（理论物理专业论文）艾滋病病毒物理学模型分析.pdf

摘要 摘要 1 9 8 1 年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现，该病毒破坏人体的免疫能力， 导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，发展到 最后，导致艾滋病获得性免疫缺陷综合征。艾滋病病毒是一种特殊的r n a 病毒，即反转录病毒。这种病毒它在复制过程中，是把r n a 中的遗传信息反录 到d n a 中病毒的合成和芽生的过程是同时在细胞膜上进行的。与其他普通的 r n a 病毒完全不同。文献 1 中的作者考虑了相互作用机制的效果，但没有认真 加入统计的因素，我们认为病毒从原宿主细胞能否通过自组装全部出来再去感 染其他的细胞应该是一个统计的效果。在本论文中，通过引用整个生芽过程自 由能微观分析模型，我们重新分析了病毒的脱离率。我们研究结果表明，当病 毒组建之间的引力较强时，在早期，脱离概率为p ( t ) = 1 - e x p ( o 6 a t 5 停) 。最后我 们还分析了病毒扩散的模型，并给出由脱离概率p 估算艾滋病病毒感染速度的 方法。 关键词艾滋病病毒反转录病毒统计分析感染速度脱离概率 a b s t r a c t a b s t r a c t i n19 81 ，t h eh u m a ni m m u n o d e f i c i e n c yv i r u sw a sf i r s tf o u n di nt h eu s a t h i s v i r u sd e s t r o y e dh u m a nb o d y si m m u n i t ya b i l i t y , c a u s e dt h ei m m u n es y s t e mt ol o s et h e r e s i s t i v i t y , t h e nc a u s e d e a c h k i n do fd i s e a s ea n dc a n c e r ,f i n a l l y ,c a u s e d a i d s a c q u i r e di m m u n i t yd e f i d e n c ys y n d r o m e t h eh u m a ni m m u n o d e f i c i e n c y v i r u si sas p e c i a lk i n do fr n av i r u sw h i c hi sc a l l e dr e t r o 哳m s u n l i k er e g u l a r e n v e l o p e dv i r u s e s ，r e t r o v i r u sb u d d i n gh a p p e n sc o n c u r r e n t l yw i t ht h es e l f - a s s e m b l y t h ev i r e sc o n s i s t so fp r o t e i ns u b u n i t sb e c a u s et h eg a g g a ga t t r a c t i o n t h ea u t h o ro f t h el i t e r a t u r e 11c o n s i d e rt h ee f f e c to fi n t e r a c t i o n ，b u th ed i d n tt a k ea c c o u n to ft h e s t a t i s t i c s w eb e l i e v et h a tt h ep o s s i b i l i t yo ft h ev i r u s e sc o m i n go u tf r o mt h eo r i g i n a l c e l lt h e ng o i n gi n t oan e wc e l li sd e t e r m i n e db yt h es t a t i s t