（化学工艺专业论文）美喹他嗪的合成研究.pdf

河北工业大学硕士学位论文 美喹他嗪的合成研究 摘要 医药美喹他嗪属于吩噻嗪类化合物，具有抗组织胺的作用。本课题在借鉴国外现有的美喹他嗪合成 工艺基础上，开发出一条以喹咛酮盐酸盐和吩噻嗪为主要起始原料的合成工艺，本课题具有重要的现实 意义。 美喹他嗪的台成要通过七个反应步骤，通过实验并结合各步反应原理，得到了各步骤的可行条件和 优化条件。前四步用到一锅法合成制备1 0 ( 3 一羟基一1 一氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩噻嗪，反应收率 可达7 0 以上，这几步在工艺上较为成熟。针对收率提高起关键作用的几个重点步骤做了重点研究， 得到了制备1 0 一( 3 一氯一1 一氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩噻嗪的较好的方法，实验证明通过回流反应并 缩短反应时间( 3 小时) 不仅可以大大改善文献中此步反应时间过长( 1 8 小时) 和通过实验证明文献方 法反应效果不好( 容易生成黑绿色粘稠物) 的问题，而且还可以大大减少对环境的污染，收率最高可以 达到9 0 7 。还得到了制各高纯( e ) 一1 0 一( 卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一二甲撑) 吩噻嗪的合成方法，不经 提纯其纯度最高可9 7 9 8 ，找到了影响其同分异构体生成的主要原因：实验表明低温反应有利于目标 产物的生成，采用无机碱则大量生成其同分异构体，因此该步反应应该采取低温( 5 0 ) 和有机碱( 特 丁醇钾) 来进行 对最后一步加氢反应做了表观动力学的研究，该反应是高温高压下的拟一级反应，反应的表观指前 因子k o = 2 0 8 6 1 0 3 h ，反应活化能e a = 2 4 3 1 4 k j m o l ，表观反应动力学方程为： 降孥= 2 0 8 6 x 1 0 3e x p ( 半) c 。 口r 为了检测各反应生成物，我们得到了各中间产物的检测方法。 关键词：美喹他嗪，合成，动力学 t h es y n t h e s i ss t u d y o f m e q u i t a z i n e m e q u i t a z i n ew h i c hi s ap h a r m a c e u t i c a l l yu s e f u lc o m p o u n dh a v i n gv a r i o u sa c t i o ns u c ha s a n t i h i s t a m i n e a c t i o n ，i tb e l o n g st op h e n o t h i a z i n ec o m p o u n d s t u d yo ft h i st o p i ci so nt h eb a s i s o ft h es y n t h e s i so fm e q u i t a z i n ef r o ma b r o a d o u rs y n t h e s i sr o u t s e l e c t3 - q u i n u c l i d i n o n e h y d r o c h l o r i d ea n dp h e n o t h i a z i n ea st h em a i nr a wm a t e r i a l s s t u d yo ft h i st o p i ch a v ee v e r y i m p o r t a n tp r a t i c a ls i g n i f i c a n c eo f o u rn a t i o n t h es y n t h e s i so f m e q u i t a z i n ei n c l u d i n gs e v e np a c e s ，b ye x p e r i m e n t a t i o na n dt h em e c h a n i s m o f e a c hc h e r o d c a lr e a c t i o n ，g e tt h ep o s s i b l ya n dt h eb e t t e rc o n d i t i o no f e a c hr e a c t i o np a c e t h e f o r e - f o u rp a c ew eu s eo n e - p o tr e a c t i o nm e t h o dt op r e p a r a t i o no f10 一f 3 - h y d r o x y 一1 一a z a b i c y c l o 【2 , 2 ，2 o c t - 3 。