o n d i t i o n s w h e ne t h a n o lw a s s e l e c t e da ss o l v e n t h i g h e rp e g - n m dr a t i ol e dt om o r ea n o m a l i s t i cp a r t i c l e s h a p ea n d b i g g e rp a r t i c l es i z e ，a n di n c r e a s i n gt e m p e r a t u r ec o u l db r i n gs m a l l e rp r o d u c t s h o w e v e r , w h e na c e t o n ew a su s e da ss o l v e n t ，t e m p e r a t u r ea n dd r u g - c a r r i e rr a t i oh a dl i t t l ee f f e c to nt h e p r o d u c t s f u r t h e r m o r e ，t h es i z e o fp a r t i c l e sd e c r e a s e so b v i o u s l yw h e nt h er i s i n gr a t eo f p r e s s u r ei n c r e a s e s w i t ha c e t o n eo re t h a n 0 1 t h ed i s s o l u t i o nr a t eo fn m du l t r a f i n e p a r t i c l e sa n dn m d - p e g 6 0 0 0c o p e r c i p i t a t e s p m p a r e d w e r em e a s u r e d t h em i c m p a r t i c l ep r o d u c t sh a dab e t t e rd i s s o l u t i o nr a t ec o m p a r e d t ot h es t a r t i n gm a t e r i a l ，a n dt h es u p p o r t i n go f d r u go nah y d r o p h i l i cc a r r i e ro fp e g6 0 0 0 e n h a n c e dr e l e a s ed o s a g ef o r mf a r t h e r n m d - p e g 6 0 0 0c o p r e c i p i t a t e ss h o war e m a r k a b l e e n h a n c e m e n ti nd r u gd i s s o l u t i o nr a t e i tw a sf o u n dt h a tt h ei n c r e a s i n gt h ea m o u n to fc a r r i e r c a ne n h a n c et h ed r u gd i s s o l u t i o nr a t e 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 第一章绪论 1 9 8 5 年4 月由德国拜尔( b a y e r ) 公司上市的尼莫地平为第二代二氢吡啶类钙通 道阻滞剂，是目前国际公认的治疗脑血管疾病的首选药物。它能够选择性作用于脑血 管而广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗，目前又发现其具有很多临床新用途。但该 药为水难溶性药物，溶解度小，口服生物利用度低，故增加该药的体外溶出速率，提高 其生物利用度具有十分重要的意义。 药物增溶手段之一是利用粉碎技术使原料药物微粒化，以提高其溶出一吸收速率 和程度；而加入合适的载体，改善药物的分散状态，相比之下效果更为有效。 传统的药物增溶方法存在诸多的局限：常规药物细化方法制得的粒子粒径分布较 宽，难于避免重结晶杂质共析、易团聚、尤其对热敏性、生物活性、怕撞击的特殊物 质细化操作安全性差；常规药物加载分散技术，工艺流程复杂，反应不够完全，对环 境有污染，且难以对产品进行可控操作。