（化学工艺专业论文）n乙基（34亚甲二氧基）苯胺的合成.pdf

n 乙基( 3 ，4 一亚甲二氧基) 苯胺的合成 化学工艺专业 研究生：陈稼轩指导教师：蒋丈伟 n 乙基( 3 ，4 亚甲二氧基) 苯胺( 又名n 乙基胡椒胺) 是一种重要的精细化学 品，可合成具有抗菌特性的喹唑啉及其衍生物，以及治疗心血管系统和胃肠系 统紊乱失调的药物中间体。目前n 乙基胡椒胺的合成在国内尚无文献报道，国 外报道的的合成路线主要有两条，一是通过1 ，2 一亚甲二氧基苯( 胡椒环) 溴化再氨 解制备，该工艺在氨解过程中需大量硫酸铜做催化剂，且需高温高压，后处理 也较麻烦，不易工业化：另一条是胡椒环经硝化、还原再烷基化制备。该工艺 反应条件简单、易于工业化生产，但相关数据均被隐去，因此研究探索该工艺 路线的关键数据就成了当务之急。 论文以石化产品邻苯二酚合成的胡椒环为原料，重点研究了胡椒环经硝化、 氢化、还原烷基化三步化学反应制取n 一乙基胡椒胺的工艺路线，：确定了各步化 学反应的优化工艺条件，研制了分别用于氢化和还原烷基化两步反应的催化剂， 提出了利用t l c 法检测烷基化反应进程的方法。利用熔点测定、元素分析、红 外、质谱、气相色谱对产品及纯度进行了分析鉴定。 在胡椒环的硝化反应中，讨论了胡椒环的硝化机理和定位规律，研究了硝 酸用量、反应温度、反应时间对产品收率的影响。确定了胡椒环硝化工艺的优 化条件：v ( 胡椒环) ：v ( 2 3 硝酸) = l ：6 ，滴加胡椒环时间为4 0 5 0 m i n ，滴加时反 应体系温度为6 0 6 5 ，滴完后体系在9 0 下再反应2 h 。在该工艺条件下反 应回收的酸水可补加适量硝酸用于下次反应。硝化反应的产品收率达9 7 。 在1 ，2 亚甲二氧基一4 一硝基苯( 硝基胡椒环) 的低压催化氢化中，论文选用了 雷尼镍为催化剂，考察了不同制法的高活性雷尼镍的催化效果，确定了制备高 活性雷尼镍催化剂的方法。考察了催化剂的用量及重复使用次数，乙醇溶剂用 量、氢化温度、氢化压力、搅拌速度对硝基胡椒环氢化时i 、日j 的影响，确定了该 反应工艺的优化条件为：w ( 雷尼镍) ：w ( 乙醇) ：w ( 硝基胡椒环) = 0 1 5 ：6 ：l ，反应温度 4 0 ，氢压0 4 5 o 5 0 m p a ，搅拌速度4 5 0 r m i n ，反应至不再吸氢为止，在此条 件下产品收率在9 7 以上，纯度为9 8 。 在3 , 4 一亚甲二氧基苯胺( 胡椒胺) 的还原烷基化工艺中，论文选用雷尼镍为 还原烷基化反应的催化剂，考察了不同加氢活性的雷尼镍催化剂对烷基化反应 的影响，并对所选催化剂进了负载改性，确定了以硝酸铜为助剂，负载铜的量 占雷尼镍质量的2 5 3 0 。论文采用正交实验考察了催化剂用量、乙醇用量、 反应温度对烷基化反应的影响，并对催化剂的用量和重复使用次数进行了单因 素考察。确定了该反应工艺的优化条件为：w ( 雷尼镍) ：w ( 胡椒胺) ：w ( 乙醇) = 0 2 ：1 ：6 ，反应温度为8 0 ，色谱或t l c 控制反应时间。在此条件下产品收率 为8 7 6 ，n 一乙基胡椒胺的含量为9 0 。 关键词：n 一乙基一( 3 ，4 一亚甲二氧基) 苯胺 雷尼镍还原烷基化 s y n t h e s i so fn e t h y l - ( 3 ，4 一m e t h y l e n e d i o x y ) a n i l i n e m a i o r ：c h e m i c a lt e c h n o l o g y g r a d u a t e ：c h e nj i a x u a n s u p e r v i s o r ：j i a n gw e n w e i n e t h y l ( 3 ，4 m e t h y l e n e d i o x y ) a n i l i n e ( n a m e l yn - e t h y lm d a ) i sa nc h e m i c a l l y p r o d u c tw h i c hh a sa w i d ev a r i e t yo fa p p l i c a t i o n s ，i tt a nb eu s e da si n t e r m e d i a t e si n t h ep r e p a r a t i o no fq u i n a z o l i n o n ea n dq u i l a z o l i n t h i o n ed e r i v a t i v e sw h i c hh a v e a n t i b a c t e r i a lp r o p e r t i e s a sa ni n t e r m e d i a t e so fm e d i c i n e ，i tc a nb eu s e df o rt r e a t i n g c n s - s y s t e m ，c a r d i o v a s c u l a rs y s t e m ，a n dg a s t r o i n t e s t i n a ld i s o r d e r s n