y l m e t h l ) p h e n o t h i a n e ，t h ey i e l do fr e a c t i o nc a nc o m et o7 0 w em a i ns t u d yt h ep a c e s w h i c hc a nb ei m p r o v e dt og e th i g h e ry i e l d b ye x p e f i m e n t m i o nw eo b t m n e dt h eb e t c e rc o n d i t i o n o f p r e p a r a t i o no f1 0 一( 3 一c h l o r o 一1 一a z a b i c y c l o 2 ，2 ，2 o c t 一3 一y l m e t h l ) p h e n o t h i a n e t h ed a t ao f o u r e x p e r i m e n t a t i o nc a r lm a n i f e s t a t e dt h a tr e f l o wa n ds h o r t e nt h et i m eo f r e a c t i o n ( 3h o u r ) c a l l i m p r o v et h er e s u l t so f t h i sp a c e i tc a l la v o i dt h et 0 0l o n gt i m eo f t h i sp a c ea n da v o i dg e n e r a t i o n g l u t i n o u ss u b s t a n c e t h ey i e l dc a na c h i e v e9 0 ，7 a l s oo b t a i n e dt h ep r e p a r a t i o nm o t h e df o r s y n t h e s i so f h i g h l yp u r e ( e ) 一1 0 一( 1 一a z a b i c y c l o 2 ，2 ，2 o c t 一3 - y l i d e m e t h y l ) 一p h e n o t h i a z i n e ，t h e h i g h e s ty i e l dc a l lc o m et o9 7 9 8 w i t h o u tb e e nr e f i n e d f o u n d e do u tt h em a i nf a c t o r sw h i c h i n f l u e n c et h eg e n e r a t i o no f t h et h r e ef r a m e w o r k s t h ed a t ao f e x p e r i m e n t a t i o nc a nm a n i f e s t a t e d t h a tt h el o w e rt e m p e r a t u r ei sb e n e f i c i a lt op r e p a r a t i o no u r o b j e c tp r o d u c t u s ei n o r g a n i cb a s e g e n e r a t sal o to f d e o b j e c tp r o d u c t s ot h i sp a c es h o u l da d o p t i o nl o w e rt e m p e r a t u r e ( 5 0 。c ) a n d o r g a n i cb a s e ( t e r t b u t o x i d e ) a tl a s tc a r r i e dt h r o u g ht h ek i n e t i cs t u d yo ft h ep r o c e s so f p r e p a r a t i o no fm e q u i t a z i n e t h i s p a c ei sah i g ht e m p e r a t u r ea n dh i g hp r e s s u r ep r o c e s s ，t h er e a c t i o no r d e rw a sd e r i v e da sn = l ，t h e 堡! ! 三些奎兰堡圭兰堡墼兰 a p p a r e n ta c t i v a t i o ne n e r g ye a = 2 4 31 4 k j t o o la n dt h er a t eo f t h i sp r o c e s sm a yb ed e s c r i b e db y ，孥_ 2 0 8 6 1 0 ，唧( 半) c 。 n l k e y w o r d s ：m e q u i t a z i n e ，s y n t h e s i s ，k i n e t i c 第一章绪论 1 - 1 前言 美喹他嗪学名为甲喹吩嗪，又名麦他近，玻丽玛朗；化学成分为1 0 ( 1 氮杂双环 2 ，2 ，2 】 辛3 - 基甲基) 一1 0 h 吩噻嗪，分子式c 2 0 h 2 2 n 2 s ，分子量3 2 2 4 6 7 ”。