（应用化学专业论文）NaBH4Me2SO4B（OMe）3还原体系的研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 羟基取代芳香羧酸类化合物的还原在许多药物中间体和功能材料的合成中有广泛 的应用，但是一直没有简便的还原方法。本文使用一种新型的还原体系- - n a b h d m e 2 s 0 4 b ( o m e ) 3 体系，研究了羟基取代芳香羧酸类化合物的一步还原；同时用n a b h d m e 2 s 0 4 体系原位制备含有硫酸单甲酯钠盐的硼烷溶液与c b s 催化剂相结合，研究了潜手性酮 的不对称还原。 本文以硼氢化钠和硫酸二甲酯为原料在四氢呋喃中反应，原位制备了含有硫酸单甲 酯钠盐的硼烷溶液，并由“b - n m r 分析，硼氢化钠反应完全。以对羟基苯甲酸为底物， 分别考察了硼酸三甲酯的用量和n a b h d m c 2 s 0 4 的用量对反应结果的影响，确定了还原 对羟基苯甲酸的最佳条件为：n a b h d l v l e 2 s o d b ( o m e ) 3 ，对羟基苯甲酸= 2 2 2 i 。而水杨 酸由于羟基与羧基的邻位效应，只需要1 1 倍的硼酸三甲酯，所以水杨酸的还原条件为： n a b h a m e 2 s o a b ( o m e ) 3 水杨酸= 2 2 1 1 l 。在最佳条件下，研究了一系列羟基取代羧 酸的还原，得到了7 4 9 8 的分离收率，并发现供电子基团使反应加快，吸电子基团使 反应变慢，脂肪酸比芳香酸容易还原。硼酸三甲酯的加入能够对羟基起到原位保护的作 用，n a b i - i , d m e a s o d b ( o m e ) 3 体系实现羟基取代芳香羧酸类化合物高收率的一步还原， 并探讨了还原机理。 此外，本文以n a b h d m e 2 s 0 4 原位制备的硼烷与c b s 催化剂相结合研究了潜手性酮 不对称还原。以苯乙酮为底物确定还原羰基酮的条件为：n a b i - i d m e 2 s o d c b s 酮= 0 7 0 7 0 i i i 。在此条件下还原了各种潜手性酮，对映选择性为9 3 - 9 9 ，收率8 0 - 9 9 。 关键词：硼烷；硼酸三甲酯；还原；原位保护 n a b h 4 m e a s o d b ( o m e ) 3 还原体系的研究 s t u d yo nr e d u c t i o ns y s t e r mo f n a b i - l d m e 2 s o d b ( o m e ) 3 a b s t r a c t r e d u c t i o n so fh y d r o x y - s u b s t i t u t e da r o m a t i cc a r b o x y l i ca c i d sh a v ef o u n du t i l i t yi n s y n t h e s i so f p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e sa n do t h e rf u n c t i o n a lm a t e r i a l s ，h o w e v e r , t h e r ei sn o c o n v e n i e n tr e d u c t i o nm e t h o d i nt h i sp a p e r , r e d u c t i o n so fh y d r o x y - s u b s t i t u t e da r o m a t i c c a r b o x y l i ca c i d sa r ei n v e s t i g a t e dw i t han o v e lr e d u c t i o ns y s t e r m ：n a b i - t d m e 2 s o , b ( o m e ) 3 a n db o r a n es o l u t i o np r e p a r e di ns i t uf r o mn a b h 4 v i e 2 s 0 4a n dc b sc a t a l y s ti su s e df o r a s v m m 如cr e d u c t i o n so f p r o c h i r a lk e t o n e s b o r a n es o l u t i o ni sg e n e r a t e di ns i t ub yt h er e a c t i o no fn a b h 晰t hm e 2 s 0 4 mt h f n 伦r ei sn or e s i d u a ln a b h 4i nt h es o l u t i o nb v “b 删e f f e c to f a m o u n to f t t i m e t h y lb o r a t e a n dn a b h 4 m e 2 s 0 4i si n v e