近年国际上开始研究一种安全可靠、方便快 速、可控制调节产品制备的新技术超临界流体沉析技术。 超临界流体( s c f ) 是指其温度、压力处在临界点以上状态的流体。s c f 具有与 液体相近的密度( 对溶质的溶解度大) ，粘度与气体接近，自扩散系数却比液体大近 1 0 0 倍，表面张力接近零，且具有较大的可压缩比。因此s c f 的温度、压力稍有变化， 其密度会显著变化，致使溶质在其中的溶解度发生明显变化。 鉴于超临界流体独特的溶解能力和传质特性，s c f 应用领域不断扩大。现在的研 究内容包括超l 临界萃取、超临界流体沉淀技术、聚合物的溶胀、超临界流体化学反应、 超临界流体印染、超临界流体干洗、超临界流体干燥等。超临界流体沉析技术在药物、 无机物、有机物、高聚物、薄膜等超细颗粒制各领域的应用，正在被越来越多的研究 者所重视。超临界流体技术不造成或很少造成环境污染，是绿色技术。在超临界流体 中研究应用最多的体系是c 0 2 ，它能出色代替许多有害、有毒、易挥发、易燃的有机 溶剂，可被看作与水最相似、最便宜的有机溶剂，但它从环境中来，使用后可再回到 环境中去，无任何副产物，完全具有绿色的特性。 当s c f 与溶剂接触时，由于溶剂对s c f 的吸收溶解而使其体积稀释膨胀，从而改 变溶剂的溶解能力。若溶有非挥发性固体的溶液中引入s c f 后，因溶液体积膨胀而改 变溶剂与溶质问的作用力、降低溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。这 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 一技术通常就称为气体抗溶剂( g a sa n t i s o l v e n t ，g a s ) 技术。将g a s 技术与共沉淀 技术相结合，使难溶性药物和聚合物载体同时溶于溶剂，当溶剂由于与超临界流体接 触溶解而迅速膨胀时，两种溶质均达到过饱和浓度而共同沉淀析出，从而一步达到药 物加载的目的。 本论文的目的是采用g a s 技术，探求制备超细药物微粒及以聚合物为载体的药物 载体复合粒子的生产工艺，通过改变工艺条件来控制所得产物的形态、粒径及复合粒 子的结构等，并对所得到的药物微粒及药物载体复合粒子的溶出度进行测定。 本论文的研究工作主要包括下面几个内容： ( 1 ) 测量尼莫地平在超临界c 0 2 中的溶解度，根据实验结果选取适宜的超临界 流体微粒制备技术g a s 技术。 ( 2 ) 建立气体抗溶剂技术装置，制备尼莫地平药物微粒，考察不同操作参数对产 物粒径和形貌的影响。 ( 3 ) 以气体抗溶剂共沉淀法一步制备得到以聚乙二醇为载体的尼莫地平复合粒 子，考察不同操作参数对产物的尺寸和形态的影响，对复合粒子共沉析结晶行 为的可控性进行探讨。 ( 4 ) 对g a s 法得到的药物微粒及g a s 共沉析法得到的药物载体复合粒子进行溶 出度试验，与原料药物的溶出度进行对比，考察溶出度的变化，检验药物的增 溶效果。 本课题的创新点在于采用完全具有绿色特性的超临界流体技术g a s 技术 对难溶性药物尼莫地平进行微细化，并结合共沉析技术进行一步法的药物负载。 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 2 1 尼莫地平 第二章文献综述 尼莫地平( n i m o d i p i n e ) 又名尼莫通、硝苯吡酯，为第二代二氢吡啶类钙通道阻 滞剂，其化学名为l 一甲基乙基2 一甲氧乙基一l ，4 一二氢一2 6 一二甲基一4 一( 3 一 硝基苯基) - - 3 ，5 一吡啶二羧酸酯，分子量为4 1 8 4 5 。 2 1 1 尼莫地平的药理作用 钙离子对神经细胞的损害起决定性作用。大量研究资料表明，当脑组织缺血、缺 氧或中毒时，大量钙离子向细胞内转移，同时细胞内线粒体和内质网的钙也被释放， 使细胞内钙离子的增加达正常浓度的2 0 0 倍，病理学称此为钙超载现象。由于细胞内 钙离子浓度升高，可促使红细胞系统、血小板聚集，使血液粘稠度增加，引起小动脉 血管痉挛( 朱国行等，1 9 9 7 ：m u r a l ie ta l ，2 0 0 2 ) 。 尼莫地平于1 9 8 5 年4 月由德国拜尔( b a y e r ) 公司上市，目前我国有十几个国家 生产。其药理特性是能够有选择性抑制钙离子向血管平滑肌细胞内流，同时抑制动脉 平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，使得动脉平滑肌松弛、全身小动脉扩张、血管阻力 降低，血流改善( 张振荣等，2 0 0 3 ) 。