英文名称有m e q u i t a z i n e ， p r i m a l a n ，m i r e o l ，v i g i g a n ，1 0 一( 3 - q u i n u c d i n y f m e t h y i ) p h e n o t h i a z i n e ，结构式为： 溶解性：极易溶于氯仿，易溶于甲醇，正丁醇，苯和冰醋酸，溶于乙醇，丙酮，乙酸 乙醮，略溶于乙醚，石油醚，不溶于水 稳定性：遇光缓慢变色 熔程：1 4 5 1 4 9 美喹他嗪为吩噻嗪的衍生物，可选择性地阻断组胺h 1 受体。它具有中等强度的抗组胺 作用，也具有镇静作用及抗胆碱能的作用。 药理作用：甲喹吩嗪为h 1 受体拮抗剂，即吩噻类衍生物受体拮抗剂，具有轻度抗胆 碱能作用的长效且无中枢镇静作用的抗组胺药。对外周h 1 受体有选择性抑制作用，同时 还有抑制肥大细胞脱颗粒作用及调节迷走神经紧张性的作用，从三个方面治疗过敏性疾病。 其特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰胆碱、5 一羟色胺、缓激肽等，因而具有多方面 的药理作用1 2 。 适应证：用于各种过敏证，包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、血管性水肿、荨麻疹、 哮喘等，对瘙痒性皮肤疾病如湿疹有辅助性系统治疗作用。 1 - 2 i 引言 1 2 文献综述 美喹他嗪属于吩噻嗪类化合物，由于其具有轻度抗胆碱能作用，长效且无中枢镇静作 用等非镇静性抗组胺药的特点，因此，虽然它属于第一代抗组胺药但将其归为非镇静性抗 组胺药，主要用于各种过敏症p 1 。 1 囝印b 一 蛰錾型i 圭茎i l 土喾垂丝耋 第一章绪论 l - 1 前言 美喹他嚷学名为甲喹吩嗪，又名麦他近，玻丽玛朗；化学成分为1 0 一( 1 _ 氪杂双环【2 ，2 ，2 】 辛一3 一基甲基) - i o h 吩噻嗪，分子式c 2 0 h 2 z n 2 s ，分子量3 2 2 4 6 7 。英文名称有m e q u i t a z i n e p r i m a l a n ，m i r c o l ，v i g i g a n ，1 0 - ( 3 q u i n u c t i d i n y l m e t h y l ) p h e n o t h i a z i n e 结构式为： 溶解性：极易溶于氯仿，易溶于甲醇，正丁酵，苯和冰醋酸，溶于乙醇，丙酮，乙酸 乙酯，略溶于乙醚，石油醚，不溶于水 稳定性：遇光缓慢变巴 熔程：1 4 5 1 4 9 美喹他嗪为吩噻嗪的衍生物，可选择性地阻断组胺h 受体。它具有中等强度的抗组胺 作用，也具有镇静作用及抗胆碱能的作用。 药理作用：甲喹吩嗪为h1 受体拮抗剂，即吩噻类衍生物受体拮抗剂，具有轻度抗胆 碱能作用的长效且无中枢镇静作用的抗组胺药。对外周h 1 受体有选择性抑制作用，同时 还有抑制肥大细胞脱颗粒作用及调节谜走神经紧张性的作用，从三个方面抬疗过敏性疾瘸。 其特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰胆碱、5 - 羟色胺、缓激肽等，因而具有多方面 的药理作用 2 1 。 适应证：用于各种过敏证，包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、血管性水肿、荨麻疹、 哮喘等，对瘙痒性皮肤疾病如湿疹有辅助性系统治疗作用。 1 - 2 1 引言 1 2 文献综述 夔喹他嗪属于吩噻嗪类化音物，由于其具有轻度抗胆碱能作用，长效且无中枢镇静作 用等非镇静性抗组胺药的特点，因此。虽然它属于第一代抗组胺药但将其归为非镇静性抗 组胺药，主要用于各种过敏症 。】。 组胺药，主要用于各种过敏症f | _ ”。 过敏反应又称变态反应，分为4 型，临床常见的是1 型。组胺是1 型过敏反应的重要 介质之一，抗组胺药( 主要是h l 抗体拮抗剂) 己广泛应用于临床。美喹他嗪即属于这一类 抗组胺药。近年来，由于各种因素造成的大气污染、环境恶化使缛过敏这一常见病的发病 率日趋增高。过敏症的多发使得市场上对抗过敏药的需求也相应增加，在中国这样一个人 口大国里，随着中国老龄化社会的逐步到来抗过敏药的市场是巨大的。 1 2 2 文献合成方法 由于美喹他嗪合成路线的复杂及其原料的昂贵和不易保存，所以世界研究美喹他嗪的 国家并不多，主要是日本、法国、德国，但一直以来也没有一条令人满意的美喹他嗪的合 成工艺，只是从1 9 9 9 开始才有了较为令人满意的合成工艺，但是其合成路线还是很复杂， 体现在路线长、步骤多、每步后处理复杂：再就是生产原料贵，其主要原料3 - 喹咛酮盐酸 盐的售价高达5 5 0 美元，千克，碘代三甲氧硫镩的售价高达t 4 0 美元，千克；路线不理想的 个主要原因是反应收率低。 下匦是文献中提到的美喹他嗪的几条合成路线( 路线一和路线二是近几年开发出来的 较好的美喹他嗪的合成工艺，在这里做较为详细的描述，路线三和路线四是较早的合成工 艺路线这里只做简单介绍) ： 路线：以3 喹咛酮盐酸盐和吩噻嗪为主要原料，实验中由3 喹咛酮盐酸制备3 一羟基 3 甲氧甲基喹咛采用一锅法。实验方法是：在3 喹咛酮盐酸盐和甲醇的悬浮液中加入碘代 三甲氧硫鳐和片状氢氧化钠回流反应1 小时，所得反应液减压蒸馏，残留液加水并用丁酮 萃取，所得有机相用盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液进行减压蒸馏至得到自 色的3 羟基一3 甲氧甲基喹咛晶体。