i c sc a l c u l a t i o n w eq u o t e s t h ef l e ee n e r g yp r o f i l eo fr e t r o v i r u sb u d d i n gi nt h el i t e r a t u r e 1 ，t h e nw ea n a l y z e s t h eb u d d i n gp o s s i b i l i t yo ft h ev i r u s w ef i n dt h a ti ft h eg a g - g a ga t t r a c t i o ni ss t r o n g ， a tt h ee a r l yt i m e ，p ( f ) = 1 一e x p ( 0 6 2 t 5 1 3 ) w ea l s og e tt h em e t h o do fc a l c u l a t i n gt h e i n f e c t i o nv e l o c i t y k e y w o r dh i vr e t r o v i m s s t a t i s t i c s a n a l y s i s i n f e c t i o n v e l o c i t y b u d d i n gp o s s i b i l i t y i i 南开大学学位论文电子版授权使用协议 论文戈落缅扇青矽 ( 请将此协议书装订于论文首页) 南开大学工作和学习期间创作完成的作品，并已通过论文 系本人在 本人系本作品的唯一作者( 第一作者) ，即著作权人。现本人同意将本作品收 录于“南开大学博硕士学位论文全文数据库。本人承诺：已提交的学位论文电子 版与印刷版论文的内容一致，如因不同而引起学术声誉上的损失由本人自负。 本人完全了解直珏盔堂图盘焦羞壬堡盔：焦旦堂焦途塞的筻理盘法滏! 同意 南开大学图书馆在下述范围内免费使用本人作品的电子版： 本作品呈交当年，在校园网上提供论文目录检索、文摘浏览以及论文全文部分 浏览服务( 论文前1 6 页) 。公开级学位论文全文电子版于提交1 年后，在校园网上允 许读者浏览并下载全文。 注：本协议书对于“非公开学位论文”在保密期限过后同样适用。 院系所 作者签 学号： 日期： 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 盈三一望卫 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时 间：年月日 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、己公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：形扩尹 吖z 7 日 第一章引言 第一章引言 人类免疫系统病毒艾滋病因它能导致后天免疫系统缺陷病而得名。它是一 种特殊的r n a 病毒，即反转录病毒。这种病毒它在复制过程中，是把r n a 中的 遗传信息反录到d n a 中 2 。芽生的过程是其生命周期中重要的一个环节 3 4 。 病毒主要的蛋白结构是在细胞内合成的，而后运往细胞膜拼组成完整的病毒体。 我们把这种携带了遗传信息的结构组建称为g a g 。这时病毒体就要侵入新的细胞 中。也就是说病毒的合成和芽生的过程是同时在细胞膜上进行的。这一点是转 录病毒与其他普通的r n a 病毒完全不同的。正常的r n a 病毒在细胞内复制基本 结构，在细胞内组装完成后 5 6 7 才传送到细胞膜进行芽生的过程。病毒的合 成与芽生过程是独立的过程，生芽过程中主要是受病毒体与细胞膜之间的相互 重用力的影响。 文献 1 的作者从微观的角度建立了模型，认为在特定的细胞环境下，自组 装的过程将病毒的合成和芽生的过程是同时在细胞膜上进行的。这一点是转录 病毒与其他普通的r n a 病毒完全不同的停止。病毒体的组装将由于自由能势井 的出现而停止于不完整的状态。 我们认为由于是很多的病毒组建同时存在于细胞膜的周围，每个病毒组建 之间，病毒组建与细胞膜之间都存在着相互作用力。