（化学工程专业论文）一水肌酸的合成研究.pdf

颥江人举颈i ：学靛论文 摘要 肌酸存在于肌肉缱织内并且是以舰磷酸盐形式存在的肌肉影能量镤餐，因 此，会成脱酸被用 乍营棼享卜助刹；此外，腿酸还可用于割餐药物制裁。鼹瓣， 肌酸成规模的生产一般均采用剧毒的单氰氨作为原料，使产黼有存在微鬣c x - 的危险髓。 本论文主要是有关一水肌酸的新的合成路线的研究。本研究以肌氨酸钠及 s 一甲基一器硫艨为鞭料合成高纯度的一水瓿酸。此两种琢科低簿f 价格较低 廉。 本文对合成一求瓿酸的中秘体飘氮鼗钠的割备、对水瓶酸的合成 避行了研究，并对冀枫理进行了探讨。对影锏反瘦静各条件避行优化迸择，搿 出了会逶匏收率及合穆瓣产品。 向究发现在s 一翠鏊一异硫躲硫蘸虢：飘氨酸钠( 藤尔比) ：i ：0 9 l ：l ：及 一一 应溢壤约3 3 。c ；反应时阑为5 小时是表躲条传4 f ，一承腿骏的收率t 虿达6 0 ，。上 关键词：水肌酸j 肌氨酸锄；合哎条件关优化) 浙江夫举坝f ：学位论文 a bs t r a c t c r e a t i n ei sp r e s e n ti nv e r t e b r a t em u s c l et i s s u e sa n d ，a sc r e a t i n ep h o s p h a t e ，i sa n e n e r g yr e s e r v eo fm u s c l e s 。f o rt h i sr e a s o n ，s y n t h e t i c a lc r e a t i n ei su s e da sn u t r i t i o n a l s u p p l e m e n t ；b e s i d e s ，c r e a t i n ec a r lb eu s e da sp r e p a r i n gp h a r m a c e u t i cp r e p a r m i o n c u r r e n t l y , m a s s i v e l yp r o d u c t i o no fc r e a t i n eo rc r e a t i n e m o n o h y d r a t eu s ev i r u l e n t c y a n a m i da sm a t e r i a l ，s ot h ep r o d u c th a v et h ed a n g e ro f e x i s tm i c r o d o s ec y a n i d e t h i sd i s s e r t a t i o nw a sc h i e f l ye n g a g e di ns t u d y i n go nt h en e wp r o c e s sf o r p r o d u c i n gc r e a t i n e m o n o h y d r a t e ，i n t h i s s t u d y , t h ep r e p a r a t i o n o fh i g hp u r i t y c r e a t i n e m o n o h y d r a t et a k e sp l a c eb yt h er e a c t i o no fs o d i u mn m e t h y l y g l y c i n a t e w i t hs - m 。h y i i s o t h i o u r e as u l f a t e t h ep r i c eo fs o d i u mn m e t h y l y g l y d n a t ea n d s - m e t h y l i s o t h i o u r e as u l f a t ei sl o w e r ，a n dt h et o x i c i t yo ft h e s er a w m a t e r i a li sl o w e r t h i sd i s s e r t a t i o ns t u d i e do nt h es y n t h e s i so fs o d i u mn m e t h v l y g l y c i n a t e ， i n t e r m e d i a t eo fc r e a t i n e ，a n dc r e a t i n e * m o n o h y d r a t e ，。