3 一羟基3 一甲氧甲基喹咛在硫酸中回流反应1 小时，混合 物降温至1 0 并用3 0 的氢氧化钠溶液调至p h = 8 ，再加入甲醇，于1 0 下加入硼氢化钠 并反应1 5 分钟，所得混合物用3 0 的氢氧化钠溶液调至p h = 1 2 ，所得溶液用丙酮萃取并 用无水硫酸钠干燥，过滤后进行减压蒸馏得到清亮油状的3 亚甲基羟基喹咛，3 一亚甲基羟 基喹咛在氯仿和吡啶的溶液中滴加甲基亚磺酰氯( c h 3 s 0 2 c 1 ) 并控制温度在l o 以下，加 完后于室温搅拌反应6 小时，所得的悬浮液经过率所得滤饼为3 一甲磺酸甲基喹咛，滤饼用 丙酮和二乙醚洗涤后进行减压干燥得到3 甲磺酸甲基喹咛盐酸盐的白色结晶。上述3 甲磺 酸甲基喹咛盐酸盐的混合物作为自由碱和l 一质子酸在甲酵和水( 8 0 ：2 0 ) 的溶液中回流溶 解，缓慢降温至室温，得白色l 一质子酸盐，再在相同条件下进行二次结晶得较纯的l 一质子 酸盐。吩噻嗪在四氢呋喃中在氮气保护下降至室温，正丁基锂和己烷的的溶液在0 下在 2 0 分钟内滴加到吩噻嗪的四氢呋喃溶液中，并搅拌l 小时达到室温，然后向其中加入3 一 甲磺酰氧甲基喹咛盐酸盐和n 一甲基吡啶酮的混合物，得到的泥浆状混合物于6 5 c 下回流反 应2 小时，反应混合物倒入冰水，用乙酸乙酯和异丙醚( 1 ：1 ) 萃取，有机相用水洗涤后 再用l n 的盐酸溶液萃取，所得水层再用乙酸乙酯和异丙酯( 1 ：1 ) 的混合液萃取，美喹他 嗪盐酸盐在酸性的水层中缓慢结晶沉淀。过滤结晶，并用异丙醚洗涤滤饼，所得美喹他嗪 盐酸盐可在异丙醚和乙醇的混合溶液中重结晶得较纯的美喹他嗪盐酸盐。美喹他嗪盐酸盐 2 和碱反应可得外消旋的美喹他嗪。由s ( 一) 3 一甲磺酸氧甲基喹咛和吩噻嗪反应可得s ( 一) 一美 喹他嗪。 反应过程如下所示： 房删器脚墼震蒜h 赤扒。：c 旷q h 堂避kq r 卜穆吡煳 路线二：以3 喹咛酮盐酸盐和吩噻嗪为主要起始原料。3 一喹咛酮盐酸盐和氯氧化钠于 室温常压反应1 5 小时生成含有3 喹咛酮的混合溶液，该混合液经甲苯四次萃取后所得的 有机相用无水硫酸镁干燥后，使得含水量在o 0 5 0 1 之间，过滤出硫酸镁，并用甲苯洗 三次滤饼，所得的有机相为3 喹咛酮的甲苯液。3 一喹咛酮甲苯液、碘代三甲氧硫鳓的二甲 亚砜溶液中于2 5 3 0 滴加氢化钠的石蜡悬浊液( 体系在氮气保护下进行，氮气流量为2 0 一2 5 m l m i n ) ，滴加完以后于2 0 2 5 继续反应1 小时，反应生成3 一亚甲基喹咛酮。吩噻 嗪、特丁醇钾的甲苯液回流反应1 小时后改回流为蒸馏，蒸出特丁酵并同时滴加甲苯，最 后得到吩噻嗪钾的甲苯液。吩噻嗪钾的甲苯液和前面步骤所生成的3 亚甲基喹咛酮氧化物 体系均不需要分离和提纯，用一锅法将两个反应体系混合，加热至回流反应，即可生成 1 0 一( 3 - 羟基一1 一氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩噻嗪( 简称为h 0 一吩噻嗪) ，干燥后的h 0 一吩 噻嗪溶于氯苯中，加热至6 5 7 5 开始滴加三氯氧磷，滴加完以后在7 7 ( 氮气鼓泡 1 6 0 m l m i n ) 下反应1 6 小时，经后处理并干燥后得到1 0 一( 3 一c 1 1 一氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一 甲撑) 吩噻嗪( 简称为c 卜吩噻嗪) ，c 卜吩噻嗪在特丁醇钾的二甘醇二甲醚乳浊液中于7 0 一8 0 反应2 小时生成( e ) 一1 0 一( 1 一氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一二甲撑) 吩噻嗪( 简称为e 一吩 噻嗪) ，e - 吩噻嗪最后在甲醇溶液中在用1 0 的p b c 作为催化剂的条件下，加氢还原生成 美喹他嗪。 反应过程如下所示： 3 h 氢茎：三塑氢孽 加热反应 k 壁工醒塑 二甘醇二甲醚 路线三：以3 一喹咛酮为原料，和氰氢酸反应生成3 一羟基一3 一氰基喹咛，3 一羟基一3 一氰基 喹咛在酸性水溶液重水解生成3 一羟基一3 一喹咛甲酸，3 一羟基一3 一喹咛甲酸再脱水生成2 一稀 一3 一喹咛甲酸，再将其用氨气还原成3 一喹咛甲酸，3 一喹咛甲酸进一步用氢气还原成3 一喹咛 甲醇，3 一喹咛甲醇和氯甲亚砜反应3 - 甲基磺酰甲氧基喹咛，3 甲基磺酰甲氧基喹咛再和吩 噻嗪反应即可生成外消旋的美喹他嗪悼i 。 反应过程如下所示： 路线四：吩噻嗪加入到酰胺钠的无水二甲苯悬浮液中，混合液加热回流至不再产生氨 气，再在一定时间内滴加3 ，氯甲基喹咛盐酸盐，回流反应2 2 小时，降温至室温，加入蒸 馏水和乙酸乙脂 5 0 ：5 0 ) 分出水相用甲酸甲脂萃取两次，所得的有机相用1 0 的酒石酸 水溶液萃取三次，所得酸层用活性炭处理，过滤得溶液用1 0 n 的苛性苏打水溶液进行碱化， 分出的有机相用乙酸乙脂萃取三次，所得有机相用蒸馏水洗至中性，再用无水硫酸镁干燥， 过滤后用水浴4 5 进行减压蒸馏，用色谱分离所得物用z l 睛蓐结晶得美喹他嗪”。 