因此我们在考虑病毒是否 能够从一个细胞芽生出来近而再去攻击其他免疫细胞，应该从统计学的角度上 考虑这个问题。病毒体能不能出来不是绝对的，而是一个随时间变化的概率事 件。 当然要计算这个概率，要考虑两方面的问题，一个是自组装过程的完成度， 一个是剩余的病毒组建数的。理应自组装的完成度越高，剩余的病毒组建数量 越多，那么病毒成功跑出来的概率就越大。 我们采用了文献 1 作者创建的微观机制。下面对此微观机制做一个简介。 假设在自组装的过程中形成的不完整病毒体是球形的并且半径为r 。 图1 不完整病毒体的大小由口角决定。最小的由一个病毒组建组成的角为。由于 非常的小，一个正常的h i v 病毒通常是由5 0 0 0 个左右的病毒组建组成的。所 以我们可以把口看成是连续的。口从o j 7 则组装完整一个病毒体。而在此模 型下，可以得到结论：当病毒组建之间的相互作用力较强时，( f r c ) a ( t ) 是 可以连续增长的，既组装完整的病毒体将随时间产生的越来越多( 但这并不是 第一章引言 说组装完成了就能跑出来) 。而当( f 乙) 口( f ) 将在兰( r 2 柑) “4 处停止增加， 这是由于自由能产生一个势井 图2 ，病毒体只组装到一部分就达到亚稳定状态 而停止组装( 但从统计的角度看这也并不意味着一个病毒都出不来，涨落效应， 大量病毒组建之间的布朗运动，相互作用力都有影响。此时仍然有跑出来的概 率) 。 口口 、 知 ， t - 0 l g 图1 病毒合成模型示意图 0 f 兀 晓。 兀 图2 自由能示意图 我们将在第二章介绍文献 1 中基本的病毒合成与芽生过程的物理模型。在 2 第一章引言 第三第四两章详细地求解细胞膜弹性能量和模型的自由能f ( a ) ，用在第五 章用动力学分析方法寻找a ( t ) 。第六章从宏观上用统计的方法建立芽生过程的 模型，寻找病毒的逃逸概率p ( t ) 满足的方程。第七章将给出如何用逃逸概率计 算病毒扩散速度的方法。 3 第二章病毒的合成与芽生过程的模型 1 第二章病毒的合成与芽生过程的模型 1 首先考虑一个细胞膜与病毒体构成的系统，在细胞膜上的g a g 的浓度是一 定的c g 。再假设所有的正在合成的不完整病毒体有平均的角度口 图1 和平均的 浓度r l 于是我们可以由质量守恒得到： 这里： ，z = 丽a ( a g ) = c g 等 彳( 口) = 2 j r r 2r s i n o d o = 2 n r 2 ( 1 _ c o s 口) ( 2 ) 其中a ( a ) 是正在组装的病毒体的面积。如果考虑所有的病毒体平局的分布 在整个细胞膜的表面那么这些细胞的平均尺度可有下式给出： x ( d 2 ) 2 n = 1 下面考虑这个模型的自由能密度 f = 以f = 刀( 气+ t ) ( 3 ) ( 4 ) 这里的s 是一个细胞膜系统的自由能，由两个部分组成：一部分是细胞膜的 弹性能量乇，一部分是由g a g g a g 之间的相互作用力和病毒组建与细胞膜之间 的相互作用力所带来的病毒体的能量乞。 计算细胞膜的弹性能量，我们用标准的h e l f r i c h 模型 8 ，9 厶= p 乏( 2 日一c o ) 2 + t c g k + p 鼢 ( 5 ) 4 第二章病毒的合成与芽生过程的模型 1 搬这里的积分是对整个细胞膜表面的积分，茁抗弯刚度，是高斯抗弯刚度， 日是平均曲率，k 是高斯曲率，c o 是细胞膜的自然曲率。由于病毒组建的浓度 是一定的，这个积分中有的部分对自由能的贡献是常数，我们可以在讨论中不 考虑这部分的贡献 1 0 。只有对自由的病毒组建细胞膜表面积分，口对s 。有贡 献。并且在这里假定g = o 。 考虑一个单个的正在组装中的病毒体的能量乞，由于c g 是常数，那么总的 g a g 与细胞膜的相互作用能，总的g a g 与g a g 之间的相互作用能都是常数。那么 只考虑乞中与口有关的部分。这部分能量与病毒体周长相关，由于病毒体周长 是2 n r s i n o f 我们可以令： c = r 2 x r s i n a ( 6 ) 这里的f 可以看作病毒体的线性张量。它与g a g - g a g 之间的相互作用力成正比， 并且可以通过改变细胞的化学环境来改变。 