肾病综合症.ppt

1,肾病综合征,肾病综合征,肾病综合征的诊断标准尿蛋白3.5g/d血浆白蛋白30g/L水肿血脂升高其中两项为诊断所必需,病因,肾病综合征能由多种肾小球疾病引起，可分为原为性及继发性两大类儿童：微小病变型肾病；过敏性紫癜肾炎、乙型肝炎相关性肾小球肾炎、先天性肾病综合征青少年：系膜增生性肾炎、系膜毛细血管性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化；系统性红斑狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎、乙型肝炎相关性肾小球肾炎中老年：膜性肾病；糖尿病性肾病、肾淀粉样变性、骨髓瘤性肾病,病理生理,大量蛋白尿,肾小球滤过膜通透性增高为其主要原因。肾小球滤过膜具有筛孔屏障及电荷屏障作用，当上述屏障、尤其电荷屏障受损时，血浆蛋白大量漏出，其漏出量远超过近曲小管回吸收量，形成大量蛋白尿。此时，任何增加肾小球内压、灌注和滤过的因素（如合并高血压，输注血浆或进高蛋白饮食）均可进一步增加尿蛋白排泄。,血浆蛋白减低,白蛋白从尿中丢失原尿中部分白蛋白在近曲小管上皮中被分解（每日可达10g）肾病综合征时胃肠粘膜水肿以致蛋白质摄入减少，除血浆白蛋白减少外，血浆的某此球蛋白（IgG及补体B因子等）、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白也常减少，这可使患者易产生感染、高凝、微量元素缺乏及内分泌紊乱等并发症。,水肿,一般认为，低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，使水分从血管内渗出是造成肾病综合征水肿之基本原因。近年的研究提示，某些原发于肾内的钠、水潴留因素在致成肾病综合征水肿上可能也起一定作用。,高脂血症,高胆固醇和（或）高甘油三酯血症、血清中低及极低密度脂蛋白浓度升高，常与低蛋白血症并存。肾病综合征时高脂血症的发生，与肝合成脂蛋白增加、及脂蛋白分解和外周利用减少相关,原发性肾病综合征的病理类型及其临床表现,一微小病变型肾病,光镜下肾小球基本正常，电镜下肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合。免疫荧光检查阴性。本病好发于少年儿童，成人发病率较低，但老年发病又有增高趋势。男性多于女性。临床上，几乎所有病例均呈肾病综合征，镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿，一般也不出现持续性高血压及肾功能减退（严重水、钠潴久留时可有一过性高血压及氮质血症，利尿后即消失）。本病对激素治疗很敏感（约90%病例可临床痊愈），并可自发缓解（约50%病例），便却容易复发（复发率高达60%），在反复发作后本病可能转为局灶性节段性肾小球硬化。一般而言，成人病例治疗缓解率及缓解后复发率均较儿童病例低。,二系膜增生性肾炎,光镜下系膜细胞及系膜基质弥漫增生，依其增生程度可将其分为轻、中、重度。电镜于系膜区、或系膜区及内皮下可见电子致密物。免疫荧光检查可进一步将此型肾炎分为IgA肾病及非IgA肾病。前者以IgA沉积为主，常伴C3，后者以IgA（西方国家多见）或IgA(我国多见)觉积为主，也常伴C3，均呈颗粒样沉积于系膜区、或系膜区及毛细血管壁。此型肾炎在我国发病率很高，约占原发性肾小球疾病肾活检病例的一半，其中IgA肾病又各约一半。在我国的原发性肾病综合征中此型肾炎约占30%，比西方国家占5%显著高。,本病好发于青少年，男多于女。有前驱感染者（约50%）发病较急，甚至呈急性肾炎综合征，否则常隐匿起病。肾病综合征的发生率非IgA肾病高于IgA肾病（前者约30%，后者约15%），而血尿发生率IgA肾病高于非IgA肾病（前者近乎100%，后者约70%）。肾功能不全及高血压的发生率随肾脏病由轻至重渐增。此型肾炎仅部分病例属原发性肾病综合征，而多数属慢性肾炎或隐匿性肾小球疾病。系膜增生性肾炎呈肾病综合征者，激素及细胞毒药物疗效与病理改变轻重相关，轻者治疗效果好，重者对治疗反应差。,三系膜毛细血管性肾炎,又称为膜增生性肾炎。