4 冷b 颐 氢j f咀型幽 妁固b 颐 妁国 g 旦 驭一 1 - 2 3 路线的选择 路线一是由路线三发展而来的荚喹他嗪合成工艺路线，路线一相对于路线三有较大的 改进，主要是在3 甲磺酸甲氧基喹咛的合成上得到了较大的改进，改变了合成的路线，减 少r 台成的步骤。路线三所用原料之一喹咛酮是不稳定的物质也就是说喹咛酮是不易存放 和保存的，路线一用喹咛酮的盐酸盐作为起始原料是对原料选用上的改进，但这两条路线 的最大缺点还是反应收率低。 熔点测定的原理是：在大气压下，固体有机化合物受热熔化为液体时的温度交熔点。 如有杂质存在，根据拉乌尔定律，在一定温度和压力下，杂质形成的溶液将使蒸汽压力下 降，因固态的温度和蒸汽压力关系不变，因此熔点下降。由于物质不可能绝对纯净，因此 实际上测定熔化过程的温度范围更具有意义，即测定熔点范围。通常纯化合物从开始熔化 到完全转变为液态时，温度升高应在o 5 以下。正因为如此，熔点是有机分析中非常重 要的物理参数，在系统鉴定法中衍生物的熔点是鉴定有机物的有力依据“”1 。路线四是文 献记载的较早的美喹他嗪的合成工艺路线( 1 9 6 9 ) 文献中没有提到反应收率，但其记载了 合成产物的熔程是1 3 0 * ( 2 13 l 。路线二提到的美喹他嚷的熔程是1 4 5 一1 4 9 ( 2 。路线一 记载的s ( 一) 一美喹他嗪的熔程是1 3 9 1 4 0 。从这几条路线合成的美喹他嗪的熔点来看， 路线二的最高，路线一的最低，如果合成的物质结构样的话，应该是路线= 合成的物质 纯度最高，纯度最纯，路线一合成的物质纯度最低，纯度最低，这是因为杂质的加入会使 物质熔程将的的原因从这一点来说路线二是较好的一条合成路线。 路线一反应过程中要产生大量的正丁烷或正己烷，生成的产物为外消旋体。 路线二是2 0 0 0 年日本开发出来的美喹他嗪合成工艺路线，其可行性和收率都较好， 用3 喹咛酮盐酸盐和吩噻唼作为主要起始反应物。前四步反应采用一锅法，克服了3 一喹咛 酮和碘代三甲氧硫锚反应，再将得到的3 一甲烯喹咛酮氧化物反应混合物注入到水中用氯苯 萃取进行后处理这种方法中造成的损失【3 0 】。合成路线包括七步反应，路线较长，其中1 0 一( 3 一 氯一卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩噻嗪和特丁醇钾反应制备( e ) 一1 0 一( 卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一二甲撑) 吩噻嗪( 简称c l 。吩噻嗪) 的制备所用反应时间太长( 1 8 小时) ，但此步反应 的工艺有进一步改善的潜力 4 - 7 1 。 鉴于路线一和路线二的起始原料都是喹咛酮盐酸盐和吩噻嗪，且反应过程也都要用到 碘代三甲氧基硫锚这种原料，考虑到两条反应路线的收率啦及产品的质量，再就是考虑到 在反应过程中所生成的酸碱副产物和其他有害物质的量及其危害性，以及得到产物的纯度， 经过这些方面的综合考虑，决定采用路线二的工艺路线进行本课题的研究。 1 - 2 4 课题开展的意义及主要内容 1 2 4 1 课题意义 目前我国过敏性疾病的发病率高达3 7 7 ：其中，患过敏性鼻炎的病人已经达1 2 ，最高可以达到4 ；估计过敏性皮肤病的发病率在3 以内；哮喘总发病率为1 2 5 ，而东南沿海高达5 。近年来大气污染程度和空气中二氧化硫浓度增高等因素的影响， 使得过敏发病率有增加趋势，因此该类用药量也呈增长的趋势。美喹他嗪属于抗过敏药， 适用于多钟过敏症，在临床上有着广泛的应用。研究美喹他嗪的生产工艺，有着重大的现 实意义。 进口美喹他嗪在2 0 0 1 年和2 0 0 3 年1 季度的呼吸系统用药销售金额排名中列第2 0 位， 2 1 ) 0 3 年列上海市进口药销售总额前百名排序中排名第5 1 位。由此可见美喹他嗪在中国有 一定的市场，然而，我国销售的美喹他嗪主要是靠进口，目前在国内销售的美喹他嗪主要 是由法国的罗纳普朗克一乐安公司和德国的赫美罗药厂生产，其中以法国公司的产品占多 数。从国际上看，美喹他嗪的合成工艺路线仍不能令人满意，在国外主要是德国、法国、 日本对美喹他嗪的研究较多，但其生产路线都较复杂，反应收率也不能令人满意。在国内 还没有见到对美喹他嗪的合成进行研究的文献资料，这说明在国内对美喹他嗪的研究也较 少。从我国现实情况出发，研究美喹他嗪的合成工艺，探索其合成的最佳反应条件，并设 法降低其生产成本，减少环境污染对于我国医药发展具有重要的现实意义，对于我国医药 的发展事业也是有其意义的。 1 2 4 1 课题内容 本人在概括总结前人工作的基础上，综合各国科研成果，对美喹他嗪的合成工艺进行 了比较全面的分析比较，选出一条较好的工艺合成路线，在此基础上进行大量的实验，对 生产中的七步反应都进行较详细的研究，在可行性、原料消耗、排出副产物、结晶提纯、 收率的提高等方面都进行一定的研究。 本课题的内容是：以吩噻嗪和喹咛酮盐酸盐为主要起始反应物借鉴日本的美喹他嗪 的合成工艺，经过七步反应合成美喹他嗪，对实验的每一步都进行详细的研究，并对原有 工艺中存在的不足之处进行工艺的优化，并在对合成工艺研究的基础上，对最后加氢反应 制备美喹他嗪步的表观反应动力学的初步研究，希望能对美喹他嗪的工业化生产提供一 定的指导意义。 