s t i g a t e du s i n g4 - h y d r o x y b e n z o i ca c i d 嬲m o d e ls u b s t r a t e n e o p t i m u mr a t i of o rr e d u c t i o no f 4 一h y d r o x y b e n z o i ca c i di so b t a i n e da sf o l l o w ：n a b h d m e 2 s o v b ( o m e ) 3 4 - h y d r o x y b e n z o i ca c i d = 2 2 2 1 a sf o rs a l i c y l i ca c i d i to n l yn e e d sle q u i v a l e n c eo f b ( o m e ) 3b e c a u s eh y d r o x y li so r t h ot oc a r b o x y l s ot h eo p t i m u mr a t i of o rr e d u c t i o no f s a l i c y l i ca c i di sn a b h d m e 2 s o db ( o m e ) 3 s a l i c y l i ea c i d = 2 2 1 1 1 h a v i n ge s t a b l i s h e dt h e o p t i m u mc o n d i t i o n , t h em e t h o di sa p p l i e dt oan u m b e ro fh y d r o x y - s u b s t i t u t e da r o m a t i ca c i d s w i t hi s o l a t e dy i e l do f7 4 9 8 n l ee f f e c to fs u b s t i m t e dg r o u p si st h a te l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p sa c c e l e r a t et h er e a c t i o n , w h i l ee l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p ss l o wt h er e a c t i o n , a n d a l i p h a t i cc a r b o x y l i ca c i d sa t em o r ee a s i l yr e d u c e db yb o r n et h a na r o m a t i cc a r b o x y l i ca c i d s 1 1 圮s y s t e r mn a b h 4 m e 2 s 0 4 b ( o m e ) 3i ss u c c e s s f u l l ya p p l i e di nt h eo n e - s t e pr e d u c t i o no f h y d r o x y - s u b s t i t u t e dm o m a t i cc a r b o x y l i ca c i d sa f t e rt h eh y d r o x y li sp r o t e c t e di ns i t ub y t d m e t h y lb o r a t e t h e nt h em e c h a n i s mf o r r e d u c t i o no fh y d r o x y s u b s t i t u t e da r o m a t i c e a r b o x y l i ca c i d si sd i s c u s s e d n 砖a s y m m e t r i cr e d u c t i o no fp r o c h i r a lk e t o n e s i s i n v e s t i g a t e du s i n g t h eb o r n e p r e p a r e di n s i t uf r o mn a b h 4 v e 2 s 0 4a n dc b sc a t a l y s t 1 1 l co p t i m u mc o n d i t i o nw h i c hi s o b t a i n e d u s i n ga c e t o p h e n o n e a sm o d e ls u b s t r a t e i sn a e i 州e 2 s 0 4 ，c b s k e t 0 鹏产 o 7 o 7 o 1 ，1 an u m b e ro fk 细啦嚣a t es t u d i e du n d e ro p t i m u mc o n d i t i o nw i t ht h ey i e l