我们使用图1 中的圆柱坐标系统( 厂，h ，矽) 来计算自由能。首先平均曲率与 积分元可写成： 由瓯毋= 0 。我们可得方程： 砌) ：型黑嬲 (7)2 一 r ( h ) 1 + ，( 五) 2 3 z 5 ( 8 ) 第二章病毒的合成与芽生过程的模型 1 硒南下_ p t 2 _ 3 f t 4 1 3 r r 6 _ r t 8 + - 3 4 f w _ 2 6 ， + 2 r 2 厂一2 1l r 2 ，2 ，一一2 13 r 2 ，4 r 一2 5 ，_ 3 ，一3 - t - 3 0 r 3 r 2 ，| 一3 + 4 r 2 ，( 3 ) + 8 r 2 r 3 r ( 3 ) - t - 4 r 2 r 7 5 r ( 孙一2 0 r 3 r 7 乍( 孙一2 0 r 3 r 7 3 r ( 3 ) + 2 r 3 r ( 4 ) + 4 r 3 r 2 r ( 4 ) + 2 r 3 r 4 r ( 4 ) 篙手= 。 其中边界条件为： r ( 办) lr c o s a = r s i n ( z ，厂7 ( 办) ir e o s o t = - c o t a ( 1 0 ) 距离病毒体很远处的细胞膜变得光滑，故在无穷远处有： 厂7 ( 办) i = 利用边界条件( 1 0 ) 和( 1 1 ) 求解方程( 9 ) 可得厶极值，再带回到方程( 4 ) 可得到自由能厂 ) 。一般来说方程( 9 ) 是一个高度非线性的微分方程，精确求 解是非常困难的。但是可以在一定的限定条件下得到近似的解。从而同样可以 分析爱滋病病毒的芽生过程。 6 第三章细胞膜弹性能量的近似解 第三章细胞膜弹性能量的近似解 本章我们详细介绍文献 1 给出的关于方程( 5 ) 的各种解法。在我们的工 作中将会用到。 第一节小变量近似解 一个简单的求解细胞膜弹性能量的解的方法是进行一个小变量的近似 l v h l 1 ，这里有： v ：蛾+ 乒三a 。 r 在瓯= o 展开v 五只保留o ( v h ) 2 项得到： 这里的是一个有长度量纲的物理量，在我们讨论问问题中起重要的作用 麽 2 、孑 利用边界条件( 1 0 ) 和( 1 1 ) 求解方程( 1 3 ) 可得到： 7 ( 1 2 ) ( 1 3 ) ( 1 4 ) 0 厅 = 2 矿 日一f 1 2 一 = 日 h 俨 第三章细胞膜弹性能量的近似解 m ，= r c o s c t + r 。t a n 口垫赢掣， j j l ( ，) = 一t a i l 口币k 面l ( r 雨r s ) 其中k 与k 是0 阶和1 阶b e s s e l 方程。将此解代入到( 5 ) 得到极小值： ( 1 6 ) ( 1 7 ) s 。：胱协z 口坐坠塑幽 ( 1 8 ) ” 墨( r s i n 口) 注意到此能量正比于一个无量纲的量 忙尺层 而所谓的小量近似至少要使得川 1 。我们可以定义一个名满足 我们在后面的章节会用到乞 ( ) i = 1 第二节链状近似解 ( 1 9 ) ( 2 0 ) 当表面张力仃= 0 时，同样可以简单地得到方程的解。积分( 5 ) 中的第二项 为0 。事实上在这种近似下我们只需要求解方程h = 0 。h 的形式由( 7 ) 式给 出。再利用边界条件( 1 0 ) 和( 1 1 ) 可得到： 8 赫一k詈 卜 第二章细胞膜弹性能量的近似解 r ( 办) ：r s i l l 2 口c o s h h - r c o s a - r s i n 2 a a r c s i n h ( c o t a ) ( 2 1 ) k s i n 口 在这种情况下是可以达到绝对的最小值0 。 要指出的是当专且口“1 ，小量近似解与链状近似解将得到完全相同的 形式。 第三节在两种渐进极限下的细胞膜弹性能量 通过前面两个小节的分析。我们可以分两中情况来讨论，一个是当矛极小 的时候( 又称为软细胞膜情况下) ，一个是当子极大时候( 又称为在硬细胞膜情 况下) ，这里的软则表示易于伸缩，硬则表示难于伸缩。 在软细胞膜情况矛1 时候我们可以用( 2 1 ) ( 2 0 ) 得到乞： 可见 名，乞 ， 1 时， 与口 万4 一直成立。