由于它易渗透血脑屏障，具有选择性扩张脑血管， 显著逆转基底动脉和脊髓前动脉痉挛的作用，临床上用于治疗高血压、中风、偏头痛、 蛛网膜下腔出血及其他脑出血疾病，是目前国际公认的治疗脑血管疾病的首选药物。 近年来的资料( 周建设等，2 0 0 2 ) 表明，它还具有保护和促进记忆的作用。 2 1 2 尼莫地平的缺陷 尼莫地平疗效显著，副作用小，但难溶于水，对光不稳定，半衰期较短( 1 5 2 h ) ， 其溶出度的高低直接影响吸收。临床应用结果认为国产片与进口片相比疗效较差。国 内有的厂家采用了原料微粉化方法，但产品溶出度不够理想；近年来国内外大量报道 表明，对尼莫地平采用了缓释片剂、胶囊剂、注射剂、透皮制剂以及微囊、固体分散 体等制剂新技术( 李延昌等，2 0 0 1 ；y o n gh u e ta 1 ，2 0 0 3 ；h e i n ze ta 1 ，1 9 9 6 ) ，试图 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 提高产品溶出度，改善其生物利用度，但制备工艺复杂繁琐，药物有效成分易分解。 2 1 3 难溶性药物的增溶方法 药物的吸收和体内处置是影响药效的重要因素。大多数药物的吸收速率属于被动 扩散机制，由药物分子大小、电荷性质、亲水亲脂性等因素决定。难溶性药物在人体 内消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出 速率常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。 药物粒径是影响药物吸收的主要因素。药物经过超细粉碎等细化处理后比表面积 大大增加，表面性质发生变化，并显示出一些特殊的物理化学性质。例如：与大粒子 相比，药物微粒的溶解速率更快，附着性更强，胃肠道壁面对其的吸收率也更高，并 且会以更快的速率分散到血液里，能够更好地到达预期地目标组织( l a b h a s e t w a r e ta l ， 1 9 9 7 ) 。j a n i 等( 1 9 9 0 ) 用5 0 n m 3 9 m 的聚苯乙烯球喂食鼠的实验表明了粒子尺寸对其 体内吸附聚苯乙烯微粒的影响情况：鼠体内对5 0 n m 粒子的吸附量为3 4 ，对1 0 0 n m 粒子的吸附量为2 5 ；其中鼠的肝脏、脾及骨髓内吸附的量，5 0 n m 的微粒占7 ，1 0 0 n m 的微粒占4 ；大于1 0 0 n m 的微粒未进入骨髓，大于3 0 0 n m 的粒子不能进入血液，也 不能渗透到心脏和肺组织内部。 改变药物的电荷及亲水亲脂性可以通过在药物中添加辅料或载体的途径达到。通 过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可 增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解 等作用转化为原药而发挥疗效。如依托泊甙为抗癌药物，难溶于水，影响临床应用。 c h a b o t 等( 1 9 9 6 ) 比较了其磷酸酯前药与原药在人体那的吸收，发现前药生物利用度 有1 9 的提高。 难溶性药物与b 一环糊精( 1 3 一c d ) 形成包合物后，药物分子被包含于1 3 一c d 分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于1 3 c d 的亲水性，使包合物具有良好的 可润湿性，因此药物得到了增溶，其体外溶出特性和人体生物利用度从而改善。如酮 洛芬的b c d 包合物( 1 9 9 7 ) 在5 m i n 内全部溶出，而原药粉末在相同溶出介质中6 0 m i n 内只溶出5 0 1 ：口服给药后，包合物的最大溶解度较原药粉末提高了6 倍。 难溶性药物与适宜载体制备固体分散体的关键在于形成并保持药物的高度分散状 态，当与肠胃接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用率。 如h i d e s h i ( 1 9 9 6 ) 等以e u d r a g i te - - 1 0 0 为增溶剂，乙醇一二氯甲烷为混合溶剂制备 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 了盐酸贝尼地平的固体分散体，药物的体外溶出速率显著增大。 