do f 8 0 9 9 a n dt h ee n a n t i o m e r i ee x c e s so f 9 3 9 9 k e yw o r d s ：b o r a n e ：t r i m e t h y lb o r a t e ：r e d u c t i o n ：p r o t e c t e di ns i t u i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意 作者签名：亟妻望日期：銎画必 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定 ，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者躲立事麴 导师签名：因盆舀 证年上月坚e t 大连理工大学硕士学位论文 引言 硼烷是2 0 世纪发现的重要还原剂，在温和的条件下可以还原多种官能团，而且具 有很好的选择性，硼烷试剂已成为有机合成方法中十分重要的一部分。市售的硼烷试剂 的价格比较昂贵，而且由于硼烷的不稳定性，运输储存很不方便，这样就极大地限制了 硼烷的应用。所以，能够开发一种经济、简便，适用于工业化原位制备硼烷的方法来替 代市售的硼烷试剂，具有重要的意义。 羟基取代芳香羧酸类化合物的还原在许多药物中间体和功能材料的合成中有重要 的应用，但是一直没有简便的还原方法。羟基取代芳香羧酸的还原一般有四氢铝锂直接 还原和先把羟基保护，还原，然后再脱去保护基。这两种方法或者成本高，或者路线长、 操作繁琐，均不适合工业化生产b t h f 是还原羧酸的理想试剂，在室温下能够快速定 量的将其还原为相应的醇。但使用硼烷还原羟基取代羧酸时，由于羟基的影响，反应很 慢，而且有副产物生成，需要在硼烷大过量的条件下才能反应完全。因此，研究在反应 过程中，便捷、有效的羟基“原位”保护技术，实现多步反应一步化，具有非常重要的 意义。 同时c b s 催化潜手性酮的不对称硼烷还原是得到高光学纯手性仲醇的重要方法， 广泛用于许多手性药物中间体的合成。针对市售硼烷试剂成本高，不便于保存、运输的 缺点，研究使用原位制备硼烷的方法还原羰基酮。文献报道n a b h 4 忆、n a b h 4 h 2 s 0 4 、 l i h b f 3 e t 2 0 、b w n + b h 4 m e i 等体系制备的硼烷溶液纯度不够，都没有取得很好的结 果。以n a b h 4 t m s c i 体系原位制备的硼烷溶液在手性氨基醇配体的催化下还原潜手性 酮取得了高对映选择性，但是由于所使用的原料价格贵，限制了大量的应用。 本文以硼氢化钠和硫酸二甲酯为原料原位制各硼烷溶液，操作简单，条件温和等特 点。在这一体系中加入了硼酸三甲酯对羟基形成的原位保护，顺利完成了羟基取代芳香 羧酸的一步还原。同时将这一原位制备硼烷体系与c b s 催化剂结合实现了潜手性酮高 对映选择性高收率的还原。 n a b h 4 m e 2 s 0 4 b ( o m e ) 3 体系用于羟基取代芳香羧酸的一步还原和n a b h 4 m e 2 s o 与c b s 催化剂结合成功用于潜手性酮的不对称还原，操作简便，选择性好，具有重要 经济价值和社会意义。 n a b h d m e 2 s o d b ( o m e ) b 还原体系的研究 1文献综述 1 1 硼烷的介绍 1 i 1 硼烷的性质 硼烷( b h 3 ) 是一种剧毒易燃的气体，非常不稳定。硼烷一般以二聚体乙硼烷( b 2 1 1 6 ) 或者是与路易斯碱的络合物形式存在。其中最为常见的是硼烷四氢呋喃络合物( b t h f ) 、 硼烷二甲基硫醚络合物( b m s ) 和n n - 二乙基苯胺硼烷络合物( d e m 旧) 等，这样使 用起来就会比较安全和方便。由于硼烷的不稳定性，需要在干燥的氮气或氩气条件下保 存。为了保持硼烷溶液的质量，b t h f 需要在0 5 下保存，b m s 和d e a n b 可以室温 下保存j 。 硼烷与路易斯碱的络合物溶液是硼烷的主要来源，路易斯碱的强弱决定了硼烷络合 物的反应活性。b t h f 是反应活性最高，硼烷硫醚络合物的活性次之，而许多胺基硼烷 络合物的反应活性最低。胺和硫醚与硼烷络合物在浓度方面比b t h f 更加有优势，例如 b m s 的浓度最大可以是b t h f 的1 0 倍，而且比b t h f 稳定。最近，p o t y c n 等1 2 j 发现在 b t h f 溶液中加入0 0 0 5m 的硼氢化钠、- 异丙基- - 甲基叔丁基胺( n i m b a ) 或者是 l ，2 266 五甲基哌啶( p m p ) ，它的稳定性得到了很大的提高，而且对b t h f 的反应活 性影响不大，这样，使b t h f 的应用更加广泛。 1 1 2 硼烷的制备方法 1 9 1 2 年，s t o c k 首次分离和表征了乙硼烷，主要通过硼氢化物的热分解，制得b 2 h 6 ， 但是这种方法产率非常低。