光镜下系膜细胞及系膜基质弥漫重度增生，并插入到基膜与内皮细胞间，使毛细血管袢广泛呈现双轨征。电镜下于系膜区及内皮下可见电子致密物。免疫荧光检查常见大量C3，伴或不伴IgG，呈颗粒样沉积于系膜区及毛细血管壁。,此型好发于青壮年，男多于女。有前驱感染者（约占60%70%）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20%30%），否则亦隐匿起病。本病常呈肾病综合征（约占60%），并伴明显示的血尿（几乎100%有血尿，肉眼血尿常见）。疾病常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50%70%病例血清C3持续降低，对提示本病有重要意义。因此，此型肾炎在临床上多属原发性肾病综合征，其余则属慢性肾炎。,本型肾炎所致肾病综合征治疗困难，激素及细胞毒药物治疗常无效。病变进展较快，约1/5病例发病5年后，约1/2病例发病10年后进入慢性肾病功能衰竭。,四膜性肾病,光镜下呈弥漫病变，病程早期仅于基膜上皮侧见到许多排列整齐的嗜复红小颗粒（Masson染色），此扣基膜渐增厚，并向上皮侧伸出钉突（嗜银染色）。电镜下于基膜上皮侧可见许多排列整齐的电子致密物，若钉突形成，在致密物间可见钉突，足突常广泛融合。免疫荧光检查可见IgG及C3呈均匀一致的细小颗粒于肾小球毛细血管壁沉积。,膜性肾病好发于中老年，男多于女。本病起病隐匿，临床上约80%病例呈现肾病综合征，约40%病例具有镜下血尿，但无肉眼血尿，病变进展缓慢，常在发病5-10年后才开始出现肾功能损害。另外，本病极易发生血栓栓塞并发症（肾静脉血栓发生率约占50%）。膜性肾病绝大多数于临床被诊为原发性肾病综合征，但仍有少数为慢性肾炎。,膜性肾病约1/4病例可自发缓解。尚未出现钉突的早期膜性肾病，激素及细胞毒药物治疗后约60%病例综合征可缓解，但钉突形成后，药物治疗效差，往往不能使尿蛋白减少。,五局灶性节段性肾小球硬化,光镜下病变呈局灶、节段分布，常首先侵犯旁髓肾小球的近血管极部位。主要病变为受累节段的硬化（系膜基质增多，毛细血管塌陷）及玻璃样变。电镜下肾小球（包括光镜下未发现异常的肾小球）广泛足突融合。免疫荧光检查在受累节段中可见IgM及C3呈团块样沉积。,本病好发于青少年，男多于女，隐匿起病。局灶性节段性肾小球硬化可为特发性疾病，也可由微小病变病转化来。临床上肾病综合征为主要表现，发生率高达50%-75%，血尿发生率也很高（约75%），并可见肉眼血尿（约20%），本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。本病还常出现近曲小管功能障碍，呈现肾性糖尿、氨基酸尿及磷酸盐尿。本病大部分在临床上被诊为原发性肾病综合征，少部分为慢性肾炎。,本病所致肾病综合征用激素及细胞毒药物治疗后多数疗效不佳，尿蛋白不减。但少数（约占1/4）轻症病例（受累肾小球较少），尤其续发于微小病者仍有可能经治疗面缓解。,诊断和鉴别诊断,诊断步骤,（1）是否肾病综合征主要依据尿蛋白含量和血交浆白蛋白浓度，并参考有无水肿及高血脂作出诊断；（2）是否原发性肾病综合才能诊断；（3）是哪种肾小球疾病引起？肾小球疾病临床与病理表现间虽有一定联系，便无绝然对应关系，医师虽可根据病人临床表现初步推断期病理类型，但准确性有限。因此，要正确作出肾小球疾病的病理诊断仍必须作肾活检。根据国内1992年原发性肾小球疾病分型标准，原发性肾病综合征不再作临床分型。,鉴别诊断,一、过敏性紫癜肾炎好发于少年儿童，有典型的皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便，常在皮疹出现后1-4周出现肾损害，仅部分病例出现肾病综合征。典型皮疹有利于鉴别诊断。,二、系统性红斑狼疮肾炎好发于青、中年女性。常有发热、皮疹（蝶形红斑及光过敏）、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统（心、肾、神经及血液等）受累表现。化验血清IgG增高，补体C3减低，并出现多种自身抗体。肾受累后部分病例出现肾病综合症。综合分析，尤其血清免疫学检查有助鉴别诊断。,三、糖尿病肾小球硬化症好发于中老年。