f h er e a t i o nm e c h a n i s mw a s ， p r o p o s e d a f t e ro p t i m i z a t i o n t ot h ef a c t o r so f 。t h er e a c t i o n 。t h i sd i s s e r t a t i o ng o t a p p r o p r i a t ey i e l da n dq u a l i f i e dp r o d u c t + u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n so fs y n t h e s i st h a tt h em o l a rr a t i oo fs - - m e t h y i s o t h i o u r e as u l f a t et os o d i u ms a r c o s i n ei s l ：0 9 i ：1 r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s3 3 。c a n dr e a t i o nt i m ei s5 h o u r , c r e a t i n eo rc r e a t i n em o n o h y d r a t ec a nb ep r e p a r e di ny i e l d s o f f r o m6 0t o7 0 b yw e i g h t 。 k e y w o r d s ：c r e a t i n e m o n o h y d r a t e ，s o d i u mn - m e 1 y i y g l y c i n a t e ，s y n t h e s i s o p t i m i z a t i o n 2 第一章绪论 鼍1 。1肌酸的性质及用途 一。一承肌酸的性质 承飙酸，又名：一甲聪鍪乙酸m e t h y 一g u a n i d i n e a c e t i ca c i d ) ，飘圆綮， 飙氨蒸骧。 结构式： c 鞭厂博一c h 2 c o o h ，h 2 0 n l 铲一6 n h ， 分子鬃1 4 9 ，1 5 ， 。性状：自色荜锻澎结晶。在l 时失去分二严稳缭熬求。激溶予求、己 醇。不滚予乙醚。热登3 0 3 。c 分髂。熔点2 9 5 。c 。p k l 2 2 。6 3 羧基) ，1 4 ，3 ( 勰 基) 。1 2 9 1 1 3 0 1 参考爝格： _ 生诧试裁 含爨 9 8 0 杂横最高含邈 以计) t 溶解漩验 合捺 予糕失重 1 1 5 t 2 ，5 夤烧残渣01 重擒属( 以p b 计) 0 0 0 1 0001 二。肌酸的作用 、 蓄先，肌酸 笮为种运动营弊裁，可以嚣常肖效地提高舰斑力量和脱体的 浙江人学 i ! j i 学位论史 耐久力及提高运动成绩。人体中肌酸是在肝脏进行化学过程中由氨基酸形成的 然后从血液送到肌肉细胞，在肌肉细胞中转化成肌酸盐。人体肌肉的运动是靠 分解三磷酸腺苷( a t p ) 来提供能量。这一过程要用氧的参弓，大部分强度一i 火的体育活动叫做“有氧代谢”运动。当人体进行短时问、人强度的 ，l 动，肌 肉内储存的a t p 在短时间内被消耗殆尽，而氧化的摄入又跟不上a t p 持续合 成的需要，于是就要采用“无氧代谢”。这时，肌酸介入能量代谤 ，与磷酸结合 成磷酸肌酸( c p ) ，迅速补充a t p 在血液中的含量，以保证运动的需要，使储 存与肝脏和血液中的糖高强度、长时问地对肌肉组织供能，从而增加了肌肉的 耐久力。并且，它可以自动调节进入肌肉的水分，使肌肉横断面肌扩张，从m 增加肌肉的爆发力。肌酸存在于鱼、肉食品中，但数量很少，要达剑对牛 长肌肉有帮助的每人每r 摄取量，很难全部从食品中获得。 