（化学工艺专业论文）ae活性酯合成工艺研究.pdf

青岛科技大学研究生学位论文 a e - 活性酯合成工艺研究 摘要 2 ( 2 氨基- 4 噻唑基) 一2 ( 甲氧亚氨基) 乙酸硫代苯并噻唑酯( a e 活性酯) 是由 ( z ) 2 ( 2 氨基4 噻唑基) 2 甲氧亚胺基乙酸( 氨噻肟酸) 和二硫化二苯并噻唑( d m ) 合成，三种物质均为医药中间体，本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑 和a e 活性酯的合成工艺，包括以下三部分内容： 一、氨噻肟酸合成工艺改进 采用连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生成 4 溴代乙酰乙酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4 溴2 羟肟乙酰 乙酸乙酯，加入硫脲环合生成2 ( 2 氨基一4 一噻唑基) 2 羟肟乙酸乙酯，最后和硫 酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，重点考察了不同溶剂、不同反 应顺序对合成氨噻肟酸乙酯的影响，最佳溶剂为乙醇和四氢呋确复合溶剂，最 佳反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化；分析了卤化反应机理，通过实验得 出卤化反应最佳反应温度为5 - - 0 ，反应时间为8 h ；肟化反应最佳反应条件为： 反应温度为5 c ，反应时间为4 - - 5 h ，n ( 4 溴代乙酰乙酸乙酯) ：n ( 亚硝酸乙酯) = 1 ：1 4 为最佳物料配比；分析了环合反应的机理，环合反应最佳工艺条件为：反 应温度为2 0 ，反应时间为8 h ，加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；甲基化 反应最佳工艺条件为：四丁基溴化胺为最佳催化剂，物料比为n ( 2 ( 2 氨基4 噻唑基) 2 羟肟乙酸乙酯) ： ( 硫酸二甲酯) = 1 ：1 2 ，反应温度为2 0 - - - , 2 5 ：水解 反应最佳工艺条件为：反应温度为5 0 ，反应时间为9 0 m i n ，物料配比为n ( 氢 氧化钠) ：，z ( 氨噻肟酸乙酯) - 2 5 ：1 。对氨噻肟酸用红外、核磁氢谱进行表征，所 得谱图与标准品谱图一致。 二、采用氧气氧化法制备d m 以粗品2 巯基苯并噻唑( m ) 为原料，氨水为溶剂，氧气做氧化剂合成d m ， 并优化获得较佳的工艺条件。区别于传统的亚硝酸钠法、氯气氧化法。 氧气氧化法的较佳工艺条件为：氨水浓度为5 、保持温度在5 0 - 6 0 、 压力为0 7 m p a ，催化剂加入量为粗品m 质量的0 2 ，d m 的平均收率为8 7 1 ； 平均熔点为1 7 7 6 。c ，产品符合医药级要求。对产品d m 用红外进行表征，所得 谱图与标准品谱图一致。氧气氧化法合成d m 工艺进行中试实验，效果较好， a e 活性酯合成丁艺研究 具有工业化可行性。 三、a e 一活性酯合成工艺改进 以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1 ，2 二氯乙烷作为反应溶剂， 三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成a e 活性酯。考察了不同温度和不同 溶剂对合成a e 活性酯的影响。通过正交设计实验得到反应的最佳工艺条件为： n ( 氨噻肟酸) ：n ( 二硫化二苯并噻唑) ：n ( 三乙胺) ：，z ( 三苯基膦) 为1 ：1 1 ：1 2 ： 1 1 ，反应温度为1 0 - - 1 5 。c ，收率为8 5 3 ，对a e 一活性酯用红外、核磁氢谱进 行表征，所得谱图与标准品谱图一致。 关键词：医药中间体乙酰乙酸乙酯氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑a e 活性酯 i l 青岛科技大学研究生学位论文 s t u d yo nt h es y n t h e t i cp r o c e ss o f 2 一( 2 一a m i n o 一4 一t h i a z o l y l ) 一2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i c ， t h i o b e n z o t h i a z o l ee s t e r a bs t r a c t 2 一( 2 一a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) - 2 - m e t l l o x 姐m i n o a c e t i c ，t h i o b e n z o t h i a z o l ee s t e r ( m a e m ) w a ss y n t h e s i z e db yu s i n g ( z ) 一2 - ( 2 - a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) 一2 - m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d a n d b e n z o t h i a z y ld i s u f l i d e ( d m ) a sm e r t e r i a l s t h e y w e r e