在患糖尿病数年后才出现尿改变，病初为活动后白蛋白尿，以后渐发展成大量蛋白尿。大约在患糖尿病10余年后才出现肾病综合征，肾病综合征出现后即较快进展至慢性肾功能衰竭。糖尿病病史对鉴别诊断意义大。,四、肾淀粉样变性好发于中老年。淀粉样变性分为原发性及继发性。前者病因不清，主要侵犯心、肾、消化道（包括舌）、皮肤及神经；后者常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病，主要侵犯肾及肝脾。肾受累时体积增大，常出现肾病综合性。此病确诊常需组织活检（牙龈、舌、直肠、肾或肝活检）病理检查。,五、骨髓瘤性肾病好发于中老年，男多于女。病人诉骨痛，扁骨X线检查见穿凿样空洞，化验血清中单株球蛋白增高，血浆蛋白电泳出现M带，尿凝溶蛋白阳性。骨髓穿刺见大量骨髓瘤细胞。本病累及肾时部分病人可出现肾病综合征。上述骨髓瘤特征性表现有利于鉴别诊断。,并发症,一、感染与蛋白质营养不良、免疫功能率乱（血清IgG及补体B因子减少）及应用激素治疗相关，常发生于呼吸道、泌尿系、皮肤及腹腔（原发性腹腔炎）。在有效抗生素问世前，感染是肾病综合征的主要并发症，常可致死。现在，其危险性下降，但仍可影响肾病综合征疗效或导致肾病综合复发。,二、血栓及栓塞性并发症由于某些蛋白质从尿中丢失，及肝代偿性合成蛋白质增加，引起机体凝血、抗凝及纤溶系统失衡（某些大分子的凝血因子合成多于丢失致血浓度增加，而小分子的抗凝因子及纤溶酶原丢失多于合成致血浓度下降），加之，肾病综合征时血小板功能亢进，血液粘稠度增加（由有效血容量减少及高脂血症引起），而造成血液高凝状态。激素治疗又加重高凝。所以，肾病综合征易发生血栓、栓塞性并发症。最常见肾静脉血栓（发病率多在20%-30%），另外，肢体静脉血栓、下腔静脉血栓、肺血管血栓或栓塞也不少见，甚至可见脑血管血栓及冠状血管血栓，并可致死。,三、急性肾功能衰竭低白蛋白血症、低血浆胶体渗透压引起水分外渗，部分病例可因此致成有效血容量不足，肾血流量下降而诱发肾前性氮质血症。这在肾病综合征时并不少见，经扩容、利尿治疗后可恢复。个别病例尚可发生严重的肾实质性急性肾功能衰竭。患者年龄多在50岁以上，病理类型多为微小病变病，少尿性急性肾功能衰竭（少尿，尿比重及渗透压低，尿钠排出增多，肾功能急骤恶化至衰竭）常发生于肾病合征复发时，无任何诱因，多无低血容量，用胶体液扩容常无利尿效果，反而导致肺水肿。肾活检病理检查显示肾小球病变轻微，肾间质弥漫水肿，肾小管或基本正常、或细胞变性、坏死，管腔中存在大量蛋白管型。,该急性肾功能衰竭机制不明，推测与肾间质高度水肿压迫肾小管、及大量管型堵塞肾小管（少尿时滤过的大量蛋白与肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白极易形成管型）有关。此在肾小管腔将形成高压，这既使肾小球滤过率剧烈减少，又导致肾小管上皮损伤、坏死，从而引起急性肾功能衰竭。,四、蛋白质及脂肪代谢率乱长期低白蛋白血症可引起营养不良，小儿生长发育迟缓；金属结合蛋白减少可造成铁、铜、锌等微量元素缺乏；内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱；药物结合蛋白减少可使血浆游离药物浓度增加，排泄增速，前者可加重药物毒性，后者可减低药物疗效。高脂血症不但能增加心血管并发症，增加血液粘稠度促进血栓栓塞发生，近年发现还可促进肾小球系膜细胞增生及肾小球硬化。,治疗,一、一般治疗,一、一般治疗（一）休息严重水肿、体腔积液，低蛋白血症时需卧床休息，水肿及体腔积液消失且一般清况好转后，可起床活动。,（二）饮食从前认为患者丢失大量尿蛋白，故应予高蛋白饮食（每日每公斤体重15g）补充。现在发现高蛋白饮食可增加肾小球高滤过，可加重蛋白尿并促进肾脏病变进展，故目前一般不再主张应用。而提倡正常量（每日每公斤体重10g）的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食。为减轻高脂血症，应少进富含饱和脂肪酸的饮食（动物油脂），而多吃富含多聚不饱和脂肪酸的饮食（如芝麻油等植物油及鱼油）及富含可溶性纤维的饮食（如燕麦、米糠及豆类。