由于肌酸不是激素，对人体的内分泌系统不造成任何干扰和破坏，不会使 人产生赖药性或生理性副反应，因此肌酸补剂近年来大受欢迎。 此外，人工合成的肌酸可用于促进骨胳肌适应剧烈运动和对抗虚弱个体疲 劳过度的营养增补剂还可用与制备治疗心脏病和或呼吸功能升i 全的药物”i ； 制备含有人生长激素的药物制剂0 7 】；并可用于复配一种新的健康食品，具有抗 衰老、恢复青年力的效用i 8 1 。 浙江人学硕l 等 位论义 毛1 2目前合成路线情况 一目前合成路线情况 目前，肌酸成规模的生产一般均采用专利生产方法i 1 2 i l1 2 7 li 。it ”i ，j t ：j ；：i 料单氰氨有剧毒，使产品有存在微量c n 一的危险性：也、，从牛物原料如肉跛梢 中提取肌酸，但此方法从技术上讲是很昂贵的，并h 从- 1 17 l 角度考虑也令人f j 所顾虑。 二课题的目的 本课题的研究目的是设计并实现一种新的方法合成一水肌酸。 反应的各种条件进行优化选择。，得出合适的收率与合格的产品。 用此方法，还可得到等摩尔量的副产甲硫醇。 甲硫醇的作用 甲硫醇又名硫氢甲烷、甲烷硫醇，是一种无色气体，分子式：c h 3 s h 。它 作为一种重要的有机合成中间体，主要用于合成材料、农药和医药等方面l 。 由甲硫醇和丙烯醛反应合成的蛋氨酸在饲料工业、医药工业、保健业及食 品业有广泛的用途：另外，蛋氨酸还可用于生化研究、照相技术、化妆品等 领域。甲硫醇经湿式氧化反应可合成制得甲基磺酰氯( c h 3 s 0 2 c l ) l | 2 1 。在农 药上，甲硫醇也用作生产丙虫磷的中间体，用于生产除草剂西草净和杀虫剂灭 多威等。此外，甲硫醇也可用作合成防紫外线辐射剂的中阳j 体橡胶工业中的硫 化剂，在煤气、天然气、石油、液化气使用中用作赋臭剂等。 近几年来，我国的饲料业发展迅速，市场对蛋氨酸的需求量也迅速增长， 国内的生产能力远不能满足饲料工业等的发展需求。目前，我国对甲硫醇的需 求量超过2 5 万吨年，但国内仅有丹东制药厂等有限的几个厂家在生产，年产 不足千吨，远远不能满足国内市场的需求。对甲硫醇的丌发利用前景将十分乐 观。 浙江人学f l ! ；! l 。学位论文 第二章文献综述 弟一早义i 孤三示怂 毛2 1 合成路线综述 一肌酸的合成 文献提到的合成路线有以下四种 ( a ) 用b 一甲氨基乙酸( 肌氨酸) 和氰化氨作用于1 2 0 ，6 小时后反脚 结束i 3 3 f 14 i3 5 i n h z c n c h s n h c h 2 c o o h 加热 n h 2 c _ i n h n c h s c h 2 c o o h 此路线为传统的肌酸工艺制法，在以下专利的说明书：u s2 6 5 4 7 9 9 ，e p 0 7 5 4 6 7 9 ，j a 5 3 - - 0 7 7 3 6 4 中及在那些文献中继续引用的文献中都有所描述。 但该法的生产成本较高。并且在肌氨酸与氰胺发生缩合反应的同时，实际 上可能发生多个竞争副反应，其中包括：氰胺自聚成双氰胺，甚而多聚物：氰 胺与水合成尿酸；肌氨酸的聚合以及肌酸本身的脱氨分解和脱水成肌酐。l f ，： 生成包括双氰胺在内的含氰根杂质，使产品口感 ：有难以容忍的苫味，这种i ： 味不但令人难以接受而且有毒，必须除去。用去离子溶液室温洗涤，很难。次 脱尽苦味，反复洗涤必将导致产物肌酸大量溶解损失，使收率下降：用热水重 结晶法脱苦的效果也差，并且由于肌酸在水相受热的情况下有显著的脱氨现象 以及脱水成肌酐等副反应，也会影响产品收率。 ( b ) 该专利用氯乙酸、甲胺和氰股水溶液合成肌酸，产率可达4 6 6 ( 以氯 乙酸计) 1 2 7 1 ： c 1 c h 2 c o o h + c h 3 n h 2 + c h 3 n h c h 2 c o o h n h 2 c n c h 3 n h c h 2 c 0 0 h 一n h 2 c n h n 【c h 3 c h 2 c o o h 浙江人学颂j “位论义 该专利的特征在于： a ) 由于采心了以氯乙酸和甲胺在水相反应! k 成叭氨酸溶液“接o 氰帔b 乏 应取肌酸，降低了生产成本 b ) 粗品用硫代硫酸钠等脱苦剂的水溶液来精制脱苦，可得高纯度可 j 服 的肌酸产品。