反应步骤包括下面的七步【7 1 t l 1 2 】： 第一步：由3 喹咛酮盐酸盐和氢氧化钠反应制备3 喹咛酮 第二步：3 喹咛酮和氢化钠、碘代三甲氧硫销和二甲亚砜反应制备3 一亚甲基喹咛酮氧 化物 第三步：吩噻嗪和特丁醇钾反应制备吩噻嗪钾 第四步：3 一亚甲基喹咛酮氧化物和吩噻嗪钾反应制备l o 一( 3 一羟基一卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩噻嗪( 以后简称为h o 一吩噻囔) 第五步：h o 一吩噻嗪和三氯氧磷反应制备l o 一( 3 一氯一卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一甲撑) 吩 噻嗪( 以后简称c 卜吩噻嗪) 第六步：c 卜吩嚷嚷和特丁醇钾反应制备( e ) 一1 0 一( 卜氮杂双环 2 ，2 ，2 辛一3 一二甲撑) 吩噻嗪( 以后简称e 一吩噻嗪) 第七步：e 一吩噻嗪和氨气进行加成反应制备美喹他嗪 6 1 - 3 小结 1 美喹他嗪属于非镇静性抗组胺药，在市场上有一定的需求量。 2 在国外还没有满意的美喹他嗪合成工艺，国内也没有这一合成技术，文献记载中日 本s u m i k af i n ec h e m i c a lc o ，l t d 2 0 0 0 年的合成工艺在可行性、收率等方面的情况较好。 3 本课题的研究内容是：以3 一喹咛酮盐酸盐和吩噻嗪为主要起始反应物，通过实验力 求得到一条工艺可行的、较好的美喹它嗪合成工艺路线，对重点步骤进行工艺优化，并对 最后一步加氢反应进行表观反应动力学的初步研究和探索。 7 第二章实验原料及流程 2 - 1 主要原料与试剂 实验中所用的实验原料与化学试剂见表2 1 ： 表2 1 主要原料与试剂 t a b l e 2 ，1m a i nr a wm a t e r i a la n dr e g e n t 2 2 实验流程筒图 2 - 2 一l 实验流程简图 图2 1 流程框架图 f i 9 2 1 f r a m e w o r ko fe f f u s i o n 9 第三章一锅法合成 - 1 0 - 吩噻嗪 3 13 一喹咛酮的制备 3 - 1 1 实验方法 1 仪器 1 l 三口圆底烧瓶( 带搅拌) 、冷凝管、1 l 分液漏斗、抽滤装置、水浴装置、电接点温 度计 2 实验原料用量 表3 13 - 喹咛酮制备原料用量 t a b l e 3 1r a wm a t e r i a la m o u n tu s e df o rp r e p a r a t i o no f3 一q u i n u c l i d i o n e 3 实验步骤 ( 1 ) 将9 8 的n a o h 溶于水中，置于三口圆底烧瓶内， ( 2 ) 于2 5 向n a o h 溶液中加入3 - 喹咛酮盐酸盐， ( 3 ) 混合物温度维持在2 5 3 0 = 0 ，搅拌下反应1 5 小时。反应结束后得到的反应混合物为 乳白色乳浊液，测得其p h 值为1 0 1 1 。 ( 4 ) 将所得到的乳白色料液用甲苯1 7 8 m l 萃取，静置分层，所得水层分三次分别用1 0 0 m l 、 7 0 m l 、7 0 m l 甲苯进行萃取， ( 5 ) 合并几次所得有机相，进行减压蒸馏，蒸至剩余反应混合物质量为2 0 4g 。 注：收率按1 0 0 计算，减压蒸馏蒸至混合物质量为2 0 4 9 可以使得3 一喹咛酮的含量在 3 4 2 8 ( 前四步反应采用一锅法反应，产物不用提纯，且有利于达到高收率) ，并将此溶 液用无水硫酸镁进行干燥控制水分含量小于0 1 。 1 0 3 - 1 - 2 实验装置图 图3 13 - 喹咛酮制备装霍图 f i 9 3 it h ee q u i p m e n to fp r e p a r a t i o no f3 - q u i n u c l i d i o n e 3 - 1 3 反应原理 这是一步酸碱中和反应，实质就是氢氧化钠和盐酸反应的过程。 ha+n a o h _ +h20+ n a c i 3 - 1 - 4 分析方法 1 3 - 喹咛酮盐酸盐的纯度分析【2 2 ，2 3 】 ( 1 ) 气相色谱 方法提要：将样品经过碱液处理后，使用f f a p 毛细柱和f i d 检测器对样品中喹咛酮 进行气相色谱分离，面积归一法定量。 仪器：h p 。5 8 9 0 气相色谱仪( 配f i d 检测器和h p 3 3 9 4 积分仪) 色谱柱：3 0 m x0 5 3 m m 0 5 u m f f a p ( 兰州物化所) 操作条件：1 流速( m l m i n ) ：柱流速7 5 ， 补充气1 0 ，氢气3 0 0 ； 分流比2 ：l 2 温度( ) ：柱温1 7 0 ，汽化室2 3 0 ，检测室2 5 0 3 进样量：0 4u 1 样品制备：称取0 9 样品溶于碱液( 0 4 5 9 n a o h 和1 3m l 水) 中，震荡分层后，取上 层有机相进行分析。 