这时弹性能量由( 1 8 ) 式给出，再带入这些极限条件得到： 9 第三章细胞膜弹性能量的近似解 ：傩t a n 2a s i n 口一r ( 2 4 ) 1 0 第四章自由能密度的近似解 第四章自由能密度的近似解 下面将介绍自由能是如何求解的 1 。文献中给出了厶的解，下面加上乞希 望得到厂 ) 的具体形式。首先我们介绍一个在问题讨论过程中要用的一个无量 纲的量： 。足 f = 三 r 这个量会在我们后面的计算和讨论中出现。 第一节软细胞膜情形 在软细胞膜情况下仃 乞= 么 ( 4 5 ) 而对于r 乙时候自由能存在势井，病毒体会组装到一定程度停止组装，形成一 个亚稳定的状态。即： i 彳( a ) k = 彳7 显然应该有彳 么。用图3 近似地表示 1 7 ( 4 6 ) 第六章艾滋病病毒芽生过程的统计模型 a a j tc j t c 图3 病毒体表面积示意图 当f t 时，当口很小的时候，我们由( 3 6 ) 式知道： 口( f 锄) 1 7 3 把a ( a ) = 2 z r r 2 ( 1 一c x ) s 口) 泰勒展开，舍去高次项得到： 由( 4 7 ) ( 4 8 ) 得n - a ( a ) = z r 2 口z 11 么( f ) = z r 2 ( f 锄) 2 7 3 将( 4 9 ) 代入到( 4 2 ) 中得： g7 2 g t 2 仃= 0 其中，元= z n 。z r 2 t d i f f 3 彪，解得： 1 8 t ( 4 7 ) ( 4 8 ) ( 4 9 ) ( 5 0 ) 第六章艾滋病病毒芽生过程的统计模型 这就是初始阶段的脱离概率。 1 9 ( 5 1 ) ( 5 2 ) 5 - f 刁一-户与 3 一，5 印 2一 烈 吧 硐 一 第七章艾滋病病毒的扩散模型 第七章艾滋病病毒的扩散模型 假设一开始被感染的原始细胞数为n ，有i 个病毒组建平均地分布在这n 个 细胞中。并假设新出来的病毒组建只会去攻击健康的细胞，则定义感染能力为： r = 万n ，也就是每个新跑出来的病毒组建所能分配的健康细胞数。( 这也保证了 以后每一代被感染的细胞内都有相同的n o ，从而每一代的逃逸概率函数p ( f ) 都 是相同的) 定义a ( t ) 为经过时间t 后感染的细胞数。假设病毒体或者说是病毒 组建从一个细胞出来到进入另一个细胞要经过缸时间。 从0 到a t ，从原始感染细胞中出来的病毒组建数为，p ( a t ) 从0 到2 a t ，从第0 代被感染细胞总共出来的病毒组建数为。p ( 2 a t ) ，而从 第一代被感染细胞放出的病毒组建数为：p ( a t ) 依次类推故t 时间后， 眦) _ r 善咐( 古小啦】 ， 其中以是第n 一1 代被感染细胞内的初始g a g 数。 若fj 0 ， ，= m l 2 = m p ( a t ) 3 = 1 p ( 3 a t ) 一尸( 2 f ) 】+ 2 p ( 2 a t ) 一p ( a t ) 2 0 第七章艾滋病病毒的扩散模型 3 = 1 p ( 3 a t ) a t + 2 p ( 2 a t ) a t 依次类推，最后可得： ? l - - 1 门- - z * m p ( n + 1 - r e ) a t a t m = l 由( 5 3 ) ( 5 4 ) 可得到： ( 5 4 ) t a tn l4 - 人( f ) = r 善萎小p ( n + l - m 洫 尸 ( 古+ l - n ) a f 缸( 5 5 ) 等= 兰删洒n - i ( i ) m ( n + l - m m 硝古+ 1 _ 啦皿， ( 5 6 ) 式这就是艾滋病病毒的扩散速度。 2 1 第八章结论 第八章结论 在这篇文章中，我们介绍了h i v 病毒在一个弹性细胞膜上的芽生与组装的 物理模型 1 。通过这个模型，研究了系统的自由能与病毒体的角度口关系f ( a ) 。 发现在g a g 之间的引力比较弱的时候，h i v 病毒体会在组装达到口= 时，达到 一个亚稳定的状态，而被约束在f ( a ) 的势井内。通常情况下，g a g 之间的引力 是比较强的，病毒可以完整组装。 文献 1 中的作者建立的这个模型的微观机制，从单一的病毒体的角度考 虑。发现如果可以改变细胞的生物环境，化学环境，理论上是可以实现抑制病 毒体的组装过程的。