胆汁淤积性肝病的发生机制及治疗进展.ppt

胆汁淤积发生机制和治疗进展AdvancesinPathogenesisandManagementofCholestasis,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁淤积定义,原因：胆汁分泌或排泄障碍临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST升高提示有肝细胞损伤胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁块”样分布,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管,肝血窦,Herring管和胆管细胞,正常胆道的解剖学,ReauNS6:525,胆汁淤积的发病机理,Zollner118:422Byrneetal.,Gastroenterology2002;123:1649.,药物引起的胆汁淤积,Water,Bileacids,MRP2,BSEP,INFLAMMATORYCHOLESTASIS,NTCP,OATP2,Bilirubin,Zollneretal.Hepatology2001;33:633,Sepsis,bacterialinfections,viralhepatitis,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆汁酸病原微生物药物激素PFIC,BRIC,ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆结石肿瘤,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,肝移植后胆汁淤积的原因,感染缺血再灌注损伤供肝过小药物性同种移植物排异肝内胆管狭窄胆汁淤积性肝病复发肝动脉血栓形成HBV或HCV感染复发,LiverTranspl2003;9:1005-1018.,肝移植后胆汁淤积（早期和晚期）,Corbani8:67.,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Pouponetal.,NEnglJMed,1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,UDCA延缓早期原发性胆汁性肝硬化组织学的进展,1,治疗开始,2,安慰剂(n=45),UDCA(n=39),组织学分期,Paresetal.,JHepatol2000;32:561,治疗结束,平均3.4年,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechotetal.,Hepatology2000,95%C.I.,UDCA53例,Placebo50例,UDCA能够抑制早期PBC患者的肝脏纤维化进程(n=103),无严重肝纤维化或肝硬化,Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:300,0.98,0.96,0.91,0.86,0.79,0.77,0.91,0.85,0.93,时间年,存活率%,UDCA对早期(I-II)原发性胆汁性肝硬化的作用,n=162,对照组的存活率(匹配的年龄,性别,随访时间),用UDCA未行肝移植患者的存活率,估计存活率(Mayo积分),UDCA能刺激PSC患者的胆汁分泌,Biliary,Secretion,(mol/kg/h),Stiehletal.,JHepatology1995,Endogenous,BileAcids,Phospholipids,0,5,10,15,p0.05,p0.05,BeforeDuring,UDCA,BeforeDuring,UDCA,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸合成酶,半胱氨酸合成酶,ATP,磷酸,CH3,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）,18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天GroupI：200mgperdayofi.v.GroupII：800mgperdayofi.v.GroupIII：control治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积,FrezzaM，etal.Hepatology1984;4:274-8,激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减硫唑嘌呤：常用剂量为50-100mg/d环孢素(CSA)：2.5-3mg/kg/d骁悉：1.5-3.0g/d,皮质激素和免疫抑制剂,中药,茵栀黄注射液等有一定退黄作用复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微循环起辅助退黄作用,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,继发症状,瘙痒疲劳骨质疏松症脂溶性维生素缺乏,瘙痒的治疗,瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关,Prurituswasscoredbyasemiquantitative,Grade1:occasionalpruritusGrade2:dailyintermittentprurituswithpreponderanceofasymptomaticperiodsGrade3:dailyintermittentprurituswithpreponderanceofsymptomaticperiodsGrade4:persistentpruritus,dayandnight,瘙痒的治疗,消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片制剂拮抗剂5-HT受体拮抗剂抗抑郁药,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，有一定的疗效消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多,消胆胺,UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I),KondrackieneJ,etal.Gastroenterology2005;129:894-901,瘙痒评分,治疗天数,消胆胺n=73,UDCAn=42,Kondrackiene,Beuers,Kupcinskas.Gastroenterology2005;129:894,UDCA在妊娠肝内胆汁淤积的作用,RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),抗组胺药,苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用,阿片受体拮抗剂,内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。一对照临床研究显示，用0.4mg纳络酮持续静脉滴注（0.2g/kg/min）可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对阿片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。,5-羟色胺拮抗剂,中枢5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼48mg静推，3060分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达26小时口服8mgTid，一周后起效,Demographicandbiochemicalcharacteristicsatentry(therewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroups),ODonohueJW,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:1041-5,Meanpruritusscores(S.E.M.)byvisualanaloguescalebefore(day0)andafter(days15)treatmentwithondansetronorplacebo,Ondansetronwasofnobenefitinthisgroupofpruriticpatientsduringshort-termtreatment,ODonohueJW,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:1041-5,抗抑郁药（5-羟色胺再摄取剂）,舍曲林Sertralineasafirst-linetreatmentforcholestaticpruritus米氮平,MayoMJ，etal.Hepatology2007;45:66674.,胆汁淤积性瘙痒的常用药物及其原理、剂量和可能的不良反应,BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219234,肝移植手术,经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术,疲劳,原因和发病机制：尚不明确脑垂体-下丘脑轴的变化，减少促肾上腺皮质激素释放激素的储存和释放肾上腺素能神经的改变细胞因子的异常释放特别是白细胞介素-1下丘脑一氧化氮形成的减少外周肌肉功能紊乱,疲劳的评估,Cauch-Dudek等利用疲劳评估仪测量疲劳，并记录疲劳严重性评分(fatigueseverityscore,FSS)这套方法包括疲劳检测的定性和定量方面Fisk疲劳严重性评分（FiskFSS,FFSS）原本用来评估慢性疲劳综合征对生活质量的影响，这个工具包括一张调查表，上有疲劳对日常生活的40个方面影响的评分这些因素广泛地涵盖了心理、认知和生理活动FFSS的短期和长期的可重复性指出其在评估疲劳时的可靠性,疲劳的治疗,治疗前需排除贫血甲减肾和肾上腺功能不全抑郁可能的治疗：有待证实抗氧化剂选择性5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼阿片受体拮抗剂中枢神经兴奋药：莫达非尼,Modafinil（莫达非尼）fortheTreatmentofFatigueinPrimaryBiliaryCirrhosis,AnnalsofInternalMedicine2005;143:546,开放研究莫达非尼治疗PBC的白天昏睡和疲倦,21例PBC患者用Epworh睡眠评分评估白天昏睡、用PBC-40量表评估PBC疲倦症状莫达非尼开始剂量100mg/day治疗2月后再进行Epworth睡眠评分和PBC-40评估结果Epworth睡眠评分明显改善：153vs.86（P0.0005）疲倦严重度（PBC-40疲倦评分）：466vs3412（P0.0001),JonesDE,etal.AlimentPharmacolTher2007;25:471-6,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补