（应用化学专业论文）4乙酰丁酸乙酯合成工艺优化的研究.pdf

4 - 乙酰丁酸乙酯合成工艺优化的研究 摘要 4 乙酰丁酸乙酯是合成很多茚类、酯类、醛类、酮类、含氮杂环、含氧杂环 等的重要中间体，在农药、医药、香料、光化学品、聚合催化剂等方面都有重要 的应用，国内尚无文献报道此化合物的合成，目前国外关于4 一乙酰丁酸乙酯的合 成方法存在条件苛刻，成本高等缺点，限制了其工业化生产。本文通过研究，探 索出一条易操作、高产率、低成本的合成路线，对开发4 一乙酰丁酸乙酯的工业化 路线具有重要的意义。 本文以乙酰乙酸乙酯和丙烯酸乙酯为原料，通过i n i c h l 加成合成2 乙酰基 戊二酸二乙酯中间体，2 乙酰基戊二酸二乙酯是具有重要作用的化合物，可作为 大量医药化合物的中间产物，是很多嘧啶丙酸酯类，苯并吡喃类，吡啶羧酸类， 四氢吡喃酮类，苯并咪唑类，含硫环烷烃酯类等化合物的关键中间体，本文采用 液相色谱外标法对产物进行鉴定。 然后以2 一乙酰基戊二酸二乙酯为起始原料，合成最终产物4 一乙酰丁酸乙酯， 利用薄层色谱( t l c ) 进行反应跟踪，运用红外光谱( i r ) 、气相色谱( g c ) 、气 质联用( g c m s ) 、核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 、核磁共振碳谱( ”c n m r ) 对 产物进行分析与结构鉴定。 通过单因素和正交实验对工艺条件进行优化，确定最佳的反应条件，体系反 应过程简单，易于控制，而且催化剂1 ，8 二氮杂二环【5 4 o 】一7 十一碳烯( d b u ) 价 格较低，所需量少，是制备4 乙酰丁酸乙酯的理想方法，为工业化生产打下了基 础。 关键词：4 一乙酰丁酸乙酯2 一乙酰基戊二酸二乙酯合成工艺优化 a b s t l - a c t e t h y l4 - a c e t ) ，i b u 够r a t ei st l l ek e yi n t e m l e d i a t ei nt ：h es y 劬e t i co fs t a t i nd m g s ，i t a l s o h 勰i i n p o r t a ma p p l i c a t i o 璐 i n p e s t i c i d e s ，p h a r n l a c e u t i c a l s ，p e r f u m e s ， p h o t o c h e m i c a jg o o d s ，p o l y m e r 沱a t i o n 咖l y s t s ，a n d s oo n t h e r ei s s y n m e t i c s m e 廿1 0 da b o u tt h i sc o m p o u n di n0 l l rc 伽【n t r y ，m es y n t h e t i ci n e t h o l d sw h 记hw e r e r 印o r t e d i nf o r e i g nc o l i n t r yw e r ee 砰旧陷i v ei nr a wm a t e r i a l s 锄dc o m p l e xi n p o s t _ p r o c e s s i i l g ，a n dn o ts u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l 娩a t i o n ，t h i sp 印e ri s i nm eb a s eo f p r e v i o u s 1 e 也o d ，u s i n gal a r g e 肌n l b e r 0 fe x p e r 蛐， e x p l o r i i 培 al i n ef o r 讪s 仃i a l 讫a t i o n t h i sp a p e ri sd i v i d e di n t ot w op a r t s ，t h ef i r s tp a ni sd i e l y l2 - a c e t ) ，l g l u t a r a t e s s y n m e s i sa n dp r o c e s sr e s e a r c h ，m eo t h e rp a r ti se t h y l4 一a c e 哆l b u 巧r a t e ss y n t h e s i s a n dp r o c e s sr e s e a r c h ，d i e l y l2 一a c e t ) r l g l u t a r a t e i sa ni i i l p o r t a n tc o m p o u n d ，弱a c a l c i u m a i l t a 9 0 i l i s t u s e di nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s t r e a t i l l e m ，a l s ou s e d 嬲 p h a r m a c e u t i c a li i i t e 加e d i a t e si ns