并且这个模型同样适用于其他的转录病毒，其特点是病毒 的组装过程与芽生过程是同时在细胞膜上进行的。 而我们则是在宏观上考虑问题，我们用统计的方法考虑病毒体芽生的过程， 把h i v 病毒从原宿主细胞的这个逃逸过程看作是概率性的。利用文献 1 提供的 微观机制模型，在其作者的工作基础之上。我们找到了这个概率随时间变化的 关系p ( t ) 所应该满足的微分方程，并得到在口很小的情况下的解。最后我们得 到艾滋病病毒的扩散速度与逃逸概率p ( t ) 之间的关系。虽然在tjo o 时理论上所 有的病毒组建都将逃逸，所有的细胞都将被感染。但是如果可以通过适当的生 物化学方法使得病毒不会扩散的太快，那么显然对人类最终解决艾滋病问题提 供重要的帮助。 在今后的工作中，我们会继续研究熵对f ( a ) 的影响，特别是在病毒组建之 间引力较弱的情况下，熵对f ( a ) 的影响是很难忽略的。另外在病毒扩散模型中 我们没有考虑病毒组建进入健康细胞后大量复制的影响，这也是我们今后工作 的努力方向。 2 2 参考文献 参考文献 1 r u i z h a n g 0 8 0 3 2 8 0 6 】am o d e lo fh wb u d d i n ga n ds e l f - a s s e m b l i n g ( 2 0 0 8 ) 2 gm c o f f i n , s h h u g h e r , a n dh e v a r m u s ，r e t r o v i r u s e s ( c o l ds p r i n gh a r b o rl a b o r a t o r y p r e s s ，n e wy o r k ，19 9 7 ) ，1s te d 3 e m o r i t aa n dw i s u n d q u i s t ，g l l n u r e v c e l ld e v b i 0 1 2 0 ，3 9 5 ( 2 0 0 4 ) 4 d gd e m i r o v a n de o f r e e d ，v i r u sr e s e a r c h1 0 6 ，8 7 ( 2 0 0 4 ) 5 a z l o t n i c k , j o u r n a lo fm o l e c u l a rb i o l o g y3 6 6 ，1 4 ( 2 0 0 7 ) 【6 m eh a n g a na n dd c h a n d l e r , b i o p h y s i c a lj o u r n a l9 1 ，4 2 ( 2 0 0 6 ) 7 】t hn db i s h k l o v s k i i ，p h y s i c a lr e v i e we7 5 ，0 519 0 1 ( 2 0 0 7 ) 8 p c a n h a m , j o u r n a lo f t h e o r e t i c a lb i o l o g y2 6 ，6 1 ( 1 9 7 0 ) 【9 】w h e l f r i c h ，z n a t u i f o r s c h c2 8 c ，6 9 3 ( 1 9 7 3 ) 【i o et u l i c h e ra n d & l i p o w s k y , p h y s i c a lr e v i e wl e t t e s7 0 ，2 9 6 4 ( 1 9 9 3 ) 11 i n h i b i t i o no f h i vb u d d i n gb y ag e n e t i c a l l ys e l e c t e dc y c l i cp e p t i d et a r g e t i n gt h eg a g - t s g l 0 1 i n t e r a c t i o nt a v a s s o l i 八l uq ，g a mj ，p a nh ，b e n k o v i cs j ，c o h e ns n ( 2 0 0 8 ) 1 2 p i n c e t i ca n d r e w ,