1 9 3 1 年，s c h l e s i n g e r 和b u r g 改进了制备乙硼烷的方法，通 过静电放射使氢气和三氯化硼反应，得到主要产物氯代乙硼烷，再通过分馏发生歧化， 生成乙硼烷和三氯化硼，但这种方法只能制得微量级的乙硼烷。1 9 4 0 年，s c h l e s i n g e r 和b r o w n 终于在大量制备硼氢化钠和乙硼烷的技术上取得进展，并将这些方法稍加修改 后用于商品化的硼烷试剂制纠”。 硼烷主要由硼氢化钠来制备的，随着硼氢化钠大量制备方法的发展，硼烷的制备变 得简单可行，因此，硼烷在有机合成中作为还原剂的用途也更加重要。制备硼烷和硼烷 溶液简便典型的方法1 4 】主要有如下几种； ( 1 ) 碱金属硼氢化物体系 大连理工大学硕士学位论文 碱金属硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾是制备硼烷的主要原料。碱金属硼氢化物 分别与l c 衍s 酸( b f 3 e t 2 0 、b c h 、s n c l 2 、p b c l 2 、p b f 2 、c u c l 2 等) 、无机酸( 硫酸嘲 和磷酸) 、烷基化试剂旧( m e i 和m e 2 s 0 4 ) 、碘、三甲基氯硅烷刀和有机酸( 甲酸、冰 醋酸、苯酚、旺和b 萘酚、对硝基苯酚、水杨酸、磺基水杨酸、磺酸、对位和邻位甲苯 磺酸等) 反应来制备硼烷。 ( 2 ) 氢化锂体系 氢化锂分别与三氯化硼和b f 3 e t 2 0 嗍等在t h f 溶液中反应来制备硼烷。 ( 3 ) 四氢铝锂体系 四氢铝锂与三氟化硼在甲苯溶液中反应来制备硼烷气体。 1 1 3 硼烷的应用 硼烷化学在合成方面探索性的研究是从h c b r o w n 的研究组开始的。硼烷是一种 亲电还原试剂，也就是说它没有亲核性或者是不带负电荷。因为硼烷是缺电子的，所以 硼烷的这种亲电性可以认为是路易斯酸的特性正是由于硼烷的亲电性和与官能团的富 电子中心的配位作用，硼烷还原具有很好选择性和高效性。 硼烷是一类重要的还原剂，在现代的有机合成中变得越来越重要，已经成为当今精 细化工工业重要的一部分。硼烷试剂在催化反应和复杂功能分子的有机转化中的作用越 来越重要。正因为它独特的特性和高选择性，硼烷试剂已经成为了有机化学方法论中十 分重要的一部分。 1 1 3 1 羧酸的还原 硼烷对羧酸具有很好的反应活性，室温下即可快速定量地将脂肪酸和芳香酸还原成 相应的伯醇，因此，硼烷是还原羧酸的理想试剂。 硼烷还原羧酸的反应机理是分步进行的( s c h e m e1 ) 。首先，硼烷与羧酸的质子氢 反应生成二酰氧基硼烷中间体1 并放出氢气，然后中间体1 的羰基被溶液中另一分子的 硼烷还原，并发生重排生成三烷氧基环硼氧烷。从中间体3 来看，还原一分子的羧基需 要三分子的氢，所以，中间体2 重排到中间体i 的过程中应该释放一分子的硼烷睁埘。 r 凡h 必蚰h 翌( r 龆h 鼍邺。，葭岍 一3 一 n a b h 4 m e a s o d b ( o m e ) 3 还原体系的研究 b r o w n 掣1 认为羧酸与硼烷反应放出氢气并不是硼烷简单的质子化。而是硼烷先与 羰基或者是羟基上的氧原子配位，然后才放出一分子的氢气( s c h e m e2 ) 。 人o f l r ? o 荆一r r 仙 一h j o r 兄。h 旦陋j l 一以u - - k ，m 2 心 lh b h i ! l b r o w n l l 2 】充分研究了硼烷在t h f 中对羧酸有机化合物的反应活性与选择性，发现在 多种官能团存在下硼烷能够对羧酸进行选择性还原，例如在硝基、氨基、腈基、卤素的 存在下选择性还原羧基。对于位阻比较大的羧酸，硼烷也能顺利的还原，例如金刚烷酸 能够被硼烷还原为相应的金刚烷基甲醇( 收率9 5 ) 。 硼烷对羧酸的还原在很多药物中间体和其他化合物的合成中都有很重要的作用。 b m s 在温和地条件下能够将璺( + ) 丁内酯甲酸还原为2 羟甲基丁内酯( 8 3 ) ( s c h e m e 3 ) i i 引。2 羟甲基丁内酯是合成治疗哮喘药物c m i - 9 9 7 ( 4 ) 和新型非紫杉醇类抗微管蛋白 聚合类抗肿瘤药物e p o t h i l o n eb t m i 的重要中间体。 h v u 需8 3 毫，9 兮一卜o h f j 另外一种药物中间体的合成需要一个带有b o c 保护的哌啶羧酸的还原。b t h f 在0 时还原b o c 保护的哌啶羧酸u s l ，收率1 0 0 的得到相应的醇，而且没有b o c 保护基 的断裂，虽然只是小量的反应，但是反应的产率和b o c 保护基对b t h f 的稳定性都是 显而易见的( s c h e m e5 ) 。 大连理工大学硕士学位论文 s c h e m e 5 b o c 一 羧酸7 分子中有两个氯取代基和一个三氟甲基取代基，羧基可以被b t h f 还原生成 相应的醇8 ，醇8 是合成抗疟疾药物h a l o f a n t r i n e 的重要中间体( s c h e m e6 0 ) 【姗。 