保留时间：喹咛酮4 5 5 m i n ( 2 ) 液相色谱法 仪器：液相色谱仪：l g 一1 0 a t ( 导津) ，带有可调波长紫外吸收检测器 操作条件：色谱柱：6 0 1 5 0 m m 不锈钢柱，内填5u m sh i m pa c kc l c 一0 d s c 1 8 流动相：甲醇+ 水( 0 2 t f a ) = 6 5 + 3 5 ： 流速：0 5 m l m i n 检测波长：3 3 6 n m 进样量：1 0 u r n 保留时间：6 7 9 2 m i n 样品制备：o 0 5 9 样品于5 0 m l 容量瓶，用流动相溶解并定容 2 3 - 喹咛酮甲苯液的含量的测定一一气相色谱法 方法提要：取喹咛酮甲苯液，使用f f a p 毛细柱和f i d 检测器对样品中喹咛酮进行气 相色谱分离，面积归一法定量。 仪器：h p - - 5 8 9 0 气相色谱仪( 配f i d 检测器和h p - - 3 3 9 4 积分仪) 色谱柱：3 0 m 0 5 3 m m 0 5 u m f f a p 毛细管柱( 兰州物化所) 操作条件：1 流速：色谱柱流速7 5 ， 补充气1 0 氢气2 0 ，空气3 0 0 ， 分流比2 ：1 2 温度( ) ：柱温1 7 0 ，汽化室2 3 0 ，检测器2 5 0 3 进样量：0 4 u 1 保留时间：3 一喹咛酮4 1 1 m i n ；甲苯0 。9 6 m i n 3 - 23 一喹咛酮氧化物的制备 3 - 2 1 实验方法 1 仪器 1 l 四口圆底烧瓶( 带搅拌) 、氮气导入、氢气导出、5 0 0 m 1 分液漏斗、水浴装置、电接 点湿度计 2 实验原料用量 表3 23 - 喹咛酮氧化物制各原料用量 t a b l e 3 2r a wm a t e r i a la m o u n tu s e df o rp r e p a r a t i o no fq u i n u c l i d i o n eo x i d e 3 实验步骤 1 2 ( 1 ) 依次向四口圆底烧瓶中加入第一步得到的3 喹咛酮的甲苯液、9 9 的碘代三甲氧硫 翰、：二甲亚砜， ( 2 ) 向反应体系通氮气2 0 2 5 m l m i n ，将体系内的空气排出， ( 3 ) 在六个小时内于2 5 滴加配好的n a h 溶液( 6 0 的n a h2 2 4 9 + 4 2 m l 液体石蜡) ，要 控制氢化钠的滴加速度，滴加的太快将产生大量的氢气，如果氢气排出的不及时，将使反 应处于危险状态，滴加的太慢则反应速率太慢，将会增加反应时间， ( 4 ) 滴加完氢化钠后用1 7 m l 的液体石蜡洗涤滴加氢化钠的容器并将其转移至烧瓶内( 尽 量使反应物n a h 全部加入到反应体系中) ， ( 5 ) 反应混合物于2 0 3 0 c 的条件下继续搅拌反应约1 小时( 反应终点用气相色谱通过 测定3 一亚甲基喹咛酮氧化物含量的最佳值来控制) ，反应结束后得乳白色的3 一亚甲基喹咛 铜氧化物的甲苯液。 3 - 2 - 2 实验装置图 图3 23 - 喹咛酮氧化物制备装置图 f i 9 3 2t h ee q u i p m e n to fp r e p a r a t i o np e r e p a r a t i o no fp h e n o t h i a z i n ep o t a s s i u m 3 - 2 3 反应原理 此步反应是3 一喹咛酮、碘代三甲氧硫锚、氢化钠和二甲基亚砜的反应体系在特定条件 下反应生成3 亚甲基喹咛酮氧化物的过程。此步反应较复杂，二甲亚砜在这一步里即是反 应溶剂又是反应物，氢化钠是以悬浮液的形式加入到反应体系的，氢化钠的加入使得反应 开始。氢化钠先和二甲亚砜反应生成甲基亚磺酰甲基钠，生成的甲基亚磺酰甲基钠立即和 碘代三甲氧硫路反应生成二甲基氧硫甲鲶( 一种硫叶立德试剂) ，二甲基氧硫甲鼢再和3 - 喹咛酮发生羰基环氧化反应生成3 亚甲基喹咛酮氧化物”】，反应机理推导如下所示： 1 3 + c 如一， + c h 一c h 产n a +c h 厂。s c h 2 一。 c 蕉飓皿啦= 一n a + 一珏c 净h 3 。一 i 。魄 s h ， o + h + n 缸+ c h 3 8 一c h 3 营c h 3 一 十c h 卫c 如 此步反应实质是羰基的亲核加成反应，是硫叶立德试剂和酮的环氧化反应。羰基的亲 梭加成体现了它像醛一样的化学性质的活泼性，其加成时加成试剂的带负电的部分先进攻 羰基中带正电的碳，打开羰基双键，而后试剂中带正电部分加到羰基带负电的氧上【l ”。此 步反应中进攻基团为= 甲基氧硫甲锚中的亚甲基，3 亚甲基喹咛酮氧化物中的双键打开与 化合物二甲基氧硫甲鲔中的亚甲基相连。 3 - 2 4 时间的影响 1 5 2 02 5拈4 0 4 55 0 5 5 8 0 t i m e ( m i n ) 图3 3 反应时间对目标产物含量的影响 f i 9 3 3 e f f e c t o fr e a c t i o nt i m eo i 3t h ec o n t e n to fo b j e c t 从上图可以看出在滴加完氢化钠后继续在2 0 一3 0 条件下反应4 5 分钟时，可以达到 的目标产物的含量最高，此时的目标产物含量最高可以达到8 2 1 。 4 o 严3 | i 呱 一吃 c =5跖两晒：窨妄拈蚰 一孚) 1 c 兽c o o 3 2 5 分析方法 同3 一喹咛酮甲苯液分析方法。 3 2 6 说明 如果采用3 一喹咛酮，碘代三甲氧硫鳐和氢钠分散在石蜡中，然后滴加二甲亚砜的方法 结果将会是：二甲亚砜和氢钠反应生成甲基亚磺酰甲基钠，然后甲基亚磺酰甲基钠和碘代三 甲氧硫锚反应生成二甲基氧硫甲蹄和二甲亚砜。