y n m e s i s 1 1 1m i sp a p e r ，c 砌y s ti su s e di no r d e rt 0 妣r e a s e p r o d u c t i v 时a n d c o n c e n t r a t i o n ， u s i n gh i g hp e r f 0 珊肋c el i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) o nm ep r o d u c ti d e m i f i c a t i o n i nt l l es e c o n dp a r t ，d i e t l l y l2 一a c e 哆1 9 1 u t a r a t ew 硒u s e d 勰m es t a r t i n gr a w m a t e r i a l s ，t l l r o u g hd e c a r b o x y l a t i o nh y d r o l y s i sr e a c t i o n ，w eg o te t h y l 牛a c e 妙l b u t ) r r a t e ， g 硒c h r o m a t o g r a p h y m 硒ss p e c t n 珊( g c m s ) 、i n 行a r e ds p e c t r o s c 叩y ( i r ) a n d n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a r c e ( n m r ) w e r eu s e dt 0i d e m i 锣t h ep r 矾u c t s t h r o u 曲t l l er e s e a r c h ， w e g o t t l l eb e s tr o u t et 0 s y n t h e s i z ed i e t h y l 2 一a c e 哆l g l u t 缸a t ea n de m y l4 一a c e 哆l b u 够r a t e ，t _ h ep r o c e s sw o r l 【si ss i i i l p l e ，戚l d c o n d i t i 0 璐，恤y i e l do v e r6 8 1 ，觚dm e c o n c e n t r a t i o ni s9 8 4 k e yw o r d s ： 王仕i y l4 一a c e 哆l b u t ) r r a t e ；d i e t h y l2 一a c e 够l g l u t a r a t e ；s y n t h e s i s ；p r o c e s so p t i n l i z a t i o n i i 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。 本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研 究所等机构将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库或其它 相关数据库。 保密论文待解密后适 学位论文作者签名：指导教师签名： 渺年6 月，岁日 o 。3 年月f 夕日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而 使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：凇陆辛 郴年6 月，厂b 前言 近年来，美国和欧洲的许多大制药公司从节省生产成本与环保要求的层面考 虑，将其医药中间体的生产逐渐向发展中国家转移，或者多从发展中国家进口质 量可靠的医药中间体。这都给我国的医药中间体生产企业带来了极好的商机。由 于多年累积的技术优势和未来医药市场的巨大需求，我国医药中间体行业蕴蓄着 巨大的发展潜力。 4 - 乙酰丁酸乙酯是合成很多茚类、酯类、醛类、酮类、含氮杂环、含氧杂环 等的重要中间体，在农药、医药、香料、光化学品、聚合催化剂等方面都有重要 的应用。其中间体2 乙酰基戊二酸二乙酯也是具有重要作用的化合物，能作为大 量医药化合物的中间产物，是很多嘧啶丙酸酯类，苯并吡哺类，吡啶羧酸类，四 氢吡喃酮类，苯并咪唑类，含硫环烷烃酯类等化合物的关键中间产物。 本课题研究的主要目的： ( 1 ) 合成出4 一乙酰丁酸乙酯及其中间体2 一乙酰基戊二酸二乙酯； ( 2 ) 通过大量的单因素实验与正交实验，改变反应的温度、时间、催化剂的用 量等，以产物浓度和产率为指标，优化出较佳的工艺路线。 ( 3 ) 综合考虑原料价格、反应条件、后处理等因素，特别是采用了高真空蒸馏 的方法代替了柱层析的方法，能够合成量较多的产品，是一条比较经济的工 艺路线，为工业化生产奠定基础。 1 1 研究背景 第一章文献综述 药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生 产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交 化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化 工界的一大产业。