p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s t h es y n t h e s i so f ( z ) - 2 - ( 2 - a r n i n o - 4 - t h i a z o l y l ) - 2 - m e t h o x y i m i n o c e t i c a c i d ，d ma n dm a e mw a ss t u d i e di nt h i st h e s i s t h ef o l l o w i n gt h r e ep a r t sw e r e c o n t a i n e d 1 ：i m p r o v e ds y n t h e t i cp r o c e s so f ( z ) 一2 - ( 2 一a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) 一2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d c o n t i n u o u sc h a r g i n gm e t h o dw a sa d o p t e di nt h i se x p e r i m e n t s 4 - b r o m o a c e t o a c e t i ca c i de t h y le s t e rw a ss y n t h e s i z e db y e t h y la c e t o a c e t a t ea n d b r o m i n ea sm a t e r i a l w i t ha c i d i cc o n d i t i o n ，a n dt h e no x i m a t i o n ，c y c l i z a t i o n ，m e t h y l a t i o n t h ee f f e c t so f d i f f e r e n ts o l v e n t sa n dr e a c t i o no r d e r so nt h es y n t h e s i sw e r em a i n l ys t u d i e d t h e o p t i m u ms o l v e n tw a se t h a n o la n dt e t r a h y d r o f u r a nm i x e ds o l v e n t s ，a n dt h eo p t i m u m r e a c t i o no r d e r sw a sb r o m i d er e a c t i o n ，o x i m a t i o n ，c y c l i z a t i o n ，m e t h y l a t i o n b r o m i d e r e a c t i o nm e c h a n i s mw a sa n a l y z e di nt h i sp a p e r t h eo p t i m u mb r o m i d er e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a s - 5 o a n dt h er e a c t i o nt i m ew a s8 h e x p e r i m e n t ss h o w e dt h a tt h e o p t i m u mo x i m a t i o nm o l a rr a t i ob e t w e e n4 - b r o m o a c e t o a c e t i ca c i de t h y le s t e ra n d e t h yn i t r i t ew a s1 t o1 4f o r4t o5 ho fo p t i m u mr e a c t i o nt i m ea n d5 ca so p t i m u m r e a c t i o nt e m p e r a t u r e t h et h e s i sa n a l y s e dc y c l i z a t i o nr e a c t i o nm e c h a n i s m i nt h e p r o c e s so fc y c l i z a t i o nr e a c t i o nt h eo p t i m u mt e m p e r a t u r ew a s2 0 。c ，t h er e a c t i o nt i m e w a s8 h t h i o u r e aw a sp u ti nt h eo x i m ep r o d u c tb yb a t c hf e e d i n gm o d e e t h y l i i i a e 活性酯合成t 艺研究 ( z ) 一2 - ( 2 - a m i n o - 4 t h i a z o l y l ) 一2 - h y d r o x y i m i n o a c e t a t e w a ss y n t h e s i z e d e x p e r i m e n t s s h o w e dt h a to p t i m u mr e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s2 0 , - 。