oi m e m a ll i t e r a t u r ew a sf o u n da b o u tt h ep r e p a r a t i o no fn - e t h y lm d aa t p r e s e n t a n do n l yt w op r o c e s sr o u t e sw e r er e p o r t e di nf o r e i g na r t i c l e s 1 1 1 ef i r s tr o u t e h a v eo n l yt w os y n t h e t i cs t e p s ：b r o m i n a t i o no f1 ，3 - b e n z o d i o x o l e ( m d o ) t oa f f o r dt h e i n t e r m e d i a t e4 - b r o m o 一1 ，2 - m e t h y l e n e d i o x y b e n z e n e ，t h e nr e a c t i o no f t h l si n t e r m e d i a t e w i t ha q u e o u se t h y l a m i n et oa f f o r dt h ep r o d u c to fn e t h y lm d a h o w e v e r , t h e r ea r e s e v e r a ld i s a d v a n t a g e st oa b o v es y n t h e s i s t h ea m i n o l y s i ss t e pd e m a n d sl a r g ea m o u n t o fc u s 0 4a sc a t a l y s t , t o g e t h e rw i t ht h eh i g ht e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r ec o n d i t i o n s ，t h e p r o d u c t i sn o te a s yt ob ea c q u i r e di na b o v ec o n d i t i o n s ，s ot h er o u t ei sn o ts u i t a b l ef o r i n d u s t r i a lp r o d u c t i o n t h es e c o n dr o u t ei n v o l v i n gat h r e e s t e ps y n t h e s i s ：n i t r a t i o no f m d ot op r o d u c et h e1 , 2 m e t h y i n e d i o x y 一4 - n i t r o b e n z e n e ( m d n b ) ，s u b s e q u e n t r e d u c t i o no fm d n b 谢t hh y d r o g e na n das u i t a b l e c a t a l y s t t o p r o d u c e 3 ，4 一m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n e ( m d a ) ，a n de t h y l a t i o no fm d a t op r o d u c en - e t h y lm d a t h i sr o u t eo n l yr e q u i r e ss o f tr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n de a s yt ob ei n d u s t r i a l i z e d b u t t h ee x a c tt e s td a t ao ft h i sr o u t et a nn o tb ef o u n di nr e l a t i v ea r t i c l e s ，s oi t su r g e n tf o r u st or e s e a r c ha n dd e v e l o pi ti nt h i sr o u t e i n t h i sp a p e r , w i t hm d os y n t h e s i z e df r o mc a t e c h o la ss t a r t i n gm a t e r i a l ，t h e t h r e e s t e pp r o c e s st op r e p a r en e t h y lm d aw a ss t u d i e d ，w h i c hw a sn i t r a t i o n ， h y d r o g e n a t i o n ，r e d u c t i v ea l k y l a t i o n ，a t t h es a m et i m