s c h e m e 6 盯h f 在低温下，b m s 可以把2 一( s ) 溴代丁二酸还原为相应的溴代丁二醇，收率大于9 5 ， 而溴代丁二醇是合成药物s u l o p e n e m 重要中间体( s c h e m e7 ) 1 7 1 。 s c h e m e 7 b r 旦! 一h o 人o h t h f - 2 0 t o r t 9 5 综上所述，硼烷试剂是还原羧酸的优良试剂，能够高收率地还原得到期望的产物醇， 而且许多官能团对硼烷络合物具有很好的稳定性。我们可以得出：在硝基、酯基、内酯、 卤素存在下，硼烷能够选择性的还原羧酸，然而使用氢化铝锂或者是过渡金属催化加氢 等其他的方法还原时，这些官能团经常被还原。 1 1 3 2 硼氢化反应 硼氢化反应是硼烷的另一重要的应用。硼氢化反应主要生成反马氏加成的产物。与 位阻较大的烯烃硼氢化反应停留在单或者双取代的有机硼烷。例如，2 甲基2 丁烯的硼 氢化反应停留在二烷基硼烷的阶段，生成二仲异戊基硼烷。c i s ，c i s - 1 ，5 环辛二烯经硼氢 化反应制备一种十分有用的区域选择性硼氢化试剂9 硼二环【3 3 1 】壬烷( 9 - b b n ) 一5 一 n a b h 4 m 龟s 0 4 b ( o m 如还原体系的研究 通过硼氢化反应形成的有机硼烷化合物虽然不是药物合成的最终的步骤，但是它可 用于许多不同的方面。氧化硼碳键通常用于在分子上选择性地引入一个羟基。硼氢化反 应产生的有机硼烷氧化生成醇是最为常见的应用，在合成药物上十分有用。 烯烃9 与b t h f 发生硼氢化反应，然后用双氧水氧化有机硼烷中间体，高产率地生成 了二醇1 0 ( s c h e m e8 ) ，是合成抗疟药物a r t c m i s i n i n ( 1 1 ) 重要中间体【嘲。 s e h e m e 8 譬h 3譬h 3 刺h 2 c 入c h 。詈嘏v k c h 3 3 h o 9t 0 c a l v o 1 9 1 和他的合作者在合成治疗青光眼地药物f o r s k o l i n 过程中，利用b t h f 硼氢化 反应制备一种重要地中间体。在它地合成过程中最重要地步骤使用l i b f 4 b t h f 混和物使 1 2 中地乙缩醛环开环，这样顺利地实现了双键非对映选择性硼氢化反应生成所期望的产 物1 3 ( s c h e m e 9 ) 。 s c h e m e9 1 2 1 b t h f l i b f 4 2 h 2 0 2 ，n a o h 在合成药物s a n g l i f e h r i na 时，n i c o l a o u 等 2 0 - 2 1 疑过底物控制的区域和立体选择性硼 氢化反应在c 3 8 中引入一个严格立体基因中心，即三取代烯烃缩丙酮羧酸1 4 与硼烷络合 物的硼氢化。当反应在2 5 下进行，作者得到了反式缩丙酮产物过量的非对映异构体 二醇5 ：1 的混和物( s c h e m e1 0 ) 。使用空间位阻比较大的硼氢化试剂( 例如t h e x y l b o r a n e ) 没有成功，因为这个烯烃的反应活性很低。在- 2 5 以上反应，得到的副产物是缩丙酮 官能团分子内的还原。 一6 一 大连理工大学硕士学位论文 s c h e m e1 0 1 b t h f 2 n a b 0 34 h 2 0 1 1 3 3 醛、酮和酯的还原 硼烷化合物能够有效地完成醛和酮的还原。在有些情况下，反应活性低的胺基硼烷 络合物是完成这类转化的理想选择。例如，v a l o m a c i c l o v i r 硬脂酸酯是一种抗水痘带状 疱疹病毒的药物，合成过程中，需要选择性地还原醛1 6 生成相应的醇1 7 ，优先选用t b a b 来完成。还原反应在t h f h 2 0 体系和中性的p h 条件下来完成( s c h e m e1 1 ) 圈。 s c h e m e1 1 硼烷络合物对酯基的还原一般需要在回流条件下才能有效促进还原反应的完成。有 许多用b t h f 和b m s 来完成此类反应的例子。钆配位的卟啉衍生物是一种抗癌试剂， 卟啉大环的合成需要在两个苄基酯的存在下还原两个甲基酯，中间体1 8 用4 倍的b t h f 还原得到期望的二醇，收率8 5 ( s c h e m e1 2 ) 】。 s c h e m e1 2 4 b t h f r e f l u x 8 5 1 b m s 选择性还原l 一苹果酸二甲酯的一个酯基，成功制各了3 ( $ 4 二羟基一丁酸甲 酯。这个二醇的结构是用于合成降胆固醇药物氟伐他丁钠( f l u v a s 诅t i l ls o d i u m ) 2 a i ，治疗 一7 一 f o n n ，k 。煲仃 m z 器刖一p nn一：ci 。啦。装他 n a b h 4 m e 2 s o d b ( o m e ) 3 还原体系的研究 糖尿病药物r u b o x i s t a u r i n 盐酸盐【2 5 】和治疗青光眼白内障药物a l 1 2 1 8 2 等药物的重要中 间体。 酮不对称硼烷还原将在下面的部分中详细介绍。 