2 5 a n dt h eo p t i m u mm o l a r r a t i oo fe t h y l ( z ) - 2 - ( 2 - a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 一2 - h y d r o x y i m i n o a c e t a t e d i m e t h y ls u l f a t e w a s1 ：1 2f o rm e t h y l a t i o nr e a c t i o n o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n so fh y d r o l y s i sw e r e ： o p t i m u mr e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s5 0 ，t h er e a c t i o nt i m ew a s9 0m i n u t e s ，t h e m o l a rr a t i oo fs o d i u mh y d r o x i d et o ( z ) - 2 一( 2 - a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 一2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i de t h y le s t e rw a s2 5 ：1 ( z ) 一2 一( 2 - a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 一2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i c a c i dw a sc h a r a c t e r i z e db yi rs p e c t r u ma n d 1h n m r 2 t h es y n t h e s i so fd mw i t ho x y g e no x i d a t i o nm e t h o d t h es y n t h e s i so fd mw a sf o c u s e dw i t h2 - m e r c a p t o b e n z o t h i a z o l e ( m ) r e f i n e da s m a t e r i a l ，a m m o n i aa ss o l v e n ta n do x y g e na so x i d i z e ri nt h i sp a p e r t h eo p t i m i z e d t e c h n i c a lc o n d i t i o n sw a so b t a i n e d t h eo p t i m i z e dp r o c e s sc o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：a m m o n i a4 5 95 ， t e m p e r a t u r e5 0 - - 。6 0 c ，p r e s s u r eo 7 m p a ，t h ea c c o u n to fc a t a l y s t w a so 2 o f m a t e r i a lm t h ea v e r a g ey i e l dw a s8 7 1 a n d i t sa v e r a g em e l t i n gp o i n tw a s17 7 6 c i tc o u l dm e e tt h es t a n d a r do fp h a r m a c e u t i c a lg r a d e t h ep r o d u c t ss t r u c t u r ew a s t e s t i f i e de x a c t l yb yi r i n d u s t r i a l i z a t i o nf e a s i b i l i t yo fo x y g e no x i d a t i o nm e t h o dp i l o t p r o c e s sw a ss t u d i e da n dp r o d u c te f f e c tw a sw e l l 3 ：s t u d yo ni m p r o v e ds y n t h e t i cp r o c e s so fm a e m m a e mw a ss y n t h e s i z e db yu s i n g ( z ) 2 一( 2 - a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) - 2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i da n dd ma sr a wm e r t e r i a l s ，1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n ea sr e a c t i o ns o l v e n ta n d t r i e t h y l a m i n ea sc a t a l y s t t h ee f f e c to fd i f f e r e n tt e m p e r a t u r e sa n ds o l v e n t