e ，t h eo p t i m a l p r o c e s s c o n d i t i o n sa n dm e t h o d so ft l cf o rt a i l i n gr e d u c t i v ea l k y l a t i o nc o u r s ew e r ea l s o p r e s e n t e d t h ep r o d u c tw a sc o n f i r m e db ym e l t i n gp o i n t ，e l e m e n ta n a l y s i s ，i r ，m s a n d g c d u r i n gt h en i t r a t i o no fm d o ，t h ee f f e c to fh n 0 3d o s a g e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， r e a c t i o nt i m eo nt h ey i e l do fm d n bw a ss t u d i e d t h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n s a r ea sf o l l o w s ：v ( m d o ) ：v ( 2 3 h n 0 3 ) 2 1 ：6 ：t h ed r o p p i n gt i m eo fm d oi s4 0 5 0 m i n ，a n da tt h i st i m et h et e m p e r a t u r eo fd i l u t eh n 0 3i s6 0 7 0 ；t h er e a c t i o ni s c o n t i n u e df o r2 ha t9 0 。c a f t e rc o m p l e t i o no fa d d i n gm d o a f t e rf i n i s h e dt h e r e a c t i o n ，t h es u r p l u sh a z a r d o u sn i t r i ca c i dc a nb er e c y c l e da n du s e di nn e x tt i m e u n d e rt h e s ec o n d i t i o n st h ey i e l dc a nr e a c h9 7 d u r i n gt h el o w - p r e s s u r ec a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o no fm d n b ，r a n e yn i c k e lw a s s e l e c t e da st h ec a t a l y s to ft h i sr e a c t i o n ，a n dt h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo fh i g ha c t i v e r a n e yn i c k e lw h i c hw a sp r e p a r e db yd i f f e r e n tm e t h o d sw a sc o m p a r e d ，t h e nt h e m e t h o d so fp r e p a r a t i o no fh i g ha c t i v er a n e yn i c k e lw a sc o n f i r m e d t h ee f f e c to f c a t a l y s t sd o s a g e a n da c t i v e s t a b i l i t y ，e t h a n o ld o s a g e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u m ， h y d r o g e n a t i o np r e s s u r ea n ds t i rv e l o c i t yo nt h eh y d r o g e n a t i o nt i m eo fm d n b w e r e i n v e s t i g a t e d ，a n dt h e n t h eo p t i m a l p r o c e s sp a r a m e t e r sw e r eg i v e n ：w ( r a n e y n i c k e l ) ：w ( e t h a n 0 1 ) ：w ( m d n b ) = 0 1 5 ：6 ：1 ；t h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s4 0 。