目前，中国医药行业每年约需化工配套原料和中间体2 0 0 0 多 种，需求量达2 5 0 万吨以上。 由于出口医药中间体不像出口药品那样会受到进口国的种种限制，以及世界 医药中间体生产向发展中国家转移，目前中国医药生产所需的化工原料和中间体 基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于中国资源丰富，原料价格较低， 有许多医药中间体还实现了大量出口”2 l 。我国的医药中间体产品属上、中游产 品。上游基础原料药的中间体产品由于应用领域较广泛，占据了整个链条的优势 地位，因此得到了较快速的发展，也在市场上备受瞩目。 然而，我国医药中间体产品出口也遭到了来自其他国家的压力，特别是印度。 印度在医药产业上飞速崛起，如今与我国形成了竞争与共生的关系。事实证明， 在我国医药中间体主要的出口地区欧盟、北美、中东、东南亚等，来自印度的冲 击不容小视。 由此，我国医药中间体行业必须调整出口策略。选择有竞争力的中间体品种 将是一个有效的突破口。具体品种来看，酯类、磺胺类、四环素类、安乃近等商 品应是我国发展的优势产品【3 1 。 1 1 12 乙酰戊二酸二乙酯简介 2 一乙酰戊二酸二乙酯，无色液体，沸点为2 7 2 ，密度为1 0 6 9 9 c m 3 ，受分 子内三个羰基的吸电子影响，3 ，4 ，5 位上的氢有很强的活泼性，很容易与供电子 基团发生加成反应，是很多含氮杂环类、含氧杂环类、酯类的关键中间体。主要 表现如以下方面。 2 1 1 24 - 乙酰丁酸乙酯简介 p 2 s 5 ，x y l e ，2 0 m i i i ，r e n u x 4 一乙酰丁酸乙酯，又名5 一羰基己酸乙酯，无色液体，沸点2 2 1 7 ，折射率 1 4 2 7 5 ，相对密度o 9 8 9 。4 一乙酰丁酸乙酯中的亚甲基受两个羰基的影响，活性 较大，它可与乙醇钠作用形成4 一乙酰丁酸乙酯钠；也可与一级或二级卤代烃作用， 生成烃基取代衍生物c h 3 c o c h r c h 2 c h 2 c o o c 2 h 5 。 4 一乙酰丁酸乙酯及其中间体2 一乙酰基戊二酸二乙酯在医药领域有着广泛的 应用，是一种昂贵的医药中间体，在农药、医药、香料、光化学品、聚合催化剂 等方面也都有重要的应用。其作为医药中间体主要表现在以下几个方面。 ( 1 ) 茚类化合物的中间体【1 川 + ( 2 ) 螺类化合物的中间体【1 1 】 + c l c h 2 c h 2 c l l 髓坤n q x q + q 划 1 1n a h ，( c h 2 0 m e ) 2 ，2 4 h ， 2 1l i a l h 4 ，f h 2 0 h ，8 l l o 2 2h ，o 3 10 ，m c c n ，6 h 。o 4 1c h ，c l ，1 h 5 1e t 3 n ，4 - d m a p ，c h 2 c 1 2 ，l h + ( 3 ) 二醇类化合物的中间体【1 2 】 4 1 2 合成路线的综述及选择 1 2 12 乙酰戊二酸二乙酯的合成路线综述 ( 1 ) 自6 0 年代d b u ( 1 ，8 一二氮杂二环【5 4 o 】一7 一十一碳烯) 问世以来，经过3 0 多 年的研究，已成为一种非常有用的试剂或催化剂，在消除、异构、缩合、酯化、环 合、聚合等多种反应中得到应用【1 7 。卿。其参与反应的特点是反应条件温和、副 反应少，产物转化率高，产物选择性专一。尤其是对原料或生成物不稳定的反应， 选用d b u 尤为适用。d b u 是一种有开发前途的试剂，受到了广泛地重视。d b u 是具有双杂环结构的脒，结构式为c 父) ，相对分子质量为1 5 2 2 4 。沸点 2 5 9 2 6 0 。密度1 0 1 9 2 k 锄? 。呈无色或淡黄色液体。易溶于水：也易溶于乙醇、 乙醚、丙酮、乙酸乙酯、苯等多种有机溶剂中；难溶于石油醚。 d b u 是一个强碱性试剂，但它也易与质子结合而不易与碳原子结合，因此 d b u 的应用主要是作为强碱性试剂转移质子，起到碱或催化剂的作用。 文献报道的方法为：n 2 保护，等量的丙烯酸乙酯和乙酰乙酸乙酯，以乙醇 为溶剂，d b u 为催化剂，室温搅拌( 薄层色谱检测反应) ，减压浓缩，残留物用 短的硅胶柱过滤，产率为8 0 ，纯度为9 8 【2 1 1 。 j v + 从d 八半 此方法所需原料廉价，工艺也很简单，缺点是后处理需要采用柱层析的方法， 本文尽量的控制反应温度，使其在最低的反应温度下进行反应，以减少副反应的 发生，在后处理方面，采用了高真空蒸馏的方法，使后处理的温度比较低，因为 2 一乙酰戊二酸二乙酯的活性比较高，在加热的情况下容易发生化学反应。代替了 柱层析的方法，能够合成量较多的产品。纯度比参考文献有了提高，能达到 9 9 3 ，收率亦有所提高，达到了8 2 1 。 6 c h 3 m g b r ，b l l 3 p 此方法中的原料氯甲酰基丁酸乙酯价格很昂贵，产率为6 0 ，失去了商业价 值，故此方法不值得提倡。 ( 3 ) 在乙醇中加入2 一甲基环己酮，碘和硫酸镉为催化剂，柱层析纯化，( 正 己烷乙酸乙酯) 得到产品，产率为6 1 ，纯度为9 6 8 嗍。 c 2 h 5 0 h + 1 2 ，g s 0 4 ) 2 ，c 2 h 5 0 h ，h 2 0 此方法中的催化剂硫酸铬为剧毒物，并且原料2 一甲基环己酮相对比较昂贵产 率不高，故不适合采用。 ( 4 ) 氘代氯仿为溶剂，加入等量的1 一甲基- 2 一氯环己烷和乙醇，通入乙烯，臭 氧，于一7 5 反应，薄层色谱显示反应完毕后，柱层析纯化( 正己烷乙酸乙酯) 得到产品，产率为4 5 ，纯度为9 7 1 嘲。 用。 + c 2 h 5 0 h呈! ! 二! ! ! ：竺! ：! ! p p h 3 ，c d c l 3 此方法需要的原料比较多，工艺步骤比较复杂，成本亦比较高，所以不宜采 1 2 3 合成路线的选择 本文希望尽量能够实现目标产物的工业化，重点研究合成工艺的改进与创新， 简化工艺过程，提高目标产物的收率，降低生产成本，为工业化生产奠定基础。所以， 在2 一乙酰基戊二酸二乙酯和4 一乙酰丁酸乙酯的合成路线的选择与设计上要遵循 如下原则 ( 1 ) 起始原料需选择市场上已有的工业化产品。 ( 2 ) 据现有的理论和文献，合理的改进与设计新工艺，简化工艺过程。 ( 3 ) 提高收率，降低生产成本。 9 ( 4 ) 出于环保考虑，避免使用对环境危害的剧毒物质与重金属物质。 ( 5 ) 反应条件温和，易于工业生产。 由上述的合成路线设计原则，2 乙酰基戊二酸二乙酯主要是催化剂的选择 上，分别用了乙醇钠、叔丁醇钾、d b u ( 1 ，8 二氮杂二环( 5 4 o ) 十一稀7 ) 、三乙 胺为催化剂，溶剂为绝对乙醇，主要通过产率的比较，选用d b u 为催化剂。 将2 乙酰基戊二酸二乙酯氧化成最终产物4 乙酰丁酸乙酯，采用了硫酸和 盐酸两种不同的脱羧剂，实验证明，硫酸作催化剂时产率更高。 1 3 合成中的分析方法的选择 ( 1 ) 红外光谱( i r ) 最广泛的应用还在于对物质的化学组成进行分析。根 据光谱中吸收峰的位置和形状来推断未知物结构，此法具有快速、高灵敏度、检 测试样用量少、能分析各种状态的试样等特点，因此，它已成为现代结构化学、 分析化学最常用和不可缺少的工具。 ( 2 ) 紫外吸收光谱( u v - v i s ) 作为定量分析的一个特殊类型，用紫外光谱法 测定物质纯度有其独特的优点。因为含共轭体系的化合物有很高的紫外检测灵敏 度，而饱和或某些含孤立双键的化合物没有紫外吸收。现根据电子跃迁讨论有机 化合物中较为重要的一些紫外吸收光谱，由此可以看到紫外吸收光谱与分子结构 的关系。 ( 3 ) 核磁共振氢谱( 1 h n m r 、1 3 c n m r ) 来源于原子核的自旋角动量在 外加磁场作用下的进动，由于分子间各原子的相互作用，还会产生自旋一耦合裂 分。利用化学位移与裂分数目，可以推测化合物尤其是有机物的分子结构。用核 磁共振法进行化合物结构分析有精度高、对样品限制少、不破坏样品等优点。 ( 4 ) 气质联用( g c m s ) 前面是气相色谱，利用色谱柱的高效分离特性将 样品内组分分离成纯物质( 定量) ，再将纯物质导入质谱，可以分析出有机物的 分子式，推断化学结构( 定性) 。被广泛应用于复杂组分的分离与鉴定，其具有 气相色谱的高分辨率和质谱的高灵敏度。 ( 5 ) 高效液相色谱( h p l c ) 是目前应用最多的色谱分析方法，液体待检 测物被注入色谱柱，通过压力在固定相中移动，由于被测物种不同物质与固定相 l o 的相互作用不同，不同的物质顺序离开色谱柱，通过检测器得到不同的峰信号， 最后通过分析比对这些信号来判断待侧物所含有的物质及含量。 1 4 研究内容及创新点 1 4 1 本文的研究内容 本文主要是禾乙酰丁酸乙酯及其中间体2 一乙酰基戊二酸二乙酯的合成工艺 优化研究；分为两部分，第一部分是2 乙酰基戊二酸二乙酯的合成工艺研究，以 丙烯酸乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料，通过不同的催化剂，反应时间，反应温度的 选择，优化出最佳的反应条件。 第二部分是以2 - 乙酰基戊二酸二乙酯为起始原料，通过脱羧水解反应合成产 物4 一乙酰丁酸乙酯。并以其为原料设计了两条不同的路线，通过考察产率和纯度 来确定出较佳的工艺路线。 1 4 2 本论文的创新点 ( 1 ) 4 乙酰丁酸乙酯及其中间体2 乙酰基戊二酸二乙酯的合成方法在国内 均无文献报道，然而它们有着很大的市场商机，本文利用比较廉价的原料通过两 步法合成4 乙酰丁酸乙酯，条件缓和，工艺简单，后处理方便，生产成本不高。 ( 2 ) 国外文献的报道中，还未出现直接由原料丙烯酸乙酯和乙酰乙酸乙酯 得到最终产品4 一乙酰丁酸乙酯的文献，本文通过自己对合成路线的摸索，引入中 间体2 - 乙酰基戊二酸二乙酯，外文合成2 一乙酰基戊二酸二乙酯的收率为8 0 ， 纯度为9 8 ，本文的收率为8 2 1 ，纯度为9 9 3 。收率和纯度均较外文有所提 高。 ( 3 ) 4 一乙酰丁酸乙酯的合成，外文中报道的产率为6 1 ，纯度为9 7 1 ， 本文的4 乙酰丁酸乙酯的产率为8 2 3 ，纯度为9 8 4 ，均超过了文献的报道， 本文尽可能的将反应温度降低，使反应在较缓和的情况下发生，减少副反应的发 生，在后处理方面，采用了高真空蒸馏的方法代替了柱层析的方法，能够合成量 较多的产品。 