1 1 3 4 酰胺、氰基和硝基的还原 硼烷试剂能够有效地把酰胺和氰基还原为胺基化合物。硼烷一般对硝基官能团没有 反应活性，但在过渡金属催化下胺基硼烷能够还原硝基。 ( 1 ) 酰胺的还原 还原一分子的酰胺化合物到胺需要5 倍量的h ，其中两分子的h 用于还原酰胺化合 物到胺，另外一分子的硼烷与胺基形成络合物。在反应过程中，可以选择加入三氟化硼 与还原生成的胺形成络合物，这样就能降低硼烷的用量，lt o o l 酰胺还原只需2 3t o o l 的“b h 3 ”。还原叔酰胺一般要比仲酰胺或者伯酰胺要快。 酰胺用硼烷络合物还原到胺基化合物是一些药物合成中的重要的转化。在合成抗菌 药物甲磺酸曲伐沙星( t r o v a f l o x a c i nm e s i l g 【e ) 和a l 咖v a n o x a c i n 甲磺酸盐【2 6 】时，在硝基的 存在下b t h f 可以把酰亚胺还原生成双环胺中间体( s c h e m e1 3 ) s e h e m e1 3 4e q u i v b t h f r e f l u x 9 0 在合成抗真菌的制剂醋酸卡泊芬净( c a s p o f u n g i na c e t a t e ) 时，需要在其他的肽键的存 在下还原伯酰胺。b e l y k p r l 和他的合作者用b m s 成功地完成了在2 l 元多肽大环的侧链上 伯酰胺的还原。他们做的是克量级的反应，产品经过制备高效液相色谱分离，分离收率 为8 8 9 2 。 ( 2 ) 氰基的还原 在其它官能团的存在下，硼烷络合物选择性还原碳氮三键生成胺，这是硼烷化学选 择性最主要的例子。两倍当量的氢原子加到氰基的碳上形成了稳定的环硼氮六烷结构， 酸性条件下水解就把环硼氮六烷结构转化为胺盐的形式。 、 舭 大连理工大学硕士学位论文 在合成药物盐酸阿那格雷的过程中，多取代的苯腈在硝基和氯原子存在下用b t h f 还原，还原操作是在3 3 - 1 f 中回流反应，然后用盐酸淬灭生成的环硼氮六烷( s c h e m e1 4 ) 。 专利中得到t 6 9 的收率脚l 。 s c h e m e1 4 僻峨 c i 给c n c l 1 b t h f r e f l u x 2 h c i r e f l u xc i 在合成小量合成药物f e n o l d a p a mm e s i l a t e 的相似体时，中间体6 - 腈甲基- 5 ，8 二氟- l 苯并二嚼烷的腈基用b t h f 在回流下还原2 h ，用甲醇淬灭，滴加盐酸，然后回流中和， 得到产品，但是并没有给出产率( s c h e m e1 5 ) f 2 9 】。 s c h e m e1 5 f n c 妁o f 1 b t h f r e f l u x 2 m e o h h c i 。h 2 n r e f l u x f 总之，硼烷络合物能够有效地把腈基的三键还原为胺基。 ( 3 ) 硝基的还原 在一般条件下，硼烷试剂是不能还原硝基官能团的，但是胺基硼烷络合物却是过渡 金属催化加氢很有用的氢源，能够在低压的容器中还原硝基官能团。 6 乙氧基3 吡啶胺是合成治疗老年性痴呆症的候选药物的中间体。b e a u d i n 3 0 最初 用铁粉在乙醇中还原，此路线行不通。后来用三甲胺硼烷仃m a b ) 作为氢源，p d 催化氢 化，能够将硝基还原。3 的p e a r l m a n 催化剂和1 2 倍的t m a b 在乙醇中回流下能有效地 还原硝基，产品分离收率9 3 ( s c h e m e1 6 ) 。 s c h m e1 6 e t o n 器1me3n-bh3iljj-no领2 ；j 尝p 0 4 e h 、n h 2 9 n a b h g m e 2 s o , b ( o m e ) 3 还原体系的砚究 1 2 硼氢化钠添加剂体系 1 2 1 硼氢化钠的性质 硼氢化钠是常用的还原剂，广泛用在有机合成中。硼氢化钠作为还原剂，具有使用 方便、价格低廉、性质温和以及选择性好的特点。硼氢化钠中的负离子基团是反应质点， 具有以硼原子为中心的四面体结构，氢原子处在四面体的4 个顶点上。该负离子基团是 负氢源，碱性很强并具有强亲核性，在还原反应中，硼氢化钠进攻官能团中的缺电子中 心，是一种碱式还原剂。硼氢化钠还原有机化合物的一般途径是：在水或醇体系中，负 离子基团b h 4 - 直接进攻反应底物提供负氢而将底物还原。另外就是将硼氢化钠中的1 个 或多个氢置换或将钠置换为其它金属或者叔胺正离子，用于有机化合物的还原 3 1 1 。 与氢化锂铝相比，硼氢化钠的稳定性比较好，能够在水、醇等溶剂中进行反应。但 是，硼氢化钠的还原活性比较低，一般只能还原醛、酮、酰氯和皿胺，而不能还原羧酸。 然而近几年研究开发的硼氢化钠复合体系，在反应活性和选择行方面都得到了提高和改 善，可以有效的实现羧酸的还原。 1 2 2 硼氢化钠体系对羧酸的还原 1 2 2 1 n a b h j l ：体系 硼氢化钠与碘组成的还原体系是还原羧酸的优良试剂。b h a s k a 9 3 2 1 等研究了通常的 一元酸、a 、6 不饱和酸、羧酸酯以及二元酸与n a b i l d l 2 体系的还原反应。