c ；t h e h y d r o g e n a t i o np r e s s u r ei s0 4 5 0 5 0 m p a ；t h es t i rv e l o c i t yi s4 5 0 r m i n i nt h i sw a y t h ey i e l do f3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n ei su pt o9 7 ，p u r i t y9 8 a sf o rt h er e d u c t i v ea l k y l a t i o np r o c e s so fm d a ，r a n e yn i c k e lw a ss e l e c t e da s t h ec a t a l y s to f t h i sr e a c t i o n ，t h ee f f e c to f r a n e yn i c k e lw i t hd i f f e r e n ta c t i v i t i e so nt h e r e d u c t i v ea l k y l a t i o nr e a c t i o nw a ss t u d i e d ，r a n e yn i c k e lw a sm o d i f i e db yl o a d i n gc u a n dc o n f i r m e dt h ea m o u n to fc o p p e rw a s2 5 3 0p e r c e n to ft h em a s so fr a n e y n i c k e l t h ee f f e c to fc a t a l y s t sd o s a g e ，e t h a n o ld o s a g ea n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo n t h er e d u c t i v ea l k y l a t i o no fm d aw e r ee x a m i n e db yt h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n t ，t h e c a t a l y s td o s a g ea n du s i n g et i m e so fc a t a l y s t r e u s ew e r ei n v e s t i g a t e db yt h e e x p e r i m e n t so fs i n g l ef a c t o r f i n a l l y , t h eo p t i m a lp r o c e s sp 猢e t e r sa r ea sf o l l c w ： w ( r a n e yn i c k e l ) ：w ( m d a ) ：w ( e t h a n 0 1 ) 2 0 2 ：1 ：6 ：1 h er e a c t i o nt e m p e r a t m ei s8 0 。c ；t h e s t i rv e l o c i t yi s2 5 0 r m i n ；t h et i m eo fr e a c t i o nw a sf o l l o w e dw i t hg co rt l c u n d e r t h e s ec o n d i t i o n s ，t h ey i e l do fd e s i g n e dp r o d u c ti s8 7 6 ，p u f f t yi s9 0 k e yw o r d s ：n - e t h y l 一( 3 ，4 m e l h y l e n e c i o x y ) a n i l i n e ra r ! e yn i c k e l r e d u c t i v ea l k y l a t i o n 四川大学硕士学位论文 第一章前言 1n 乙基胡椒胺的用途 n 一乙基3 ，4 ( 亚甲二氧基) 苯胺( n e t h y l 一3 ，4 一( m e t h y l e n e d i o x y ) a n i l i n e ，n - e t h y l m d a ) ，俗名为n 一乙基胡椒胺，分子式c 9 h i l n 0 2 ，分子量1 6 5 1 9 ，结构式： n 删： 沸点1 0 1 一1 0 3 * c l m m h g ，密度1 1 3 7 9 m l ，折射率( 2 0 * c ) 1 5 6 7 ，呈淡黄色澄 清液体，具刺激性1 1 1 。 n 乙基胡椒胺是一种重要的精细化工产品，可作为药物中间体用于合成治疗 中枢神经系统一心血管系统和胃肠系统紊乱失调的药物。比如以n 乙基胡椒胺为 原料合成的以下化合物可用作治疗焦虑、失眠、精神分裂、偏头痛、哮喘、高血 压、风疹、痛觉丧失及呕吐等病症吼 瀹：卡吣 邮一m 珂“k 】 t h f n - b u l ll i t h i u m 1 6 h0 一一e t 一鳓 n - 乙基胡椒胺也可作为合成具有抗菌特性的喹唑啉及其衍生物的重要中间 体。例如知名的抗菌物奥索利酸( 恶喹酸) ，一种高效抗格兰氏阴性菌药物，广 泛用于鱼类、船体、浴缸、泳泡的杀菌。