so nt h e s y n t h e s i so fm a e mw a sr e v i e w e d t h eo p t i m u mp r o c e s sc o n d i t i o n sc o n c l u e db y o r t h o g o n a lt e s tw e r ea sf o l l o w s ：t h em o l a rr a t i oo f ( z ) 一2 一( 2 - a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 2 - m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d b e n z o t h i a z y ld i s u f l i d e t r i e t h y l a m i n e t r i p h e n y l p h o s p h i n e w a s1 ：1 1 ：1 2 ：1 1 ，a n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s1 0 1 5 t h ey i e l dw a s8 5 3 ， a n dt h ep r o d u c tw a sc h a r a c t o r i z e db yi ra n d 1h n m r k e yw o r d s ：p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e e t h y la c e t o a c e t a t e ( z ) 一2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) - 2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d b e n z o t h i a z y ld i s u f l i d e 2 - ( 2 一a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 一2 m e t h o x y i m i n o a c e t i c ，t h i o b e n z o t h i a z o l e e s t e r 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 医药中间体的简介 1 文献综述 医药中间体是用来生产医用药品的关键原料，包括中间体化学品、活性药物 组分、非活性添加组分及生产过程化学品。具有专用性强、质量要求高、品种繁 多、更新换代快、附加值高等特点【l 】。医药中间体属于精细化工产品，主要类别 有哌嗪类、山梨醇、异植物醇类、苯乙酸、三甲基氢醌、含氟吡啶类、紫罗兰酮、 对氨基酚等【2 】。它们是制备医药的关键原料，医药中间体的发展对医药行业的发 展起关键性作用。 1 1 1 国外医药中间体的进展 医药中间体的发展受制药工业发展的制约，2 0 0 6 年全球共有约2 3 0 亿美元的 专利药物专利保护到期，例如默克公司生产的舒降之和百时美，施贵宝公司生产 的普拉固等。其他几种重要的药物预计也面临仿制药的竞争，例如辉瑞公司的左 洛复，赛诺菲一安万特公司的安必恩，葛兰素史克公司的柩复宁，以及诺华公司 的兰美抒等 3 】。预计到2 0 0 9 年，全球非专利药品将拥有6 9 0 亿美元的市场【4 】。 目前，全世界大约有2 0 个国家约1 0 0 家制药企业较大规模的生产药品，占 领先地位的制药大国为美国、日本和德国，它们的产值占世界药品产值的5 9 ： 其次是法国、意大利、英国、西班牙、比利时、荷兰等。医药原料及中间体主要 生产公司有b a y e r 、b a s f 、e a s t m a nc h e m i c a l 、l o n z a 、c a m b r e x 、c l a r i a n t 、r h o w n 、 d s m 、d o wc h e m i c a l 、d up o n t 、i c i 。 全球药品市场销售规模持续增长，2 0 0 1 - 一2 0 0 7 年全球销售额和增长趋势如图 1 1 所示，根据美国权威医药咨询机构i m s 最新发布的2 0 0 9 年全球医药市场发展 预测称，2 0 0 9 年全球医药市场的增速将与2 0 0 8 年相当，保持在4 5 5 5 的水 平，市场销售额将超过8 2 0 0 亿美元；作为新兴药品市场的代表，中国、巴西、 印度、韩国、墨西哥、土耳其和俄罗斯市场将合计增长1 4 - - - , 1 5 ，市值将达到 1 0 5 0 亿11 5 0 亿美元【5 】，专家预测到2 0 1 0 年我国将成为世界上最大的药品市场 之一，近年来世界医药中间体年销售额为4 0 0 7 0 0 亿美元。2 0 0 6 年世界药品销 售金额领先的类别如表1 1 【6 j 所示和2 0 0 7 年世界5 0 0 强中排名前1 2 位的制药企业 如表1 2 所示【7 j 和增速最快的是高活性成分( h p a p i s ) 、危险化学品( h c ) 和生物医 药中间体【8 。3 1 。高活性成分( h p a p i s ) 市场以每年1 9 的速度增长，预计到2 0 0 9 年 a e 活性酯合成工艺研究 可发展到6 2 8 亿美元【14 1 。 