实验的一般 操作是把硼氢化钠的四氢呋喃悬浮液加入到羧酸中，等体系放出氢气后再加入碘。研究 结果表明：上述的一元酸被还原的产率可达9 2 - 9 8 ；a 、b 不饱和酸被还原为相应的a 、p 不饱和醇，双键不被还原；羧基和酯基共存时只有羧基被还原。即使两者取代位置距离 很近也一样。b h a s k a r 等认为反应历程如s c h e m e1 7 所示： s c h e m e1 7 n a b h - +r c o o h + r c o o b h 3 n a + h z i l0 5 2 + r c h 2 0 b o b 一r c o o b h z + 0 5 n a l + 0 5 h 2 该反应的特点是反应快，产率高，反应在常温下进行，有较好的化学选择性，当两 种官能团共存时，原反应在0 下进行即可选择性地还原。在b h a s k a r 等人研究的基础上， 大连理工大学硕士学位论文 m c k e n n o n i j 卅等现n a b i - l t 1 2 体系也能够直接还原氨基酸。a - 氨基酸被还原为相应的洳 氨基醇，产率在4 5 9 4 ；天冬酰胺酸和谷氨酸的还原反应较难进行，可能是因为生成的 产物具有较高的水溶性所导致。 1 2 2 2n a b h j l e w i s 酸体系 硼氢化钠与路易斯酸相结合使其还原活性得到很大的提高。h e r b e r t l 3 4 1 等发现以二甘 醇二甲醚作溶剂，n a b h 4 a i c l 3 可以快速地把羧酸、酯和内酯还原为相应的醇。该体系 不能还原羧酸的钠盐和硝基，因此对不同的酯可以进行选择行地还原。 n a b h , z n c l 2 体系在四氢呋哺回流状态下能够很容易地把脂肪酸和芳香酸还原为相 应地醇，而且整个反应只需要计量地硼氢化钠即可完成。该体系地反应历程如下【3 5 l ： s c h e m e1 8 n a b h 4 + z n c l 2 卫z n ( b h 4 ) 2 + 2 n a c i r c 。h + 动( b 心) 2 _ + r c o o h , ，b 、, h h z h , b 、, h h + h 2 r c 邺h + 邺。坚剃：。b 。一r 。毗+ 胁b 叱 n a b h d c a c l 2 体系在四氢呋喃甲苯混合溶剂中，于9 5 1 0 0 1 2 下反应，能够将某些羧 酸还原为相应地醇。其中起还原作用地是n a b h 4 和c a c h 在溶液中形成还原能力较强地 c a ( b i - h h 。体系中的c a ( b h 4 ) 2 的含量越高，则还原反应进行的越彻底【3 6 】。 同其他n a b h 4 l e w i s 酸体系相似，n a b h 4 z r c h 体系 3 7 1 在温和的条件下，可以很好地 还原羧酸，得到较高的产率。 i 2 2 3n a b h j 质子酸体系 s u s e e l a 3 哪等研究了n a b i - h c 6 h 4 ( o h h 、 n a b i - h c 6 h ( o h ) 2 c f 3 c o o h 、 n a b i q - 4 c f 3 c o o h - - - 体系对羧酸的还原效果。2 5 时，当脂肪族羧酸与硼氢化钠和邻苯 二酚的摩尔比为i ：2 ：2 的时候，羧酸的还原产率是4 7 - 4 9 。 n a b h ，m 岛s q 倍( o l 嘞还原体系的研究 s c h e m e1 9 n a b h 4 q r 广q - o c 邺 0 哪d + g 一6 在室温下，当脂肪族羧酸、硼氢化钠、三氟乙酸的摩尔比为l ：l ：l 时，脂肪族羧酸 能够被顺利地还原( 收率6 5 9 5 ) ，但是芳香族羧酸的还原产率不高，如苯甲酸的还 原产率仅为2 0 。所以，该体系有一定的化学选择性，酯基和羧基共存时只还原羧基， 当苯甲酸与癸酸共存时，只有癸酸被还原为相应的醇。 s c h e m e2 0 n a b h + c f 3 c o o h 笪旦c f 3 c o o b h 3 n a ir c o o h 1 2 2 4n a b h 4 ( c n c i ) ， 氰尿酰氯与硼氢化钠可以温和地还原羧酸成醇。n - b o c 、c b z 、f m o l 保护的氨基酸、 取代苯甲酸和苯乙酸等，与氰尿酰氯、- 甲基吗啉在d m f 中室温反应，随后被硼氢化 钠还原成相应地醇，保护基团不受影响，收率7 3 9 8 【3 9 1 。反应式如下： s c h e m e2 1 c。窳，曰-：权cinmm,dme,3h , r ；r o 。- c i c l 儿於c i l 曰i ： 太￥i i p l n a b h 4 ，h 2 0 ，0 r o h 譬嬲 r 大连理工大学硕士学位论文 1 2 2 5n a b h , b o p 试剂 硼氢化钠直接还原羧酸较难，因此将羧酸先转化成它的活泼衍生物，然后再用硼氢 化钠还原。 