基本步骤为： 1 ) 存1 0 3 0 ，用氧乙酸水溶液和3 5 4 0 重晟甲胺水溶液反心牛 成肌氨酸溶液，反应时问8 1 2 小时，( 氯乙酸和甲胺的摩尔比为1 ： 8 1 ：1 2 ) 2 ) 在5 0 9 5 加热l 3 小时赶出溶液中的甲胺 r 3 ) 加入3 0 氢氧化钠溶液，中和分解反应液中的剐产物氯化甲胺 4 ) 在1 0 5 1 1 0 。c 减压浓缩1 2 小时，得浓度3 0 4 0 的肌氨酸水i = f 液 5 ) 过滤除去( 沉淀) ，得到的肌氨酸水溶液中加入氰胺水溶液，搅拌 下通氨调节溶液p h 至9 1 2 ，在7 0 8 0 。c 搅拌反应o 5 1 小时 6 ) 反应液冷却至5 1 5 c ，搅拌l 7 小时生成肌酸结晶，吸滤、洗涤、 干燥，得到纯度9 8 5 、含水量1 8 的粗制一水合肌酸 7 ) 将粗制一水肌酸用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或 重结晶处理，得纯度9 9 5 以上的一水肌酸( 含水量1 2 ) 该专利虽然克服了( a ) 法中的缺陷，但反应中为制备肌氨酸水溶液需消 耗大量的过量甲胺，甲胺易燃，有强烈的氨味，在生产中必须增加设备以i 】收 甲胺气体；，为得到浓缩的肌氨酸水溶液必须添加真空设备：反应程序变得烦琐， 生产周期大大延长，生产成本随之提高。 ( c ) 该专利用氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾在水中或在水与有机溶剂的 混合物中，在温度为2 0 c 1 5 0 。c ，和p h 为7 1 4 条件卜进行。此法收率i f j 达 6 0 9 0 ( 重量百分比) 和高纯度的肌酸或肌酸一水合物。【j 2 j 1 3 6 1 n h 2 c n c h 3 n h c h 2 c 0 0 n a 一一n h 2 c 【。n h 】n c h 3 c h 2 c 0 0 h 9 浙江人学坝i ：学位论文 浚发明的主要特征在于：在碱性p h 范围7 1 4 ，优选9 至1 0 条件卜进行 反应。优选利用一无机酸或对相应的p h 进行调节。作为无机酸例耍可采j f 】盐 酸，作为有机酸优选肌氨酸、乙酸或甲酸。实施例： 1 ) 将4 6 2 5g ( 1 6 7 mo1 ) 4 0 重量的肌氨酸钠的工艺水溶液在冷水进 行外冷却并强烈搅拌的条件下，用浓盐酸凋整到p h 值9 6 ( 2 0 0 c ) 2 ) 加热到8 0 。c ，在9 0 分钟内并在强烈的搅拌条件卜，存内部温皮8 0 8 5 情况下均匀地将15 4 8g ( 1 8 4 mo1 ) 5 0 再蛙的氨尽氰水溶液 加入 3 ) 在内部温度8 0 条件下将反应物搅拌2 小时 4 ) 在水冷却条件下将反应混合物搅拌4 小时 5 ) 将结晶的反应产物i 吸滤、沈涤、干燥，得产量为18 2 2g ( 以且儿氨酸钠 为基，7 3 30 4 0 - ) 的肌酸一水合物。 根据上述提及的技术，反应在p h 9 1 0 是有利的。但若采用黼酸或硫酸调 节p h ，会因造成大量的钠盐( 钟盐) 的析出而影响产品纯度：若使用有机酸如 甲酸、乙酸则会导致由有机碳造成的废水污染的增加。并且酸的凋节p h 使衔 在测量及调节技术上不得不花费可观的丌支。 ( d ) 该专利通过将肌氨酸钠或肌氨酸钾与氨基氰在2 0 。c 1 5 0 。c 以 p h 7 o 1 4 0 下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物，该法包括用碳酸进行p h 凋 节。收率可达7 5 。1 2 ) 1 n h 2 c n c h 3 n h c i - 1 2 c o o n a 一一n h 2 c 【_ l n h n c h 3 c h 2 c o o h 实施例： 1 ) 将1 3 1 5g 浓度为3 0 的肌氨酸钠水溶液( p i l l 4 ) 引入一具有机械搅拌 器、加热浴、回流冷凝器及进气管的三颈瓶中 2 ) 通过引入c oz 气体将混合物调节至p h9 3 ) 加热溶液至7 5 c 后将3 3 8g 浓度为5 0 的氨基氰水溶液在4 小时内加 入，在整个添加过程中，保持7 5 c 恒温，不再进一步加入c oz 气体， p h 保持在9 l o 之间 o 浙江人学坝卜学位沦史 4 ) 将反应溶液搅拌2 小时，然后冷却至3 5 。