7 j 5 0 0 7 i d 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 姗0 l 凇嬲狮嬲嬲卿 图1 12 0 0 0 2 0 0 7 年全球药品市场销售额和增长趋势 f i g u r e1 - lg r o w t hr a t ea n ds a l eo f l e e c h d o mm a r k e tf r o m2 0 0 0t o2 0 0 7i nt h ew o r d 表1 - 12 0 0 6 年世界药品销售金额领先的类别 t a b l e1 - 1t h el e a d i n gs o r t so f w o r l dm e d i c i n es a l e ss u mi n2 0 0 6 2 零莲cdb 佗伦”佃9 8 7 6 5 4 3 青岛科技大学研究生学位论文 表1 - 22 0 0 7 年世界5 0 0 强中排名前1 2 位的制药企业 t a b l e1 - 2t h et o pt w e l v ep h a r m a c yc o r p o r a t i o n si nt o p5 0 0 c o r p o r a t i o n si n2 0 0 7 医药中间体生产技术的发展已成为发展专用化学品的一个重要方面，以下为 医药中间体的发展方向：兼并重组是竞争中的主要发展动向；“外包方法 成为 公司的标准模式，如药明康德、上海先导药业、睿星基因均是研发外包企业；从 传统商品向精细化和专业化发展；新技术开发也是医药中间体发展的关键。 医药中间体是当前世界医药企业发展的重要方向，世界医药工业有如下特 征：( 1 ) 与其它行业相比，医药行业受世界经济的影响较小。( 2 ) 产品更新换代速度 快。( 3 ) 行业研发费用大，利润率高。( 4 ) 行业集中度不断提耐”】。 伴随着我国加入w t o ，医药中间体企业也将面临机遇与挑战，认清医药中 间体的发展趋势是必要的，国际药物及其中间体的发展趋势为：( 1 ) 全球用药趋势 趋于接近。( 2 ) 改善生活质量的药物将得到发展。( 3 ) 老年性药物得到充分的重视。 ( 4 ) 非处方药( o t c ) 将更好地被人们认识。( 5 ) 手性药物将使化学药品重获生机。( 6 ) 生物技术给药物市场注入新的活力【1 6 j 。 1 1 2 国内医药中间体的进展 据国家统计局数据统计，2 0 0 7 年我国医药中间体的生产值在2 4 0 0 亿元人民 3 a e 活性酯合成工艺研究 币，受原料价格上涨的影响，同比2 0 0 6 年增长2 3 左右，占我国精细化工行业 总产值的2 0 ，产量达5 2 0 万t ，同比2 0 0 6 年增长1 6 左右。目前我国医药生产 所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口，而且我国资源比 较丰富，原材料价格较低，生产的医药中间体在国际市场上极具竞争力。据对海 关统计数据进行分析，由于受大幅下调出口退税以及人民币升值等因素的影响， 2 0 0 7 年我国医药中间体净出口量约8 0 万t ，同比2 0 0 6 年下降了2 0 ，净出口额 约3 6 亿美元，同比下降了1 0 。目前，我国每年约需配套的化工原料及中间体 2 0 0 0 多种，需求量约4 4 0 万t 【17 | 。 2 0 0 12 0 0 22 0 0 32 0 0 42 0 0 52 0 0 62 0 0 7 y e a r 图1 22 0 0 1 2 0 0 7 年中国医药工业销售收入及增长率 f i g u r e1 - 2g r o w t hr a t ea n ds a l eo fl e e c h d o mm a r k e tf r o m2 0 01t o2 0 0 7i nc h i n a 2 0 0 7 年，我国医药产业已经进入了一个新的发展阶段，目前，中国医药行业 的发展迎来了五大发展机遇。 ( 1 ) 内需快速增长为医药企业发展提供契机。目前医药产业仍然以内需为主。 2 0 0 6 年，我国医药产品供出口的只占1 2 6 ，其中有1 2 是化学原料药和中间体， 因此，医药产品主要是满足国内市场的需求。 ( 2 ) 研发外包和转移生产。普华永道对全球制药界的2 0 0 位制药高管进行的 调查发现，普遍认为中国大陆市场比较好，是全球医药市场转移的目标，例如欧 美日原料药和中间体的生产已经部分转移到中国，目前已开始向制剂生产过渡。 转移生产和委托加工不仅给中国有竞争力的医药公司带来订单和利润，关键是能 促进我国的行业规则、设备、环保标准和专利标准等与世界标准接轨。如辉瑞公 司去年有6 个原料药委托给上海医药生产；阿斯利康公司把1 0 0 亿美元订单放在 中国和印度；默克和日本第一制药等都选择在中国采购医药品。 4 o 羔j c 摹z v b 巧 ； 为 扣 佑 竹 5 o | 堇 锄 姗 砌 | | | 狮 彻 o 5兰，ij pe上uljrllj 青岛科技大学研究生学位论文 目前，上海、北京、成都已崛起了一批c r o ( 研发外包) 企业，除了给这些企 业增加了经济效益外，研发外包还有三个积极作用：一是让世界医药界对中国更 加关注，如药明康德已经在跨国公司中尽人皆知；二是带头实践了g l p ( 药品非 临床研究质量管理规范) 和g c p ( 药品临床试验管理规范) ；三是加快了产业转移 的步伐，仿制药成为研发创新的热点之一。 ( 3 ) 国际资本青睐中国制药企业。跨国公司看好中国的人才和市场以及知识 产权环境，中外交流可实现成果互相转换与共享。从2 0 0 6 年开始，国际资本进 入中国的速度明显加快，资本国际化将能帮助中国的资本走出去，帮助中国医药 企业连通国际资本渠道。中国资本收购海外制药企业的案例必然会发生。