1 9 6 0 年代初药物与辅料或载体共同研磨技术开始在药学领域应用，它通过降低药 物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进难溶性药物的溶出。这种技术具 有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。1 9 7 0 1 9 8 0 年代间对研磨工艺 条件及药物理化性质变化等进行了更系统和深入的研究，使之得到了广泛的应用和肯 定。 2 1 4 药物载体的选择 选择适宜的可生物分解的药物载体是有效提高难溶性药物生物利用度的方法。通 过一定方法将药物分散在无生理活性的载体中得到复合药物粒子，主要应用于难溶性 药物加速和增加溶出，提高生物利用度。如难溶性药物与亲水性大分子聚合物相连可 促进其吸收。g i a m m o n a 等( 1 9 9 5 ) 使阿昔洛韦与水溶性大分子聚合物、p p o l y ( n 一2 一y d r o x y e t h y l ) - - d l - - a s p a r t a m i d e ( p h e a ) 相连，制得水溶性前药。前体药物在 体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。实验结果表明，前药有更好的化 学稳定性，口服和静脉注射给药生物利用度分别提高7 8 和5 3 。又如螺内酯的微粉、 微粉与载体混合物及固体分散体三者的溶出t s o 依次为1 0 0 2 分钟、3 7 5 分钟、1 8 3 分 钟( 中国制药信息编辑部，2 0 0 1 ) 。 对于不稳定易分解的药物分子，聚合物( 或蛋白质) 载体可以防止其在肠胃道内 分解并且有助于把药剂直接送到病灶部位：同时可以起到贮存器的作用，药物通过其 缓慢释放，延长作用时间( c h a t t o p a d h y a y e ta l ，2 0 0 1 ) 。若载体为水中难溶者，如硬脂 酸、聚丙烯酸树脂等，将药物分散在其中，可使药物延缓释放，成为缓释部分( 中国 制药信息编辑部，2 0 0 1 ) 。 迄今为止，用于给药载体的材料主要是聚合物，这是由于聚合物具有以下优点： ( 1 ) 药物在聚合物微粒内能通过扩散或聚合物自身的特性及降解达到促释或缓释的目 的；( 2 ) 聚合物分子量大，作为载体能使药物在病灶部位停留较长时间：( 3 、可以把一些 具有靶向作用或控制药物释放的功能性组分通过化学键合的方式结合到聚合物粒子表 面；( 4 ) 如果选用可生物降解聚合物材料，能避免药物释放后载体材料在人体器官组织 内积聚，产生毒副作用。药物可以通过物理包埋或者化学键合的方式结合到聚合物微 粒中。聚合物与药物的复合微粒通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ； 肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。 聚乙二醇( p e g ) 类聚合物因其低溶点、无毒、价格低廉、亲水性和相溶性好、 不影响药物质控等优点而被广泛作为载体使用。分子量为4 0 0 0 和6 0 0 0 的聚乙二醇作 为难溶性药物的载体，可提高药物溶解度和溶出速率而速效：国外率先使用灰黄霉素 p e g ( 1 ：3 或1 ：9 ) 分散片，灰黄霉素在水中溶解速率和口服后人体吸收速率均有明显 增加( 顾学裘等，1 9 8 8 ) 。国内有人自制氢氯噻嗉p e g ( 1 ：9 ) 分散片3 批与市售传统片 4 批作溶出度比较，结果平均t s o 由市售片的4 0 m i n 缩至分散片的2 0 m i n 。有人对6 个 厂的中成药水飞蓟素片进行试验，3 0 m i n 溶出率 3 0 ，低于国外同类产品，而改制 成p e g 分散片，溶出度提高了3 7 倍( 陈大为等，1 9 9 2 ) 。 2 1 5 药物输送系统 药物粒子微细化的制备及添加给药载体的特性对于开发可控性药物输送系统 ( d r u g s d e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) 具有重要意义。