以n 乙基胡椒胺为原料，奥索利酸制备 过程如下【3 】： 四川大学硕士学位论文 。喜箜n e t h m t i n g 2n 。乙基胡椒胺的合成技术分析 目前n 乙基胡椒胺的合成在国内尚无文献报道，国外已报道的相关文献也 较少。综合相关文献，以胡椒环为原料，n 乙基胡椒胺的合成主要有两条路线： 1 、胡椒环经溴化、氨解合成；2 、胡椒环经硝化、还原再烷基化合成 2 1 经溴化、氨解合成n 乙基胡椒胺 胡椒环经溴化、氨解合成n 乙基胡椒胺路线女1 1 t t 4 l ： 的兰渺b 墨驴删2 吼 2 1 1 溴化 芳环上的溴化反应是典型的亲电取代反应。胡椒环上的亚咩| 二氧基是较强 的供电子基团，使得芳环非常活泼，溴分子易受到芳环的极化，形成溴正离子 ( b r + ) ，从而使反应在无催化剂的情况下能顺利进行。亚甲二氧基是强的邻、对 位定位基，取代发生在邻、对位上，但由于亚甲二氧基的空间位阻大，邻位不 易进行取代，因此取代多发生在其对位上。溴化反应随着温度升高会加快，多 溴取代物也会增多，因此应控制反应在较低温度下进行。由于溴的资源在自然 界中较少，价格也比较贵，为了在溪化反应中充分利用溴素，常常加入氧化剂， 使生成的溴化氢再氧化成溴素而得以充分利用。常用的氧化剂有次氯酸钠、氯 酸钠、双氧水或氯气等。 c h e r k e zs t e p h e n 等采用h b r 与双氧水作用提供溴素合成了溴代胡椒环( 4 】， 四川大学硕士学位论文 其实验方法如下：胡椒环( 3 0 9 ) 甲醇( 5 9 9 ) ，冰醋酸( 1 3 9 ) 和农0 0 9 ) ，反应混合物 在搅拌下滴加4 8 的氢溴酸( 2 8 m l ) ，l h 内加完，体系温度不能超过2 04 c 。滴完 后，将混合物升温至3 5 c ，并在3 0 m i n 内加入3 2 的h 2 0 2 ( 2 8 9 9 ) ，维持体系温 度4 5 5 0 c 。加完后，在该温度下搅拌2 h 。g c 判别是否反应完全。将反应混 合物冷至2 5 * ( 2 ，分离下层有机相，并用1 0 的n a h s 溶液5 0 m l 洗涤，以分 解过量的h 2 0 2 ，分离所得有机层即为溴代胡椒环租品，减蒸得纯溴代胡椒环， 收率为9 0 。 2 1 2 氨解 溴代胡椒环的氨解为亲核置换反应。由于乙胺的n 原予上存在对未共用 电子对面具有亲核性。两苯臻上的吸电子性在一定程度上降低了苯环活性， 但其自身还具有向苯环供电子的能力，再加上苯环上存在亚甲二氧基这一较强 的供电子基团，使得苯环上电子云密度很大，亲核取代难以进行，需很强的反 应条件，并且要用铜盐或亚铜盐做催化剂。卤基的催化氨解反应速度与卤化物 的浓度和铜离子的浓度成正比。因此催化氨解的反应历程可能是铜离子在大量 水合乙胺中完全生成铜氨络离子，卤化物首先与铜氨络离子生成加合物( 控制步 骤) ，然后这个加合物再与氨反应生成芳仲胺。并重新生成铜氨络离子。反应历 程如下h 曩j ： 快 c u + + 2 c h 3 c h 2 n h 2 ： c u ( c 2 n 5 n n 2 ) 2 + 懵 r - a r - x + c u ( c 2 h s n h 2 ) 2 + 兰+ 限缸x c u ( c 2 h s n h 2 ) 2 r 【r 舢一x - - c u ( c 2 h s n h 2 ) 2 + + 2 c 2 h s n h 2 些。r - a r - n h c h 2 c h 3 + c 2 h s n h 2 x + 【c u ( c 2 h s n h 2 ) 2 + 文献【4 】在高压釜中以五水合硫酸铜为催化剂，碳酸钾为缚酸剂，溴代胡椒 环与7 0 的水合乙胺在1 0 0 c - 1 1 5 c 下反应l o 小时，反应过程中最高压力达 l l - 1 2 r a m ，n 乙基胡椒胺的收率为7 4 。 胡椒环经溴化：氨解合成n 乙基胡椒胺，步骤少，澳化易进行，且氨解时 不会有n 一双基取代物或未取代的不纯物。但是在反应过程中，氮解不易进行需 四川大学硕士学位论文 较高温度和压力，对设备要求高。采用铜盐作催化剂，在分离产品时，需加甲 苯萃取产品，并加入大量水洗涤，由于体系呈碱性，铜离子会形成氢氧化铜胶 体，使体系难于分离。因此采用胡椒环经溴化、氨解合成n 一乙基胡椒胺不适于 工业化生产。 2 2 经硝化、还原再烷化合成n 乙基胡椒胺 胡椒环经硝化、还原再烷化合成n 乙基胡椒胺路线如下f 6 】： 的兰融q c a t a l y t i c - r e d u c a f i o n 滁m 兰漩k 岬 2 2 1 硝化 胡椒环的硝化反应是典型的苯环亲电取代反应，首先n 0 2 + 进攻芳环生成厅 配合物，然后转变为盯配合物，最后脱质子生成硝基化合物【5 ”。胡椒环由于亚 甲二氧基的供电作用，使其苯环在亲电取代反应中具有很高的活性，用浓硝酸 或稀硝酸均能将其硝化。胡椒环发生硝化反应时，由于胡椒环中亚甲二氧基的 空间位阻，使得产品主要生成1 ，2 ( 亚甲二氧基) 4 一硝基苯。 孟祥军等人将胡椒环于0 5 c 和强烈搅拌下滴加6 5 6 8 的硝酸，加完 后在室温下反应3 0 m i n ，加冰水静置沉淀，3 0 m i n 后过滤，用冰水洗涤至中性， 得硝基胡椒环 7 1 。 