1 9 9 8 年m c g e a 矿】报道了硼氢化钠与b o p 试剂( b e n z o t r i a z o - 1 - y l o x y t r i s ( d i m e t h y l a m i n o ) p h o s p h o n i u mh c x a f l u o r o p h o s p h a t c ) 、d i p e a ( n , n - - - 异丙基乙胺) 相结 合能够选择性地一步将一系列羧酸还原成醇。结果表明：该体系地还原能力很强，对脂 肪酸、芳香酸、保护的氨基酸以及高位阻酸( 如金刚烷基甲酸) 都能高产率地将其还 原。n 0 2 、c n 、c o o r 、- x 、n 3 等基团对该试剂很稳定，但对肉桂酸的还原表明， 与羟基共轭的双键能够被部分还原。 该体系的可能机理是羧酸先与b o p 试剂和d i p e a 生成活泼的衍生物，然后与硼氢 化钠反应迅速生成相应的醇： 黑斋 r 也篙扬 岽n h 1 2 2 6n a b h j 3 4 ，5 ，一三氟苯硼酸体系 2 0 0 3 年t a l e l 4 1 1 等人报道了一个极其简单方便的一锅法将羧酸还原成相应的醇。硼 氢化钠在催化剂量的3 4 ，5 ，三氟苯硼酸的催化下，高产率把羧酸还原成醇( 7 5 - 9 9 ) 。 此方法避免了使用危险和昂贵的试剂，而且不需要严格的无水无氧操作。t a l e 认为此过 程是通过一个六元环的酰基硼的中间体来完成的。 s c h e m e2 3 凡h 即h k 一 r o - h - o k 一p 洲 1 3 羟基取代的芳香羧酸的还原 羟基取代的芳香羧酸还原为相应的醇是一类很重要的转化，羟基取代的卞醇或其氧 化得到相应醛都是在药物和功能材料的合成中有着极其重要的作用。3 ，5 一二羟基苯甲醇 ho o 几 2 r 2 emehcs n a b s 0 4 b ( o m e ) 3 还原体系的研究 是一种重要的医药、化工中间体，同时也是一种重要的有机合成原料。以它为原料可以 制备我国具有知识产权的利胆良药假密环菌甲素以及博尼康里、溴莫普林、白藜芦醇 4 2 1 等药物，还可以合成3 ，5 二羟基苯甲醛、3 ，5 二羟基苯乙酮等医药中间体 4 3 1 。3 ，5 二羟基 苯甲醇还可以用于合成树枝状高分子材料l 舢4 5 】。 带有各种取代基的水杨醇通常由相应的取代水杨酸还原制备，它们用于合成荧光材 料，跟踪研究药物的作用情况m 。5 - 硝基水杨酸还原为5 硝基水杨醇，用于合成色原烷 ( c h r o m a n e ) 化合物，色原烷化合物是制备抗血小板聚集药物的重要中间体 4 7 1 ，同时也是 合成一种新型d i a r 化合物的中间体，该化合物用于彩色照相材料的感光涂层，可以明 显强化层间效应，提高解像力和清晰度，改善彩色还原【4 s 】 羟基取代的芳香羧酸由于分子中羟基的影响，比较难以还原。但是没有文献对羟基 取代芳香羧酸的还原进行系统的研究。一般的还原方法有四氢铝锂直接还原、形成保护 基还原法、硼烷络合物直接还原。 ( 1 ) 四氢铝锂直接还原法 羟基取代的芳香羧酸酯化后用过量四氢铝锂直接还原，但是四氢铝锂的选择性比较 差，往往羧基和其他官能团都被还原，而且四氢铝锂的成本比较高，对试剂的无水处理 要求比较严格，工业上操作比较危险。例如3 ，5 二羟基苯甲酸的还原，将3 ，5 - 二羟基苯 甲酸先酯化，以四氢铝锂在醚溶液中直接还原3 ，5 二羟基苯甲酸乙酯，用醚溶液连续提 取4 8h 以分离产物，收率仅为5 2 * * 。3 - 羟基2 萘甲酸还原制备3 羟基- 2 萘甲醇，3 羟 基2 萘甲酸先酯化，再用过量的四氢铝锂还原1 4 川。 ( 2 ) 形成保护基还原法 将羟基先硅醚化、醚化或者是乙酰化保护起来，再用四氢铝锂还原，然后脱去保护 基得到相应的醇。 将3 ，5 二羟基苯甲酸的羟基经硅醚化保护，再用四氢铝锂还原，最后水解脱掉保护 基，分离出产品。此法的缺点是：所用的保护基价格昂贵，操作繁琐1 5 0 | 将3 。5 二羟基苯甲酸酯化生成3 , 5 二羟基苯甲酸甲酯，然后苄醚化后经氢化铝锂还 原，再用5 p d - c 加氢脱苄基得到产品。 以3 ，5 二羟基苯甲酸为原料经酯化，乙酰化和还原等步骤合成【5 卜5 ”。 此种方法将羟基保护以后再还原确实能得到很好的还原效果，但是所用的硅醚保护 基价格昂贵，成本比较高，最后还要脱保护，操作比较繁琐、路线长，不适于工业化大 量生产 ( 3 ) 硼烷络合物直接还原 大连理工大学硕士学位论文 硼烷对羧酸具有良好的还原性，室温下能够快速定量的将羧酸还原为醇，所以硼烷 也经常用于羟基羧酸类化合物的还原来制备相应的羟基醇中间体。 j o h n s s o n 等m 在合成荧光化合物时，使用b t h f 溶液直接还原5 硝基水杨酸和5 甲氧基水杨酸等水杨酸来制备相应的水杨醇。b t h f 的用量是羧酸的3 倍多，但收率也 只有3 l 和7 3 ，同时他们用6 倍量的b t h f 还原2 ，6 - - - 羟基3 。萘甲酸制备相应的醇， 收率只有5 8 。s t e w a r t 等【4 5 l 在合成树枝状高分子材料时，他们以3 ，5 二羟基