2 0 0 6 年 有4 家中国医药类公司在海外上市，募集了5 亿美元的资金。2 0 0 7 年上半年，又 有5 家医药类公司在海外上市，募集资金超过了7 亿美元。国际资本已高度关注 中国医药企业，资本国际化也促使中国企业生产国际化。 ( 4 ) 制剂走向欧、美、日。目前，在原料药大量出口的基础上，制剂出口也 具备了一定的基础和条件，质量规范体系让中国医药企业有了很大提高，缩小了 和先进企业的差距。目前国内有1 0 多家企业通过国际认证，更多的制药企业正 在做接受认证的准备。中国制药企业走向欧、美、日的原因为：一：全球医药市 场有6 3 4 0 亿美元，欧、美、日占8 8 的世界市场；二：欧、美、日的监管和价 格体系和中国有很大差别，同样的仿制药利润是中国的多倍；三：目前国内药厂 有1 2 的设备闲置，充分使用这些设备，需引进新技术同时会带动中国制药业的 发展。 ( 5 ) 科学发展观引领制药业发展。“十一五”发展规划制定的各种创新目标 产业、目标企业，以及九大专项等大政方针都为产业提供了良好的环境。医改促 进了居民扩大医药的消费需求。我国现有的医疗消费结构中政府出资不到2 0 ， 居民对医药的消费需求受到抑制。2 0 0 8 年，随着医疗卫生事业改革进一步深化， 城镇职工基本医疗保险、城镇非从业居民基本医疗保险的进一步推广，整个医药 市场容量将增大，人们在医疗尤其是在药品的消费量和消费金额上将会上升，这 将对医药行业快速发展带来有利的影响【1 8 】。 我国医药中间体行业作为制药行业的第一大支柱产业，是医药行业最具国际 竞争力的产业。目前在青霉素、维生素c 、解热镇痛类、皮质激素类、蒿甲醚等 系列产品上，具有较强的国际竞争力。我国医药中间体行业在国际方面的差距， 也代表了我国医药行业与国际医药制造行业方面的差距【1 9 】。 纵观整个行业，中国医药中间体行业有六大特点：一：企业大多为私营企业， 经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间；二：企业地域分布 比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心；三：随着国家对环保日益重视， a e 活性酯合成t 艺研究 企业建设环保处理设施的压力正在加大；四：产品更新速度快，一般生产销售- - 5 年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获 得较高的利润；五：企业主要从事医药产品的移植或仿制生产经营，其中很少一 部分企业仿中有创，这种模式主要是在企业短期目标和低投入、高负债的基础上 建立的，其所需的r & d ( 研究开发) 投入较少，产品开发周期短，能够较快投放 市场，但其创新技术含量较低，产品重复多，企业长期回报较低。移植或仿制生 产经营在我国医药企业中占有相当大的比例，越来越多的小型化工企业加入到生 产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈；六：与原料药相比，生产中 间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生 产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。专家指出，医药中间体生产向原料 药方向发展是必然趋势，但由于原料药用途单一，受制药企业影响较大，因此， 生产企业应当与制药企业建立长期稳定的合作关系，才能保证生产销售地稳定 【2 0 1 。 1 2 + 医药中间体的发展趋势 医药中间体的发展方向重点放在杂环化合物、含氟化合物、手性化合物、生 物化合物等合成上。其中微生物转化技术在现代医药工业应用上具有独特的优 势，特别是在手性药物或药物中间体制备、新药筛选方面的实施组合生物催化上。 上海来益生物药物研究开发中心开始涉及微生物转化课题的研究，特别是用微生 物进行植物甾醇边链降解制备甾体药物关键中间体的开发以及抗糖尿病新药米 格列醇和伏格列波糖的开发【2 。 医药中间体工程技术规划开发方向着重发展工程技术，如：定向催化技术、 缩合技术、控制氧化技术、氟化技术、加氢还原技术。 自2 0 0 7 年6 月1 日起，欧盟宣布实施r e a c h 法规( r e g i s t r a t i o n ，e v a l u a t i o na n d a u t h o r i s a t i o no f c h e m i c a l s ) ，法规主要包括化学品的注册、评估、批准及限制等重 要内容，对在欧盟内生产和进口的3 万多种化学品及其下游的纺织、轻工、制药 等行业的产品提出了更严格的环境保护和安全性要求。其中人用药与兽药可以免 受r e a c h 法规制约，但是r e a c h 法规仍然保留了一些将对医药企业产生巨大 影响的条款，对中国，尤其是出口型医药企业而言，提出了更多的挑战，同时也 蕴涵着很多机遇。同时上游原料、中间体和检测试剂的供应发生改变，欧洲制药 企业很可能会将药品的生产转移到海外市场，药品委托加工和加工出口将会有所 增长。目前因为医药产品有相当一部份豁免注册，所以尚未引起我国制药企业足 够重视。我国制药企业应该充分认识应对欧盟r e a c h 法规的重要性和紧迫性， 6 青岛科技大学研究生学位论文 从企业角度加强技术能力建设和改造，淘汰落后生产技术，加快由原料和中间体 向制剂出口转型，利用成品没有r e a c h 法规限制的优势，积极抢占欧洲制剂市 场；借鉴欧美国家研发经验，完善我国的药品研发制度同时为我国向“原研药 研发储备人才；完善供应链的科学管理，最大程度降低成本，提高收益【2 2 1 。 