2 2 2 还原 芳烃上的硝基还原，传统方法是铁粉还原法，该法成本低廉、操作简单， 但是环境污染极其严重，目前较有前途的是采用加氢还原法，对环境污染小， 产品纯度高，常用催化剂为铂、钯负载型催化剂或骨架镍。文献【6 】采用5 的 p d c 为催化剂，无水乙醇为溶剂，氢压约4 a t m ，室温下反应约4 小时得胡椒胺。 由于铂、钯价格昂贵且容易中毒失活，因此工业化生产大多采用高活性雷尼镍 四川大学硕士学位论文 为催化剂，价格便宜，且由于铝镍合金有工业生产，因而更有实际生产意义。 高活性雷尼镍的制法较多，不同的制法对雷尼镍催化剂的活性影响较大， 因此该反应步骤应重点放在如何选择催化活性高，易于制备- 且稳定性好的雷 尼镍催化剂上。 2 2 3 皖基化 胡椒胺的n 烷化可采用相应的卤代烷、醛及酵为烷化剂。现分述如下： 2 2 _ 3 1 卤代烷 n 乙基胡椒胺可由胡椒胺与相应的乙烷基卤合成。由于该反应是不可逆的 连串反应，所 ：导的产物同时有单取代产物，双取代产物及反应原料的混合物。 为了获得高收率的n 单烷基化产物，需对原料配比、反应时间、反应温度等反 应条件进行优化。 g e o r g e 等用卤代烷与胡椒胺合成了一系列的n 低级烷基胡椒胺，其中包括 n 乙基胡椒胺，以碘代异丙烷与胡椒胺合成n 异丙基胡椒胺为例，其制法为： 1 9 7 9 胡椒胺溶于1 5 0 m l 甲醇溶液中，加入1 1 0 3 r n l 碘代异丙烷和1 5 4 8 r n l 三乙 胺，溶液回流3 2 小时，减压汽提后，油层由乙醚多次萃取，合并醚层，通过助 滤剂过滤后，再汽提除去醚层得n - 异丙基胡椒胺( 文献未报道收率) 拍j 。由于碘乙 烷价格昂贵，一般很少使用；而氯乙烷价格便宜，但其沸点很低( 1 2 y c ) ，所以 采用溴乙烷进行n - 烷化是不错的选择。n - 乙基化反应需要在镀银的高压釜中进 行，因而设备成本高，且生成较多的n 双烷基取代物，后期难予分离。 2 2 3 - 2 乙醛 采用乙醛为烷化剂，乙醛先与胡椒胺加成形成羟基胺，进一步脱水形成亚 胺，再催化加氢制得n 乙基胡椒胺。其反应历程如下孔】： 四川大学硕士学位论文 痧”l c h ，署 文献【3 】采用胡椒胺与乙醛在雷尼镍催化下合成了n 。乙基胡椒胺，其合成方 法如下：胡椒胺2 0 0 9 乙醛7 2 3 9 ，三水合乙酸钠3 0 9 ，雷尼镍( 1 4 0 m l 甲醇泥浆) 于3 8 l 甲醇液中搅拌通氢4 小时，再加入8 9 乙醛，继续反应至结束( 薄层色谱 分析) ，滤出催化剂，滤液减蒸浓缩，浓缩液再减蒸得产品( 2 2 1 9 ，9 1 ，8 b 1 2 1 1 2 2 c 4 m m h g ) 。同样k e n t a r oo k u m u r a 等采用胡椒胺与乙醛反应，乙 酸钠及乙醇为溶剂，雷尼镍催化加氢得n 乙基胡椒胺 8 1 。 2 2 3 3 乙醇 在雷尼镍存在下以醇为烷化剂进行还原烷基化时，被认为是通过希夫碱再 加氢形成仲胺的历程，但首先要经历醇在雷尼镍表面脱氢形成醛的过程【9 叫3 1 。 如以雷尼镍为催化剂，苯胺和乙醇、丙醇等的n 烷基化一般认为按如下历程【n 1 c h 3 c h 2 0 h 竺骘c h 3 c h o + h 2 a r n h 2 + c h 3 c h o a r n h 9 h c h 3 + h 2 0 f o h a r n h 午h c h 3 _ a r n = c h c h 3 + h 2 0 6 h a r n c h c h b + h 2 a r n h c h 2 c h 3 a r n h 午h c h 3 + h 2 - a r n h c h 2 c h 3 + h 2 0 6 h ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) 文献【1 4 】以雷尼镍为催化剂，在一定压力下3 - ( 1 3 羟基乙基砜基) 苯胺和乙醇 的n - 乙基化反应得到高选择性的n - 单乙基化产物。k i t a h a m a ，h i g a s l l i k u 等采用 6 豢 。满 珂 删 珂 珂 四川大学硕士学位论文 胡椒胺与乙醇反应，雷尼镍催化得n 乙基胡椒胺，产率为9 7 。其制法如下： 胡椒胺2 4 ，8 9 ，雷尼镍5 9 ，乙醇8 0 m l ，混合物搅拌升温，回流1 8 小时，冷却， 滤去催化剂，滤液浓缩，减压蒸馏得n 一乙基胡椒胺( 2 9 2 9 ，9 7 ) b p 9 2 9 c 一 9 3 。c 0 4 m m h g 1 5 1 。 以雷尼镍为催化剂，可采用乙醛或乙醇为反应试剂，硝基加氢还原和n 一烷 基化在同一釜中进行，无需中间产品的分离。o k u m u r ak e n t a r o 等采用硝基胡椒 环与乙酸钠，乙醛及乙醇溶液在雷尼镍催化加氢下于室温合成了n 一乙基胡椒 胺，收率为7 9 t 1 6 1 。t a n a k a m a k o t o 等采用硝基胡椒环在三乙胺存在下，4 0 ， 0 5 k g c m 2 ，p d c 催化加氢还原，在还原后的溶液内滴加乙醛的甲苯液，于4 0 ， 1 5 k g e m 2 下反应2 小时，得n 一乙基胡椒胺u ”。