水肿时应低盐饮食（3g/d）,二、对症治疗（一）利尿消肿1、噻嗪类利尿剂作用于远曲小管前段，通过抑制钠、氯和钾的重吸收而利尿。常用氢氯噻嗪25mg，每日3次。长期服用应防止低钾、低氯血症碱中毒发生。,2、潴钾利尿剂作用于远曲小管后段，排钠、排氯，但动潴钾。单独使用时利尿作用较弱。常用氨苯蝶啶50mg，每日3次，或醛固酮拮抗剂螺内酯20mg，每日3次。长期服用应防止高钾血症，肾功能不全时更易发生。,3、袢利尿剂主要作用于髓袢上升支，对钠、氯和钾的重吸收内有强抑制作用，因此为强利尿剂。常用呋塞米20120mg/d，或丁尿胺1-3mg/d（同等剂量下丁尿胺利尿作用约强于呋塞米40倍），分次口服或静脉注射。应用袢利尿剂时谨防低钠血症及低钾、低氯血症碱中毒发生。,4、渗透性利尿剂通过提高血浆胶体渗透压，使组织中水分回吸收入血，另外，它们又能经肾小球滤过，造成肾小管腔内液的高渗状态，减少水、钠的重吸收而利尿。常用不含钠的低分子右旋糖酐或706代血浆，250500ml静脉点滴，隔日一次。随后加用袢利尿剂可增强利尿效果。肾病综合征时患者血浆胶体渗透压低，故用此药利尿效果好。但少尿（尿量400ml/d）时应慎用，此时，它们易与肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白及肾小球滤过的白蛋白一起形成管型，阻塞肾小管，并通过其高渗作用使肾小管上皮细胞变性、坏死，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾功能衰竭。,5、提高血浆胶体渗透压静脉输注血浆或血浆白蛋白（等渗或高渗白蛋白），可提高血浆胶体渗透压，防止血管内水分外渗，并促进组织中水分回吸收，从而利尿。但血浆制品不可输注过多过频，因为长时间的肾小球脏层上皮及肾小管上皮细胞损伤，轻者影响激素等药物疗效，延迟疾病缓解，重者损害肾功能，有作者将此称为“蛋白超负荷性肾病”。腹水严重时尚可考虑无菌操作放腹水，体外浓缩后自身静脉回输。,具体应用上述利尿药时，常以噻嗪类利尿剂并用潴钾利尿剂作为基础治疗，二者并用可提高利尿效果，减少钾代谢紊乱。上述治疗无效时，则改为渗透性利尿剂并用袢利尿剂治疗，在静脉输注渗透性利尿剂（或血浆）扩容后，再静脉注射袢利尿剂常可获良好利尿效果。但利尿不宜过峻过猛，以免血容量不足，形成血栓。,（二）减少尿蛋白持续性大量蛋白尿本身即可致成肾小球高滤过，加重肾脏病变，促进肾小球硬化，因此，对症性地减少肾病综合征的大量蛋白尿，有时也有必要。血管紧张素转化酶抑制剂该类药对肾小球入、出小动脉均有扩张作用，但对出球小动脉作用强于入球小动脉，故能降低肾小球内高压。因此，本药适用于有肾小球内高压存在的大量蛋白尿（肾小球疾病合并系统高血压、或肾小球疾病时排出过大量蛋白尿，均提示有肾小球内高压可能），有可能对症性减少尿蛋白。常用卡托普利，从625mg/次开始，渐增至25mg/次，每日3次。肾功能不全病人服药期间要警惕高血钾发生。,三、主要治疗抑制免疫与炎症,（一）糖皮质激素该药可能是通过抑抑制免疫、抑制炎症、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，而发挥治疗疗效。尽管激素治疗肾病综合征存在多种方案，但国内多主张：（1）起始用量要足。以泼尼松为例，始量为40-60mg/d，或每日每公斤体重1mg，共服8-12周。足量有利于诱导疾病缓解。（2）减撤药要慢。有效病例每2-3周减原用量度10%，当减至20mg/d左右时疾病易反跳，更当谨慎。（3）维持用药要久，最后以最小有效剂量（10-15mg/d）作为维持量，再服半年至1年或更久。,泼尼松疗效不佳时，可更换为泼尼松龙（等剂量更换。泼尼松吸收入体内后，要经肝转换成泼尼松龙才起效，因此，有肝功能损害的患者更要直持首选泼尼松龙治疗）或氟米松（泼尼松5mg换成氟米松0.75mg。不宜久用氟米松，因其对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制作用强）。激素对肾病综合征的治疗反应，可分为“激素敏感型”（用药12周内肾病综合征缓解）、“激素依赖型”（激素减药到一定程度即复发）、及“激素无效型”三种。,（二）细胞毒药物,1、环磷酰胺是国内外目前最常用的细胞毒药物，有较强的免疫抑制作用。