精细化学品产业最发达的国家属美国、德国和日本，但就整体实力来说，欧 洲居于主导地位。随着近年来国际范围内竞争的加剧，以及发达国家对环保要求 的日益提高，世界各大医药化学公司纷纷将产品战略的重点集中在了最终产品的 研究和市场开拓上，而将涉及大量专有技术的中间体转向对外采购，实行“外部 协作 生产组织方式，减少一次性投资，分散风险，降低总成本水平。 目前，发展中国家的供应商已经成为医药中间体生产的重要组成部分，主要 集中在中国和印度。相比而言，印度企业拥有语言优势，对发达国家医药市场及 药政体系更为熟悉，但他们更倾向于国际制剂市场；部分原料药及医药中间体在 中国具有优势，在中国的江浙、福建一带具有一批竞争实力较高的制造企业正积 极发展。 医药中间体产业作为朝阳产业，一直受到众多投资者的重视，多元化、规模 化的投资资金不断涌入医药企业的资本市场，一批起点高、规模大、制度现代、 管理科学、技术先进、设备精良，力图与国际规范接轨的高新技术型医药企业正 在建立，这将从总体上提高中国医药市场的国际竞争力，推动中国医药中间体的 积极发展。 1 3 头孢类抗生素的简介 头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素，具有抗菌谱广、抗菌力强、疗 效高、毒性低、过敏反应较少等优点，依其对b 一内酰胺酶的稳定性及其开发年 代，可分为四代：第一代头孢菌素为6 0 年代及7 0 年代初开发，常用的品种有头 孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄等；第二代头孢菌素为7 0 年代中期 开发，常用的品种有：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢西丁、头孢克罗、 头孢美唑等；第三代头孢菌素为7 0 年代中期至8 0 年代初开发，常用的品种有： 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等；1 9 8 1 年高谷隆男【2 3 】在日本化学会 志上报道，在具有良好抗菌效果的抗生素中，经光谱证明，其氨噻肟酸的肟基均 为z 型，一般用顺式合成的头孢菌素的生物活性是反式合成的2 5 0 0 - - , 1 0 0 0 0 倍， 所以合成顺式的去甲氨噻肟酸乙酯具有实际意义。第四代头孢菌素为8 0 年代中 期后开发，主要特点：对各种b 一内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超 过第三代头孢菌素，临床上应用的品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑喃掣2 4 】。 7 a e 活性酯合成工艺研究 2 0 世纪8 0 年代以前，世界抗生素市场基本上由美、日、欧控制，在产品的 研发、生产、定价、市场等方面有绝对的发言权。但8 0 年代以后，随着中国和 印度两大抗生素生产国的新崛起，以及泰国、土耳其等国抗生素工业的壮大，国 际抗生素工业的格局发生巨大的变化。亚洲在青霉素、链霉素、四环素、土霉素 和庆大霉素等原料药生产方面已拥有很大的优势，欧洲和北美洲的抗生素生产商 不再是主导。但在抗生素方面，特别是头孢菌素的研发方面，亚洲还处于弱势地 位，基本上以仿制欧美和日本的头孢菌素为主。据统计，目前头孢菌素与半合成 青霉素约占国际抗生素市场总销售额的7 0 以上。上世纪9 0 年代末开始，国内 头孢菌素的生产厂家和生产规模持续增长，头孢菌素的生产技术也有了很大的进 步，头孢拉定和羟氨苄头孢收率已经接近国际水平，二、三代品种与国际水平差 距也在迅速缩小。目前国内大型制药集团均生产头孢菌素，尤其是头孢噻肟、头 孢三嗪、头孢他美、头孢哌酮等品种。主要生产厂家有广州白云山制药集团公司、 东北制药总厂、华北制药总厂、山东新华制药厂、四川长征制药集团公司、河南 开封制药厂、珠海丽珠集团公司、上海新先锋药业、深圳三九集团公司等，我国 抗生素工业从只能生产一些低级的抗生素，发展到部分国际上最先进的抗生素已 能生产【2 引。目前山东金城医药化工股份有限公司是国内最大的头孢类医药中间体 科研、生产企业。 1 4 存在问题及发展建议 我国自2 0 世纪7 0 年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研 发为主，在仿制研发中，大多数是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究 较少。经过近十年来的快速发展，已取得很大成绩，但是仍存在许多亟待解决的 问题，例如整个行业没有形成规模较大的医药中间体生产厂家；在数量和质量上 均不能满足医药行业的需求。具有一定规模及代表性的企业只有上市公司如华海 药业、中科合臣等，存在产品单一、生产过程环境污染严重、有毒有害医药中间 体品种仍在大量生产与使用等问题。因此今后我国医药中间体工业重点要做到装 置规模化、产品系列化、生产应用环保化。 要在国内涉足医药中间体，生产厂商与医药和化学研究机构的合作必不可 少，对新技术、新工艺、新产品、新装备进行深度研究与开发，上海中科合臣的 优势之一，就在于依托上海有机化学研究所的科研技术资源和专业优势。山东金 城医药化工公司成立济南大学金城医药化工研究所，与天津大学联合成立中间体 行业第一个专业分离实验室，均为提高深度的研究与开发。另一方面应积极开发 生产国内目前还不能生产的中间体；同时，企业应该适应原料药的发展方向，因 8 青岛科技大学研究生学位论文 为原料药是精细化学品中最大的部分，市场规模约为1 5 0 亿美元，年增长率在5 6 之间，因此顺应发展趋势才能够积极发展企业。 