理论上这种方法中只加入单一的二甲亚砜 反应也会进行完全，因为它产生的二甲亚砜可与先加入的氢钠自动连续反应。曾有实验证 明将甲基亚磺酰甲基钠放于绝热( 5 5 ) 条件下反应5 小时则反应失控，这就告诉我们这 个反应体系的不稳定。得出结论，这种方法允许生成的甲基亚磺酰甲基钠立即反应，旦二 甲亚砜加入，上述系列反应就要发生，因此生成的二甲亚砜和新加入的二甲亚砜使上述 反应的另一循环生成。这使得难以达到反应终点，由于甲基亚磺酰甲基钠的自动放热使得 反应失控，可能导致爆炸。放大实验可增加爆炸的危险性【”1 。 由于上述原因所队此步实验采用的加料顺序是：先加入3 喹咛酮的甲苯液、9 9 的碘 代三甲氧硫蹦和二甲亚砜，然后再滴加氢钠的石蜡悬浮液。由于反应过程中会产生大量的 氢气所以反应体系要通入氮气进行保护。 3 - 3 吩噻嗪钾甲苯液的制备 3 - 3 1 实验方法 1 仪器 2 l 四口圆底烧瓶( 带搅拌) 、1 l 单口圆底烧瓶、回流冷凝管、蒸馏冷凝管、强力搅拌、 0 一l5 0 温度计、氮气导入装置 2 实验原料用量 表3 3 吩噻嗪钾甲苯液制备原料用量 t a b l e 3 3r a wm a t er i a la m o u n tu s e df o rp r e p a r a t i o no fp h e n o t h i a z i n ep o t a s s i u m 3 实验步骤 ( 1 ) 向四口圆底烧瓶中加入9 9 的吩噻嗪、9 8 的特丁醇钾和溶剂甲苯 ( 2 ) 于2 5 向反应液中通氮气，通氨气流量2 5 m l r a i n ，料液为橙黄色， ( 3 ) 开搅拌加热升温( 反应混合物呈泥浆状需强力搅拌进行此步操作) ，于1 0 4 开始回 流反应1 h 1 5 ( 4 ) 反应结束后将反应液进行常压蒸馏，当有馏份蒸出时，随着馏分的蒸出开始向反应体 系滴加甲苯，甲苯的滴加速度应与馏分的蒸出速度相同，当蒸出反应液温度达到i 1 0 ( 甲 苯的沸点) 时即达到反应终点，停止反应，得到金黄色泥浆状的吩噻嚷甲苯液。 3 - 3 2 实验装置图 图3 4 吩噻嗪钾制各回流装置图 f i 9 3 4t h er e f l o we q u i p m e n to f p e r e p a r a t i o no fp h e n o t h i a z i n ep o t a s s i u m 3 - 3 3 反应原理 图3 5 吩噻嗪钾制各蒸馏装置图 f i 9 3 5t h ed i s t i l l a t i o ne q u i p m e n to f p e r e p a r a t i o no fp h e n o t h i a z i n ep o t a s s i u m 此步反应为取代反应，反应过程是：特丁醇钾中游离出来的钾离子取代1 0 - h 吩噻嚷 中的1 0 号位的氢原子。生成吩噻嗪钾和特丁醇1 ”。 颐 h 3 - 3 4 分析方法 1 6 + c h 3 c c h c h 3 一 k 吩噻嗪纯度测定： 仪器同3 喹咛酮甲苯液液相色谱 操作条件：流动辐：乙腈+ 水( 0 2 t f a ) = 7 5 + 2 5 ； 流速：0 8 m l r a i n ； 检测波长；2 5 4 n m ； 进样量：1 0 u l ； 保留时间：97 5 8 r a i n r f 一 明+ 进样制备：称取o o l g 样品于容量瓶中，加5m l t f a 溶解样品，然后用流动相定容 3 4i - 1 0 一吩噻嗪的制备 3 4 1 实验方法 1 ，仪器 2 l 三口圆底瓶回流冷凝管。一1 5 0 温度计1 l 分液漏斗5 0 m l 常压加料管 2 实验原料用量 表3 4h o 吩噻嗪制备原料用量 t a b l e 3 4r a wm a t e r i a la m o u n tu s e df o rp r e p a r a t i o no fh o - p h e n o t h i a z i n e 盼噻嗪钾的甲3 喹咛酮氧化物冰醋酸水溶液甲苯氢氧化钠溶液 苯液 ( 质量百分含量o 0 7 4 ) ( 质量百分含量o 0 6 4 ) 第三步新制备第二步新制备 5 5 0 m l 4 18 m l4 2 0 m l 1 实验步骤 ( 1 ) 新制备的类乳白色的3 一喹咛酮甲苯液倒入新制备的泥浆状金黄色的吩噻嗪钾甲苯液 中，混合物加热升温( 加热过程中料液颜色逐渐变为酱红色) ， ( 2 ) 在温度达到1 15 时，有大量回流出现，计时回流约1 小时使得最终反应体系内温度 达到1 18 ，这说明反应达到反应终点，停止反应， ( 3 ) 将反应混合物降温至6 5 左右，分别用3 5 0 m l 、6 5 左右的蒸馏水洗涤有机相三次， ( 4 ) 合并所得有机相，加入配好的冰醋酸溶液3 0 0 m l ，充分搅拌1 0 分钟，进行反萃取，静 置分层 ( 5 ) 反萃取所褥到的有机相再用2 5 0 m l 冰醋酸溶液反萃取一次， ( 6 ) 合并两次反萃取所得水相，用4 1 8 m l 甲苯洗涤，静置分层 ( 7 ) 将水相加热到8 0 - 9 0 开始在搅拌下滴加到同温度的n a 0 h 溶液中，并于