参考文献 【1 】吕楠新型精细化工中间体开发与应用叨化工中间体，2 0 0 2 ，1 0 ：7 2 7 4 【2 】徐兆瑜医药中间体的发展和市场前景【j 】化工中间体，2 0 0 4 ，2 ：5 8 【3 】张晓琴，章杰亚洲有机中间体发展和市场现状分析叨精细化工中间体， 2 0 0 2 ，1 ：3 - 7 【4 】k r y l s b i ，d v ；s h 蛐a l i e v ，l ( h s ；s h e s 协k o v ，a s ；l i b e m 狃，m m a 巧l b i g u a n i d e s i nh e t e r o c y c l i z a t i o nr e a c t i o i l s r u s s i 缸j o u m a lo fg e n e r a l c h e i i l i s t 巧，7 5 ( 2 ) ，3 0 3 31 0 ；2 0 0 5 【5 】a b u k n e s h a ，r a 埘觚a ；d a 刑i s h ， f a t i m a c o u p l i n g o f e n z y l i l a t i c a n d i n m m n o 嬲s a ys t 印st od e t e c te c o l i ：an e w ，h i g h l ys e i l s i t i v et a n d e mt e c h n i q v e f o r 血ea n a l y s i so fl o wl e v e l so f b a c t e r i a t a l a n t a ，6 5 ( 2 ) ，3 4 3 3 4 8 ；2 0 0 5 【6 】b 锄e r j e e ，d i l i pk ；s e n g u p t a ，p a s u p a t i ；d 硒g l j p t a ，s u n i lk j a d a v p l l rc o l l ， c a l c u t t a ，i n v e s t i g a t i o no nt h eb y - p r o d u c t0 b t a i n e di nm ec o p e l ( n l o e v 伽忸g e l c o n d e i l s a t i o no fe m y l b a c e t o g l u t a r a t ew i me m y lc y a n o a c e 吮j 0 u m a lo f o r g a n i cc h 锄i s 仃y ，1 9 ，1 51 6 2 2 ；1 9 5 4 【7 】k o n e ，f r i e d h e l n l ；m a c h l e i d t ，h a n s s y n m e s e si nm ep y r 趾s e r i e s i i ，r h e o x y m e m y l e n e l a c t o n er e a r r 锄g 锄e m c h e m i s c h eb e r i c h t e ，8 8 ，1 6 7 6 8 4 ；1 9 5 5 【8 】k a u p p ，g e r d ；f r e y ，h e r b e n ；b e h n ：l a 】吣，g a b r i e l e a nh n p f o v e da c i d - c l e a v a g e v i ar e a c t i o no fe t l l y la c e t o a c e 锯i t e sw i t h1 ，2 一d i 锄i n o b e n z e n e s y n t h e s i s ，( 5 ) ， 5 5 5 6 ：1 9 8 5 【9 】c h o l l c t - k r u g l e r ，m a r y l e n e ；b u r g o t ， j e a n - l o u i s o nt 1 1 e p r 印a r a t i o n o f 3 - ( 5 一f o 加巧l 一3 - m i o x o 一3 h 一【l ，2 】d i t h i o l - 4 - y 1 ) - p r o p i o n i c a c i d s u l 缸l e t t e r s ， 2 6 ( 5 6 ) ，1 9 5 1 9 9 ；2 0 0 3 【1 0 】m e t r a n g o l o r u 娩d et e m i n o ，d a r i a ；h a r t i n e i e r ，w i n 仃i e d ；a n s o r g e s c h u m a c h e r ， m a r i o nb e n t r 印m e mo ft h ea l c o h o ld e h y d r o g e i l a s e 仃o ml a 0 b a c i l l u sk e f i ri n p o l y