c ，将沉淀的肌酸晶体滤出 用水清沈并干燥 。 该专利的特点在于用c oz 调节溶液的p h 值，但仍要以剧毒的氨基氰为原 料，使大规模生产中潜伏了很大的危险性，e l 使用二氧化碳调节p h 的操作在 生产中也相当难以控制。 本研究拟以肌氨酸钠及s 一甲基一异硫脲为原料合成一水肌酸。此两种原 料低毒。且就成本而言，本法还能生产等摩尔量的副产甲硫醇。 。二：s 一甲基异硫脲硫酸盐的合成 s 一甲基一异硫脲硫酸盐的结构式为 c h 3 一c = n hl 2 h 2 s 0 4 s c h 3 它是有机合成中i i 白j 体，可用于合成重要的化工产品甲基磺酰氯。在医药t 业上它可用于生产抗癌药物5 一氟脲嘧啶、硫酸羟胍，降压药胍氯酸等。农业 工业上它可用于生产杀菌剂多灭灵及杀虫剂甲嘧啶等。其合成方法有： a ：硫脲卤代烷，硫脲与醇的盐酸水溶液共热而得i ”f i ” b ：硫脲与硫酸二甲酯反应1 1 3 8 1 洲2 一i f m 2 + l 川叫如8 0 4 洲2 一f 一洲m “签0 4 将硫脲和水加入反应锅内，在微热情况下加硫酸二甲酯。加毕，温度控制 在1 0 1 2 0 继续反应1 小时左右，待突然析出白色固体时再回流1 5 小时。冷 却至4 0 。c 以下，过滤。加入乙醇洗涤，过滤，干燥而得白色结晶的产品，平均 收率在9 0 在右。 c ：用三乙基苄基氯化铵( t e b a ) ，相转移催化硫脲与硫酸二甲酯反应i | 3 浙江人学坝i 。学位论义 t a e b + 1 陀忙叱b 8 0 4 瓦i 洲2 一f m 2 “2 乳h s c i i 将硫脲和水加入四口烧瓶中，加入少量t e b a ，然后加入硫酸二甲酯，在 烧瓶上装一回流凝器，机械搅拌，待激烈反应过去后回流反应1 5 小时。冷却 至室温后结晶过滤，加入乙醇洗涤过滤，得白色结晶体，收率可达9 4 。 ( b ) 、( c ) 两种方法反应条件基本相同，( b ) 在无催化剂t e b a 的存存 下可得收率9 0 左右，而( c ) 法在加了t e b a 后收率略有增加，反应时问相 应减少了l 小时，但t e b a 需经采购而得。 三! 肌氨酸钠的合成 一 肌氨酸钠( c h s n h c h 2 c o o h n a ) 可用于生产n 一酰基肌氨酸，用作高级 护肤用雪花膏、牙膏和沈发香波，以及高级药用皂和化装品等的活性剂。本品 还用作快速染料的助染剂、润滑油和防锈剂、纤维染色剂、防静电剂、柔软加 工剂以及生化试剂等，其主要合成路线为： h c nc h 2 n h 2n a 0 h h c h o _ 一一n c c h z o h 一c h ! n l - i c t t z c 0 0 h - 一一c h n h c h ：c 0 0 n a h 2 0 1 合成羟基乙腈( h o c h 2 c n ) i ” k c n h c h o _ 一一h o c h 2 c n h 2 0 将3 7 甲醛水溶液慢慢滴加到氰化钾水溶液中，控制温度不超过1 0 。c ， 放置1 0 分钟后，仍在1 0 c 以下搅拌，加入稀硫酸至p h l 9 ，然后滴加5 氯氧 化钾溶液至p h 约为3 0 再n a l 醚，过滤出生成的硫酸钾，溶液用乙醚提墩。 经干燥后，蒸去乙醚，剩余物进行减压蒸馏，收集1 0 0 c ( 1 3 3 k p a ) 左右的馏 分即得成品。 主i c i i s 一 浙江人学颁学位论义 2 肌氨酸钠的合成 ( a ) 先由羟基乙腈与甲胺反应生成肌氨酸，再由苛性钠中和得产n i 。it ”i m h o c h 2 c n + c h 3 n h 2 + c h 3 n h c h 2 c o o h + n h 3 c h 3 n h c h 2 c 0 0 h + n a 0 h + c h 3 n h c h 2 c o o n a + h 2 0 ( 1 3 ) 将氯乙酸钠和甲胺水溶液在氢氧化钠存在的条件下，于8 0 8 5 。