目前，包括超细微粒研究在内的药物 输送系统有以下几种情况( l a n g e r e ta l ，1 9 9 0 ) ：药物分散在聚合物基质内或吸附在其 表面而形成的具有不规则几何形状的超细微粒；药物微粒表面覆以聚合物或蛋白质涂 层形成的超细微粒；难溶解的药物制备成的纳米粒子悬浮液。目前，研究人员把尺寸 小于l p a n 的球或胶囊称为纳米球或纳米胶囊( j u n g e ta l ，2 0 0 1 ) ，大于1 0 0 0 i t r n 的球或 胶囊称为宏球或宏胶囊，尺寸在3 1 a m 8 0 0 p m 之间的成为微球或微胶囊( c h a t t o p a d h y a y c ta l ，2 0 0 1 ) 。 d d s 可以增强药物在生物体内及体外的稳定性、标靶性，提高药物的生物药效率 及治疗功效，进而降低药物毒性( l a b h a s e t w a re ta l ，1 9 9 7 ) 。发展可控d d s 的关键是 能够有效地对药物进行超细化并形成粒度分布窄的超细粒予、微球、微囊或纳米悬浮 液。现在已有若干方法可用于制备药物微粒。常规微粒化方法有机械粉碎法、微粉结 晶法等，这两种方法都存在着很多难以克服的缺点：( 1 ) 机械粉碎法，一方面因机械 与药物材料间的碰撞、摩擦将产生高温，从而使热敏性药物的有效成分发生热分解； 另一方面该法所得微粒的尺寸较大，微粒的尺寸分别也较宽；( 2 ) 微分结晶法，一般 采用溶剂蒸发或加入反萃取剂的方法以获得沉淀的溶质微粒。但该过程所使用的反萃 取剂或表面活性剂通常都具有程度不同的毒性，该法所得的湿微粒也须经过干燥处理 后方可使用，若采用冷冻干燥法，则所得微粒的尺寸分布较宽，若采用喷雾干燥法， 6 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 则又因操作温度较高，从而导致药物有效成分的分解。对药物加载一般采用熔融法和 溶剂法；对于热稳定性差和难溶的药物，则可使用增溶剂、混合溶剂以及喷雾干燥、 冷冻干燥等制剂技术，但这些方法都用到对人体有害的有机溶剂，对环境造成污染， 且制备工艺繁琐，易破坏药物生物活性，导致药物有效成分变质。近二十几年发展起 来的超临界流体技术以其特有的优点在药物及生物制剂领域中蓬勃发展。 2 2 超临界流体技术与微粒制备技术 2 2 1 超临界流体的特性 流体是处于液相还是气相取决于流体分子的动能和势能两者的关系。当势能占主 导地位时，流体分子排列有一定的规律，流体以液态存在；当分子动能占主导地位时， 流体将以分子排列没有秩序的气体形式存在。分子的动能随着温度的增加而增加，分 子的势能则随分子间距的减小而增加。因此，一般情况下，随着温度升高液体变成气 体，而当气体受压时将会变成液体。但如果温度高到一定值时，不管分子间距离如何 缩小，分子的动能将永远大于分子的势能，此时的流体不能被液化，这时的温度称为 临界温度；同样地，如果压力高到一定值时，不管温度如何升高，分子的势能将永远 大于分子的动能，此时的流体不能被气化，此时的压力称为临界压力。临界温度和临 界压力对于每一种物质都是不一样的。高于临界温度和临界压力的流体称为超临界流 体。下表( a m b r o s e ，1 9 9 1 ) 列出了材料科学方面常用的超临界流体的临界性质。 表2 1常用超临界流体的临界数据 ( 1 ) 超临界流体的物理特性 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 表2 2 为有关气体、液体及超临界流体某些物理性质的比较。超临界流体因其温 度、压力均在临界点之上，而表现出许多独特的物理性质。通常超临界流体的应用范 围在o 9 t r 1 2 ，1 0 x 2 ( t 1 ) ( t 2 t 1 ) 。增加压力( 对应图3 6 中p l t 1 ) 。反向区所在的压力区 间由体系性质决定，因此可能有些体系在实验范围内不会出现反向区。 3 5 本章小结 在一定的萃取温度( 3 1 3 k 3 3 3 k ) 和萃取压力( 9 m p a 2 1 m p a ) 的范围内，采用 静态法测定了尼莫地平在超临界c 0 2 中溶解度。结果表明：尼莫地平在超临界c 0 2 中 的溶解度较小，数量级在1 0 一一1 0 “m o l m o l 之间。在实验考察的一定范围内，尼莫地 平溶解度随着压力的增加而增加，在不同的温度下增加的趋势不同；但在较低压力( 约 9 m p a 1 2 m p a ) 下，溶解度随温度的变化出现了文献所报道的“反向区”，即溶解度 随温度升高有减小的现象；当压力继续增大会脱离反向区。