k i t a h a r n a ，h i g a s h i k u 等采用硝 基胡椒环与乙醇溶液反应，雷尼镍催化制得n 一乙基胡椒胺，制备过程为：硝 基胡椒环1 6 7 9 ，雷尼镍3 9 ，悬浮于1 0 0 m l 乙醇溶液中，搅拌常压通氢，直到不 再吸氢为止，将混合物搅拌升温，回流1 8 小时，冷却，滤去催化剂，滤液浓缩， 减蒸得n 一乙基胡椒胺( 1 5 9 9 ，9 6 ) i l 引。把硝基胡椒环还原为胡椒胺和选择 性n 一烷基化反应两步合成一步的工艺，具有可减少设备投资、提高生产效率、 降低成本的优点，中问产物伯胺无须分离从而避免大多数芳胺毒性大、污染环 境及易于氧化变质、不易贮存的缺点。但该合成方法对催化剂活性要求很高， 氢化时催化剂需具有高活性的加氢动能，而在还原烷基化时催化剂又需较强的 脱氢和加氢功能，因此该催化剂开发难度很大，较难工业化。 3n 乙基胡椒胺合成工艺路线的拟定 从上面的n 乙基胡椒胺的合成技术分析来看，文献报道n 乙基胡椒胺的合 成路线主要有两条，其中第一条路线合成步骤最短，但在氨解过程中需高温高 压，且后处理相当困难，难以工业化实施。文献报道最多的是第二条路线，但 所报道内容仅为简要介绍，均未系统的对n 乙基胡椒胺的路线进行专门而详细 的研究。本论文综合相关文献，认为路线二合成n 乙基胡椒胺具有较大的工业 化前景。因此提出了本论文研究的工艺路线，即先在胡椒环上引入氨基，再在 氨基上引入乙基合成n 乙基胡椒胺。 四川大学硕士学位论文 乏画 n 还原烷基化 h 董玲l p 董珂矾2 胡椒环上氨基的引入可经硝化、还原两步反应；也可经与羟胺一0 一磺酸在硫 酸亚铁的催化下反应【1 8 】。在芳环上引入氨基再经n 还原烷基化引入乙基制得 n 乙基胡椒胺。 对于胡椒环经硝化、还原引入氨基，因胡椒环较为活泼，用硝酸2 0 1 或稀 硝酸2 1 1 均能将其硝化，直接得到硝基胡椒环，然后可用铁粉、锌粉、水合胼、 或催化氢化还原得胡椒胺，其中铁粉还原工艺成熟，但是对环境污染大：催化 氢化技术对环境污染小，后处理简单，产品纯度高，应引起高度重视，该两步 产品的收率均在9 5 以上。对于在胡椒环上直接引入氨基，虽然工艺简单，但产 品收率很低，不到5 0 。 胡椒胺的n 烷基化方法较多，可采用卤代乙烷、乙醛、乙醇作烷化剂。但 采用卤代乙烷为烷化剂会生成较多n 一双取代物，反应较难控制：采用乙醛或乙 醇作烷化剂属n 还原烷基化反应，相比较而言，采用乙醇为烷化剂价格更为便 宜。 综合以上分析，本论文拟定了以下的n 乙基胡椒胺的合成工艺路线： 堑堕 玲墼逾一m 四川大学硕士学位论文 本路线以胡椒环为起始原料，经三步反应制得n 乙基胡椒胺。由于胡椒环 可由石油化工产品邻苯二酚环化制备，且国内外对此反应研究较多，目前邻苯 二酚与二氯甲烷的相转移催化成环技术已成熟，这使得更简便、更环保的合成 胡椒环成为可能。本路线的原辅料来源广且价格便宜，具有较大的工业应用价 值。 4 本论文研究的主要任务和意义 本论文研究的主要任务是确定并优化所拟定的胡椒环经硝化、还原、n 还 原烷基化三步反应制备n 一乙基胡椒胺工艺路线中各参数，并减少该工艺中的“三 废”污染。 1 、在胡椒环硝化工艺中需选择适合胡椒环的硝化反应体系，考察胡椒环 硝化过程中主要工艺参数对硝基胡椒环收率的影响，确定胡椒环硝化的最佳工 艺条件 2 、在硝基胡椒环还原工艺中需选择一种适用于硝基胡椒环氢化还原的催 化剂和氢化体系，确定并优化硝基胡椒环氢化还原的工艺参数。 3 、在胡椒胺的n 还原烷基化工艺中需选择一种适用于胡椒胺n 还原烷基 化的催化剂，确定并优化胡椒胺n 还原烷基化的工艺参数。 目前，对n 一乙基胡椒胺的需求主要集中在国外市场，而且国内尚无厂家进 行该产品的生产。随着经济的快速发展，n 乙基胡椒胺的用量也将越来越大。 鉴于n 一乙基胡椒胺的重要用途以及国内目前尚无n ，乙基胡椒胺的生产技术，因 此研制、开发新的环境安全型的n 一乙基胡椒胺就成了当务之急，继续深入开展 这方面的工作并争取早日工业化也非常有必要。 四川大学硕士学位论文 第二章硝基胡椒环的合成 1 胡椒环的硝化机理 1 1 胡椒环硝化的定位规律 根据m i l l s n i x o n 效应指出，当苯环并有一个小环后，苯环中的万键将重新 定位，使得苯环的一种共振结构的比例要大于另一种【2 ”，对于胡椒3 i 不( m d o ) 而 言，即是： 1 o 2 ( 3 0 7 f 囝 从胡椒环的结构来看，它是一个苯环稠和一个五元杂环而成。因此，造成 共振式i 的比例大于共振式i i 的原因可能是：在共振式i 中苯环有两个双键分 别与杂环上的两个氧原子共轭，这样其共振式i 的共振能就较相应的共振式i i 大，因此在共振中出现的几率要高些。 同理，当分析胡椒环的电荷分离共振结构时，可得出以下两种共振结构出 现的可能性要大些： ：一董固： 由此可见，当胡椒环发生硝化反应时，亲电的硝基进入5 、6 位的可能性要 比进入4 、7 位的大a 而且，胡椒环上的空间位阻效应也不利于硝基对4 、7 位 的进攻。所以胡椒环经硝化反应主要生成1 ，2 一( 亚甲二氧基) 4 硝基苯( 硝基胡椒 环，m d n b ) 。