v i i l y la l c o h o lf o r 廿1 es y n t h e s i so fc h i r a lh y d r o p h o b i ca l c o h o l si no r g a n i c s o l v e n t s e n z y m ea 1 1 dm i c r o b i a lt e c h n o l o 鲥，3 6 ( 1 ) ，3 9 ；2 0 0 5 1 2 【1 1 】o b o r a ，y 嬲u s h i ；l 【i m u r a ，m a s a h i r o ；t o k l l n a g a ，m a k o t 0 ；t s u j i ，y a s u s h i l o w v a l e n tn b ( i i i ) - n 川i a t | e ds y n t h e s i so fl ，l ，2 一t r i s u b s t i 吡t e d 一1 h - i n d e n e s 缸o m a l i p h a t i c k e t o n e sa n da d r l - s u b s t i t i l t e c l a l b n e s c h e i i l i c a lc o 姗u n i c a t i o 璐 ( c 锄b r i d g e ，u n i 锄l 她d o m ) ，( 7 ) ，9 0 1 - 9 0 2 ；2 0 0 5 【1 2 】d o 咖e r ，p e 衙g ；e n g ，k a nk ；f a r r ，r o g e rn ；h u m p t l r e y ，g u yr ； m c w i l l i 鲫陷，j c h r i s t o p h e r ；r e i d e r ，p j ；s a g e r ，j e s sw ；v o l a n t e ，r p h i g l l l yr e g i o s e l e c t i v e f r i e d l a e n d e ra 咖1 a t i o 璐w i 也u 姗o d i f i e dk e t o n e s e m p l o y 啦n o v e la m i n ec 砌y s t s ：s y n 也e s e so f2 一s u b s t 砌脚q u 劬l m s ， 1 ，8 一n a p h m y r i d 硫s ，铀mr e l a l 丽h e t e r o c y c l e s j 0 u 1 删o fo r g 血cc h e m i s 仃y ， 6 8 ( 2 ) ，4 6 7 4 7 7 ；2 0 0 3 【1 3 】a m e e r ，f a r o l l l 【；g i l e s ，r 0 b i ng f ；g r e e n ，i v 狃r ；，r h ed d qm e d i 砌 c y c l 讫a t i o np r o d u c t so fs o m e2 一h y d r o x y 一3 一( 1 一a l k e n y l ) 1 ，4 一n a p h 岬i i l o n e s s y n l h e t i cc o i m n u n i c a t i o 璐，3 2 ( 3 ) ，3 6 9 3 8 0 ；2 0 0 2 【1 4 】s h i n d o ，m i t s u m ；s a t o ，y u s u k e ；s h i s h i d o ，k o z o an o v e lt a n d e m 【2 + 2 】 c y c l o a d d i t i o n - d i e c k i i l 蜀衄 c 0 n d e 璐a t i o nw i my n o l a t ea l l i o 船e f ! f i c i e m s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dc y c l o a l k e n o n e sa n dn a p h 廿1 a l e n e sv i af o m l a l 【n + 1 】 c y c l o a d d i t i o n j o u m a lo fo r g a i l i cc h e m i s t r ) ，6 6 ( 2 3 ) ，7 8 1 8 7 8 2 4 ；2 0 0 1 【1 5 】a l b e r t s o n ，n 0 e lf a l 埘l a t i o nw i mn o n l 【e t o n i cm a n n i c hb a s e s a m i n o t h i a z o l e s 觚dp y r r o l e j o 明舱lo fm ea m e r i c a nc h e i i l i c a ls o c i 啊，7 0 ，6 6 9 7 0 ；1 9 4 8 【1 6 】蔡年生我国新药研究开发的进展与分析【j 】，中国新药杂志，1 9 9 9 ，8 ( 6 ) ： 3 6 1 3 6 2 【1 