此外，医药中间体企业要顺应医药行业“外部协作 的发展趋势，重视与国 际制药巨头的合作，尤其是与杜邦、辉瑞等大型国际公司的合作，可以大幅度提 高企业整体水平。 我国氨噻肟酸生产厂家要和头孢菌素的生产厂家紧密联合，走联合兼并重组 的道路，优化资源配置，形成产业集团，实现上下游一体化生产，这样不仅有利 于产品质量调整与提高和下游新产品开发，而且增加竞争能力，不断开发国内市 场的同时以优质低价的产品参与国际竞争。 2 l 世纪的新药研究，先导化合物的设计将成为热点、计算机辅助药物设计系 统与生物工程相结合，将会使2 1 世纪的新药研究出现突飞猛进的发展。组合化 学与高通量筛选相结合，构成了发现新药的高速公路【26 。 1 5 氨噻肟酸的简介 1 5 1 氨噻肟酸的结构分析 氨噻肟酸化学名称为：( z ) 2 ( 2 氨基- 4 噻唑基) 2 甲氧亚胺基乙酸，分子式为 c 6 h 7 n 3 0 3 s相对分子量 2 0 1 2 0 ；其英文名称为： ( z ) - 2 一( 2 a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) - 2 m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d ， c a s 6 5 8 7 2 - 4 1 5 ；结构 式如下所示： h 2 h 在氨噻肟酸分子中含有官能团羧基，由羰基和羟基直接相连而成，受羰基的 影响，羧基上的羟基氧原子的未共用电子对发生了离域，电子离域的结果使o h 键减弱，增加了它离解成负离子和质子的趋势，从而使羧基具有酸性。氨噻肟酸 在羧基、胺基上均有红外特征吸收【2 7 1 。 1 5 2 氨噻肟酸的传统合成方法 由于氨噻肟酸是一种重要的附加值高的医药中间体，主要用于合成高效抗生 素类药物第三代头孢菌素一先锋霉素，是合成a e 活性酯的主要原料之一。工业 上对氨噻肟酸的生产方法不断进行改进，以期获得最大的经济效益和社会效益。 9 a e 活性酯合成工艺研究 i i c h 3 c 叫3 c 叽“州。：1 儿一、 2 h 5 0 c 吕 行宦 cch3毡c-2h50cn o c ：愁c = 趴。一 夕n 尸趴。一 c c 2 h 5 v 一 。 o o c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 c 2 h 5 n 0 2 c h 。c 0 1 1 c 洲c o o c ：h 。325 亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，温度在室温下 可取的较好的效果。亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反 应速度太慢且亚硝化反应不完全，未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合 后有副产物产生。其反应方程式如下： ( h 2 n ) 2 c s 舻x 广c h 2 c o o c 2 h s b r c h 2 c o c h 2 c o o c 2 h 5 叫火芦 h 2 n s 甲基化反应 在制得的2 羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用 1 0 青岛科技大学研究生学位论文 乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己 烷重结晶，得2 甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下： 1 1 0 h c h 3 c o c c o o c 2 h 5 溴( 氯) 化反应 ( c h 3 ) 2 s 0 4 o c h 3 b r 112 n o c h 3 c h ，c o c i i c o o c ，h b r c h 2 c o ”c c o o c 2 h 5 2 甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化或用硫酰氯进行氯化得到4 溴( 氯) 2 一甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响 反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反 应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应。 环合反应 由上步粗品4 一溴( 氯) - 2 - 甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫 脲中间体然后再经脱水环合生成一对顺反异构体其反应式如下： h 2 n 材o c h 3 b ，c h ：c 。| 占c 。二：h 。 ，o m e ， 2 h 5 + h 2 n o c 2 h 5 o c 2 h 5 反应完毕后用碳酸钠调节p h 值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得2 ( 2 氨 基4 一噻唑基) 2 甲氧亚胺乙酸乙酯。 水解反应 2 ( 2 氨基_ 4 一噻唑基) 2 甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸 中和得到最终产品氨噻肟酸，反应式如下： 州肼, c 删o o c 。心c