im t a k a k i s 和pm h a d j i m i h a l a k i s 在相关实验中表明1 2 3 1 ，胡椒坏 在不太强烈的条件下硝化时，得到的几乎是l o o 的1 , 2 ( 亚甲二氧基) 4 硝基苯 0 p 四川大学硕士学位论文 和痕量的1 , 2 ( 亚甲二氧基) 3 一硝基苯。 1 2 胡椒环硝化反应历程 根据胡椒环的结构可知，由于在亚甲二氧基上的两个氧原子直接与苯环相 连，使得苯环上的电子云密度增加，从而苯环在亲电取代反应中具有很高的活 性。因此，胡椒环的硝化反应可选择在硝化能力较弱的稀硝酸中进行。 胡椒环在稀硝酸中的硝化机制可认为是个先亚硝化再氧化的历程。根据 h u g h e s ，i n g o l d - 等的研究( 1 9 5 0 ) 1 2 4 惝1 表明，稀硝酸硝化的动力学表达式为： r = k a r h h n 0 2 】( 恒量硝酸) 硝化反应速率与被硝化物的浓度和亚硝酸的浓度成正比，因此他们提出了 亚硝化一氧化历程。亚硝化是由亚硝基阳离子n o 。进行的。亚硝基阳离子作为一 个亲电子试剂，是弱于硝基阳离子的，所以只有某些反应性特别高的化合物， 才能以亚硝酸催化硝化。 反应过程中亚硝酸的来源可能有两个方面：1 、由胡椒环中所含有的还原性 物质( 如邻苯二酚) 还原硝酸所得。2 、它原存在于硝酸中。因硝酸受热、见光可 能会分解，生成n 0 2 ，而n 0 2 溶于水即生成h n 0 2 ，其反应如下1 2 6 】： 4 h n 0 3 _ 4n 0 2 + 0 2 + 2 h 2 0 2 n 0 2 + h 2 0 _ h n 0 2 + h n 0 3 因此，胡椒环的在稀硝酸中的亚硝化一氧化历程可表示如下【”1 ： h n 0 2 十2h n 0 3 = h 3 0 。+ 2 n 0 e + n o o ( 1 ) 卫澎。业渺 旦渺a 一。： b ( 2 ) 四川大学硕士学位论文 在反应体系中微量的亚硝酸在反应( 1 ) 式中被消耗，生成亚硝基阳离子 j v d 。亚硝基阳离子对活性强的芳核进行亚硝化，生成亚硝基胡椒环( b ) ，它很 快的被体系中的硝酸所氧化生成硝基胡椒环( c ) 和亚硝酸。这样由于在反应( 2 ) 式中产生更多的亚硝酸，从而不断使反应加速。胡椒环在稀硝酸中控制步骤是 中间体a 的生成。 2 胡椒环的硝化实验 2 1 实验药品 胡椒环，9 8 ，四川绵竹金坤磷化工有限公司 工业硝酸，6 3 - 0 6 5 ，四川成都长征试剂厂 2 2 实验步骤 在2 0 0 0 m l 带搅拌装置、加料器和温度计的三颈烧瓶中，以2 5 0 96 3 6 5 的硝酸与5 3 5 m l 蒸馏水配成硝酸溶液。强烈搅拌下( 约5 0 0 6 0 0 r m i n ) 向其 中均匀滴加胡椒环1 3 7 9 ( 1 2 0 m l ，1 1 4 m 0 1 ) ，滴加时间约4 0 5 0 m i n ，滴加过程 中，体系温度维持在6 0 6 5 。滴加完毕后，体系升温至9 0 再恒温反应2 h 。 反应结束后，降至室温、抽滤，滤饼抽干后，再用冷水洗涤滤饼至滤液无色。 回收滤液( 滤液为未反应完的硝酸溶液，可以通过测定含量再用于下批反应) ， 滤饼为产品l ，2 ( 亚甲二氧基) - 4 一硝基苯，黄色细粉。产品烘干后重1 8 5 2 9 ，收率 为9 7 1 。 2 3 产品分析 2 3 1 熔点测定 以x c r - 1 显微熔点测定仪测定其熔点为1 4 6 1 4 8 c ( 文献值【1 1 1 4 6 1 4 8 ) 。 2 3 2 红外光谱分析 经中科院成都分院分析测试中心的n i c o l e t2 0 0 s x vf t - i r 红外光谱仪测 定所得产品的红外光谱为： 四川大学顶士学位论文 。j k 一! 二、。l 喇i - ：丽 基r 一：i ，。，一! ：_ ! # 、l锄 l 图2 - 1 实验合成硝基胡椒环红外光谱 f i g u r e 2 - 1i n f r a r e ds p e c t r u mo f1 , 2 - ( m e t h y l e n e d i o x y ) 4 - n i t r o b e z e n es y s t h e s i z e de x p e r i m e n t a l l y 圈2 - 2 硝基胡檄环标准红外光谱 f i g u r e 2 - 2s t a n d a r di n f r a r e ds p e c t r u mo f 1 ，2 - ( m e t h y l e n e d i o x y ) - 4 - n i t r o b e z e n e 对比图谱可知，实验所得的硝基胡椒环红外光谱与标准图谱基本一致。在 i r 吸收峰波数( c m d ) 3 4 5 5 处有一宽峰，这是由于在溴化钾压片时带入的微量水 分引起的。图中其它i ri ( c m ) 分别为：3 t 1 7 ( 苯环v c h ) ；2 9 2 7 ( 亚 甲綦v c h ) ；1 6 0 7 ( 苯环骨架振动) ；1 5 1 1 ，1 3 4 1 ( v n o