7 】b e v e r i d g e ，g i l l i 姐；b o y d ，e w a nc a i n p b e l l ；v a s s ，j a c kh u 曲；w h i 位o n ，a l 孤 j o h n 1 r o c e s sf o rp r 印a r i n g6 - p h e n o x y p y r i i i l i d i l l 4 - o ld e r i v a t i v e si nt h e p r e s e n c e o faq u m c l i d m0 ra n _ m e m y l p y r r o l i d 硫d e r i v a t i v e 【p 】w o 2 0 0 8 0 4 3 9 7 7 【1 8 】k 印f e r e r ，p e t e r ；c l a u s e n ，n o r b e r t p r o c e s sf o rp r e p a r a t i o no fb - b u 哆r o l a c t o n e s b yc y c l o c o n d e n s a t i o no f 印o x i d e sw i 也a c y l a c e t a t e s 【p 】w 0 2 0 0 8 0 4 0 5 3 0 【1 9 】h a u s e r ，c h a r l e sf c a t a l y s t sf o rp r 印a r i l 冯a c i dc h l o r i d e sb ym e r e a c t i o no f a c i d so ra 玎埘d r i d e sw i mp h o s g e n e 【p 】d e1 9 3 1 0 7 4 1 3 【2 0 】m u t h u s 锄y ， s e n g o d a g o u n d e r ； b a b u ，s r i n i v 勰a r a m l a m n d a ；g u 姗m a n ， c h i d 卸曲a r a m 1 ，8 - d i 钇a b i c y c l o 【5 4 o 】u n d e c - 7 一e n e( d b u ) ：ap o w e r f u l c a t a l y s tf o r 血em i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o no fb k e 哟e s t e r st oa c 巧l a t e sa n d e n o n e s s y n t l l e t i cc o 觚肌n i c a t i o n s ，3 2 ( 2 1 ) ，3 2 4 7 3 2 5 4 ；2 0 0 2 【2 1 】张永戢等钐试剂在有机合成中的应用叨有机化学2 0 0 1 ，2 l ( 1 1 ) ：9 6 2 9 6 6 【2 2 】c h e n ，x i y u 孤；b ，w e il i a n g ；z h a n g ，y o n gm i n m i c h a e la d d i t i o 璐o f a c t i v a t e dm “h y l e n e 唧o u n d st on s a t u r a t e de s t e r sp r o m o t e db ys a m a r i u m ( i i i ) i o d i d e c h i n e s ec h e m i c a ll e t t e r s ，1 1 ( 6 ) ，4 8 3 4 8 4 ；2 0 0 0 【2 3 】毛云飞，业朝，张亮乙醇钠催化合成芴甲醇叨重庆工业高等专科学校学 报，2 0 0 1 ，1 6 ( 2 ) ：4 6 4 7 【2 4 】k a d 勰，i ；m o r v a i ，v ；a r v a i ，g ；t o k e ，l ；s z o l l o s y ，a ；t o t h ，g ；b i h a r i ，m s y n t h e s i so ft 1 1 et e 叩e n o i dp r e c u r s o r sc y c l 叩e n t - 2 一e n o m 柚dc y c l o h e x 一2 一e n o n e d i e s t e r s m o n a t s h e 慨f u e rc h e n l i e ，1 2 6 ( 1 ) ，1 0 7 1 7 ；1 9 9 5 【2 5 】k u l k a r n i ，m g ；s e b 懿t i a n ，m a m e wt a ne f f i c i e ms y n 恤e s i so fk e t oe s t e r s s y m h e t i cc o 删 肌n i c a t i o 璐，2 1 ( 4 ) ，5 8 1 6 ；1 9 9 1 【2 6 】m a e d a ，h a t s u o ；h i n o ，n a g o i i l i ；y a n l a l l c h i ，y 町i ；0 临n o r i ，h i d e n o b u r e a c t i o 璐 o fg r i g n a r dr e a g e n t sw 砒lb i s o ri i l o n o - p h o s p h o n i u mi 0 璐i ns i t i lg e n e r a t e d 仃o m b u 3 pa n dd i c a r b o x y l i ca c i dd i c h l o r i d e so r 6 e t h o x y c a r b o n y la l k 锄o y lc h l o r i d e s 弱an 0 v e li n c ：t h o do fo b t a i n i n gd i k e t o n e s 姐dk e t 0e s t e r s c h e i i l i c a l p h a r i n a c e u t i c a lb u l l e t i n ，4 8 ( 8 ) ，11 9 6 1 1 9 9 ；2 0 0 0 【2 7 】h e ，l i a 卫喀y o u ；k a n 锄o r i ， m i y u l 【i ；h o r i u c h i ， c a k i r a o x i d a t i o no f 2 - a l 姆l c y c l o a l k a n o n e sw i 也i o d i i l e c e r i 啪( i v ) s a l t si na l c o h o l s j o l l r n a lo f c h e i i l i c a lr e s e a r c h ，s y n o p s e s ，( 2 ) ，1 2 2 1 2 3 ；1 9 9 9 【2 8 】g r i e s b a u m ，l c 乙l r l ；g r e i n e r t ， r e i n h a r d o z o n o l y s e so f o l e f i l l sw i mc h l o r 0 s u b s t i t u e 鹏i nv 埘l i cp o s i t i o 璐o np o l y e m y l e n e c h e m i s c h eb e r i c h t e ，1 2 3 ( 2 ) ， 3 9 l 一7 ：1 9 9 0 【2 9 】k o n e ，f r i e d h e l m ；m a c h l e i d t ，h a n s s y n t l l e s e si nt h ep y r a ns e r i e s i i t h e o x y m e t h y l e i l e l a c t o n er e a r r a i l g e m e m c h e m i s c h eb e r i c h t e ，8 8 ，1 6 7 6 8 4 ；1 9 5 5 1 4 第二章2 乙酰戊二酸二乙酯的合成 2 12 乙酰戊二酸二乙酯的反应机理 此合成反应属于m i d 姗- l 加成反应，碳碳单键的形成和官能团的转化是构建 有机分子的和有机化学反应的基础，已经有大量关于这方面的报道”3 】。经过长 时间的探索和实践，人们已经发现了一些重要、有效地构建有机分子的反应，主 要包括 a l d o l r e a c t i o n ，r e f o r i i l a s 衄r e a c t i o n ， c l a i s e n r e a r r a n g e i n e 鹏， f r i 酣e l - c r a f t sr e a c t i o n ，g r i g 删旧r e a c t i o n ，d i l e s a l d e rr e a c t i o n ，w i n 谵r e a c t i o n ， h e c kr e a c t i o n 【4 1 1 】等等。近代有机化学的发展已经将原子经济性、选择性( 化学 选择性，立体选择性、区域选择性) 、催化效率作为有效合成反应的必不可少的 条件，在过去的十几年中，合成有机化学已经获得了长足的发展，不仅仅表现在 合成方法学上，而且表现在包括原子经济性、选择性的新试剂、催化剂的选择及 合成策略等方面，m i c h a e l 反应是一种重要的合成碳一碳单键的方法，此类反应 已经得到了人们广泛的研究，同时也成为构建碳一氮、碳氧、碳硫等键的一个重 要途径。 自从1 8 8 7 年被发现以来，作为在羰基的d 一位区域选择性地引入取代基的 一种常用方法，m i c h a e l 加成反应得到了深入的研究和广泛的应用，已经成为有 机合成化学里最重要的反应之一。富电子物质由最初的碳负离子进一步拓展到了 其它的杂原子，例如氮、氧、硫和磷等【1 2 】。这个反应是在碱性条件下，富电子物 质对活泼的不饱和接受体系的加成反应。它是一个有效的、方便的合成多官能团 分子的方法。 2 乙酰戊二酸二乙酯的合成是以丙烯酸乙酯与乙酰乙酸乙酯为原料，采用不 同的反应条件进行合成，此反应为i n i c h a e l 加成反应，它是典型的亲核反应，反 应过程中首先是一