实验结果表明，采用气体 抗溶剂法进行尼莫地平微粒化制备是可行的。 浙江太学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 4 1 引言 第四章g a s 法制备药物微粒 药物的体内过程除血管给药没有吸收阶段外，通常都要经过吸收、分布、代谢和 排泄等过程，药物的吸收和体内处置是影响药效的重要因素。医药工业领域中最直接 的增溶手段是药物微粒化。g a s 技术以高效节能，对物质性能影响小的特点在医药制 剂制备方面显示出优越性。 本实验采用c 0 2 为超临界流体，乙醇为溶剂，在不同操作条件下对尼莫地平进行 微粒化制备，并对所得粒子进行形貌、粒径及溶出度( 见第六章) 的分析。 4 2 实验 4 2 1 实验材料 实验使用的钢瓶装的c 0 2 ( 浙江大学气体站提供) ，纯度 9 9 9 。尼莫地平由青 春宝制药厂提供，实验前不做处理。所用试剂乙醇、正己烷均为分析纯。 k n占。 纠鬯 ，1 3 咽 1 l 图4 1g a s 过程实验装置示意图 c o ：铡瓶2 阀门3 冷冻机4 高眶柱塞泵5 缓冲罐 61 0 调节阀 7 沉淀室 8 热电偶9 压力表1 1 气体流量计1 2 温度控制器1 3 过滤器 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 4 2 2 实验装置 实验装置及流程见图4 一l 。装置采用铂电阻温度计测量温度，精度为o 1k ，温 控仪精度为o 1k ，压力由精密压力表读取，精度为士o 1m p a ，并经静重校核。沉降 室容积为3 0 0m l ，直径为m6 9 x1 3m n l ，高度为1 2 0l n n l 。 4 2 j 实验步骤 1 配置一定浓度的尼莫地平一乙醇溶液，置于沉降室中。 2 将沉降室连入装置，检查装置气密性。 3 调节加热电源，使装置升至指定温度。 4 开启冷冻机，打泵升至一定压力，开启沉降室入口阀，控制压力在较短的指定时间 内升至指定值。 5 静置一段时间，维持压力不变，以2 0l h 1 的出口c 0 2 流量冲洗沉降室两个小时。 6 冲洗干净后，沉淀室内降至常压，加入正己烷将尼莫地平粒子洗出，以悬浮液保存 样品。 4 2 4 产物分析与表征 尼莫地平微粒的粒径及粒径分布采用m a s t e r f i z e 激光粒径分布仪( 英国m a l v e m 仪器设备公司生产) ，利用激光散射法测量。产物形态由光学显微镜( 型号：x s s 一2 a ， 南京江南光电股份有限公司) 观察，用数码相机( s o n yd s c 一6 0 ) 摄影。粒子的放大倍 数采用上海第三光学仪器厂生产的显微镜用测微尺标定。图4 2 为在1 0 0 ( 物镜) x 1 0 ( 目镜) 的显微镜放大倍数下的测微尺图象。此测微尺的最小刻度为1x1 0 一m ， 通过测量两刻度之间的距离，即可确定放大倍数。粒子的微观形态结构用透射电子显 微镜( t e m ) 观测。 图4 2 测微尺的显微照片 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 4 3 结果与讨论 实验分别考察了尼莫地平在3 0 8 k 3 3 3 k 之间的温度范围，9m p a 2 1m p a 的压 力范围之间，不同操作条件下g a s 过程所得的药物微粒形貌及大小。 4 3 1 产物的形貌 图4 3 、图4 4 是g a s 法制备的尼莫地平微粒与未经处理的原始尼莫地平粒子 的t e m 照片。图4 5 、图4 6 是两者单个粒子的t e m 照片。可以看出喷雾干燥法 得到的原料药物粒子形态各异，平均粒径约为8 u m 左右。与原始药物粒子相比较，可 以看出，g a s 法制备得到的尼莫地平微粒形态明显改善，呈微球状，粒径显著变小， 且粒径分布变窄。 图4 3 原始药物粒子 ( 放大1 5 k 倍) 图4 5 单个原始药物粒子 ( 放大5 0 k 倍) 图4 4g a s 制备的药物微粒 ( 放大1 5 k 倍) 图4 6g a s 制备的单个药物微粒 ( 放大1 0 0 k 倍) 浙江大学硕士毕业论文( 2 0 0 4 ) 4 3 2 过程参数的影响 采用m a s t e r s i z e 激光粒径分布仪对各实验条件下产生的尼莫地平微粒进行粒径分 析，见表4 1 。 表4 1g a s 制备尼莫地平药物微粒 ( 1 ) 料液浓度的影响 在相同的温度( t