剂量为100mg/d，或每日每公斤体重2mg，分1-2次口服；或200mg隔日静脉注射。累积量达6-8g后停药。副作用有骨髓抑制及中毒性肝炎，并可出现性腺抑制（尤其男性）、脱发及出血性膀胱炎。,2、盐酸氮芥是最早用于治疗肾病综合片的药物，至今在细胞毒药物中其治疗肾病综合征疗效仍最佳。但是该药副作用极大，除局部组织刺激及严重胃肠反应外，骨髓抑制作用甚强。由于它有严重副作用，故此药现已少用，但在其他细胞毒药物无效时，它仍应被推荐。此药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注，注毕续滴5%葡萄糖100-200ml冲洗血管以防静脉炎。由1mg开始（1.5-2.0mg/kg体重）时停药。盐酸氮芥治疗肾病综合征的机制欠清，可能仍主要通过抑制免疫起效。,3、其他苯丁酸氮芥2mg，每日3次口服，共3个月，毒性较盐酸氮芥小，但疗效亦较差。此外，硫唑嘌呤、长春新碱及塞替派亦有报道使用，疗效皆较弱。细胞毒药物常用于“激素依赖型”肾病综合征。用量为每日每公斤体重5mg,分两次口服，服23个月后缓慢减量，共服半年左右。服药期间需监测血浓度，其谷值应维持在100-200mg/ml。此药昂贵，副作用大（肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等），停药后病情易复发，均限制了它的广泛应用。要提高肾病综合征疗效，减少副作用，除按上述要求合理用药外，还必须做到有区别地进行个体化治疗。参考病从年龄、体重及体质调整剂量固然重要，但更重要的是依据肾小球疾病病理类型制定相应的治疗方案。,（一）微小病变病及轻度系膜增生性肾炎此类肾小球疾病多对激素敏感，初治理者可单用激素，且剂量可偏小，复发病例或单用激素疗效差者应并用细胞毒药物。应力争将肾病综合完全治疗缓解。,（二）膜性肾病前已叙早期膜性肾病（钉突形成前）约60%病人经治疗可缓解，因此应该用激素及细胞毒药物积极治疗。钉突形成后的膜性肾病一般皆治疗困难，常无疗效，是否仍用激素及细胞毒药物正规治疗看法不一。若治，疗程完成后即使尿蛋白未减少也应果断减撤药，因为这类病人多属中老年，一味盲目延长用药，易发生严重药物副作用，甚至致死。另外，膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予积极防治。,（三）系膜毛细血管性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化及重度系膜增生性肾炎这类肾炎至今无良好治疗措施，常较快地发生肾功能不全，预后差。一般而言，已发生肾功能不全者，不再用激素及细胞毒药物治疗，而按慢性肾功能不全处理。肾功能仍正常者，可参考应用下列治疗方案：先给足量激素及细胞毒药物（甚至可加抗凝药及血小板解聚药）正规积极治疗；疗程完在后不管疗效哪何（仅少数可能显效）均及时减撤药，以避免严重副作用；最后保持维持量激素及血小板解聚药（如双嘧达莫300400mg/d）长期服用。如此治疗后，多数病人肾病综合征虽未缓解，但仍可能延缓肾功能减退。,四、中医药治疗,（一）辨证论治肾病综合征病人常被辨证为气虚或脾肾阳虚，可给予益气健脾（如黄芪防已汤或香砂六君子汤加减，其中重用黄芪）或健脾温肾（如真武汤加减）治疗。单用中药治疗疗效出现缓慢（约需3个月至1年），可与激素及细胞毒药物联用。,（二）拮抗激素及细胞毒药物副作用久用激素常出现阴虚内热或湿热，前者予养阴清热、后者予清热去湿方剂，常可减轻此激素副作用；激素减量过程中辅以中药补肾温阳（如金匮肾气丸）及补益气血（如十全大补丸），常可减少病情反跳；应用细胞毒药物时配合给予补益气血中药，有可能减轻骨髓抑制。,（三）单方雷公藤根（去皮）每日15mg煎服，或其提取物雷公藤多甙20mg，每日3次口服，有降尿蛋白作用，可配合激素应用。国内研究证明该药能抑制免疫，抑制肾小球系膜细胞增生，并能改善肾小球滤过膜通透性。雷公藤多甙副作用轻，可有性腺抑制、肝功能损害及血白细胞减少，停药后均可恢复。但不纯制剂毒副作用大，甚至引起急生肾功能衰竭。,五、并发症防治肾病综合征可导致一些并发症，轻则影响肾病综合征治疗疗效，