c 0 1 5 0 2 m p a 压力下反应数小时得产品 n a o h c i c h 2 c o o n a + c h 3 n h 2 + c h 3 n h c h 2 c 0 0 n a 显然，( b ) 法需在带压条件下进行反应，反应条件要相对高些。膻收率彳i 献一( a ) m 法盼具体的实验条件难查其详。但是方法( a ) 实际上是一个n 一烷 基化反应( 羟基乙腈与甲胺进行缩合反应) 及水解反应的过程。本研究在肌氨 酸钠合成方面的重点是将陔法合成肌氨酸钠的过程及影响反应的各因素进行分 析并优化反应条件，从而得到较高的产品收率。 四副产甲硫醇 甲硫醇的生产方法有： 1 硫化氢一甲醇法：此为最早用于合成甲硫醇的方法。它以氧化铝为原 料，在2 2 0 - - 2 8 0 下，甲醇和硫化氢气体反应得甲硫醇，以甲醇计收 率可达7 0 8 0 ，但硫化氢原料来源较为困难。? 。! 。 2 氯甲烷一硫化碱法：在低温下向高压反应釜中加入2 0 的硫氢化钠水 溶液，再加入液体氯甲烷，反应得甲硫醇。该法有副产物甲硫醚( d m s ) 生成，但生产成本高，收率低，对环境有一定的污染，适3 5 ：d , 规模生 产。 3 硫脲一硫酸二甲酯法：将水加入反应釜中，加入硫脲及硫酸二甲酯， 反应生成异硫脲硫酸盐，再用氢氧化钠溶液进行水解反应得甲硫醇， 收率以硫脲计为5 1 。二。o 。 4 一氧化碳一硫化氢法：用铁、镍、铬、钻或钼条作催化剂，以碱会属 或有机胺为助催化剂，反应压力为4 2 7 0 k g f c m ! ，反应温度为2 5 0 3 5 0 。 ” 5 甲醇一二硫化碳法：以y 一型氧化铝为载体，使钨酸钾加载在氧化铝 上作催化剂，甲醇和二硫化碳反应生成甲硫醇。采用该法生产f 1 硫醇 不仅收率高，污染小，还可用于生产分子量更大的硫醇类化合物，址 工业化大舰模生产甲硫醇最为理想的方法。 从以上几种方法来看，甲硫醇的生产成本均较高。在第( 3 ) 种方法中，为 生产甲硫醇也需先合成异硫脲硫酸盐一一本课题合成肌酸的原料，目前甲硫醇 的牌价为11 4 6 6 元2 5 0 m 1 。而本研究路线在生产出肌酸的同时，还可得到等摩 尔量的甲硫醇，使本研究具有较高的经济价值。 一 瀵江太擘颤 ：学位论虫= 专2 2 合成路线的选撵 - ，飙氨液钠合成路线的选择 1 、 。，!鬟瑶氨羧镳黪合成将采震翅下路线： c h 艚心 n a o l l h o c h ，e l 一c # ；n h c h ! e 蟹一- c h ；n h c h ! c o o n a 一 、 二。脱酸合成路线韵选择 1 以逆囱切断滋分鞭合成飘羧的鼹线 国羹蘧羧嚣分子绥搀露显，除了绞溉氨羧镳藏瓣氯酸与鬣黢瓣囊躐爱威食城 一水胍酸的这种传统方法外，肌靛的合成还可熊通过以下两种途径：， n 降剖c h b 3 n 厂c o o h n h = = = c 一：一一：c h 厂 l l 讯( 2 ) | 方法( 1 ) ：由带有脒基( h 2 n c n “) 的商机物( 如s 一甲基辨硫脲、 o - 甲瀑雾脲) 与飘氨酸钠或瓿筑簸锻缩会爱艨。 、。 一攀c 瓣3 、 ， l 方法( 2 x 漆舆翁攀瓢基辩滞一c 2 。n 8 ) 黪露砉毽秘( 翔肆| 糕袋译黼麓) 奄 乙酸爱癍。 2 搿成路线的比较及选择 撼较瓣富，方法( 1 ) 的嚣秘原糕均比较宣褥、反应袋 拳适巾。实验诞骥拄 酸蛙及较麓懿滠壤( 始9 0 c ) 条髂“f ，腿酸容易分辫为译瓤赫及己酸e 戳她誊 研究倾向予采用方法( 1 ) 。 默狳捂上番，瓤爨羧镳徐壤遴比觏氮酸鹣低廉，查考其他憨专利方法，魄 有采雳鼹氨酸钠馋必反残暴精鼹“”“。因数原料之一选瘸腿氮酸镳 浙江人学倾l 。学位论义 s c h 3o c h 3 ii 理论上晚，s 一甲基异硫脲( ”2 n c n “) 与0 一甲基异脲( “2 n c 一“) 结构相似，都具有脒基，且都存在硫酸盐的形式，都可作为原料和肌氨酸 钠反应直接生成肌酸： c “! s q c m v c c 。c ，+ 州栅，f + ，c “啦c 、 n h c - - n t l 2t 1 2 0 卫h 2 s 。4 c l 3 - - n _ - - c l ! 。1 1 + c l l 3 。l l + l ：n “! s ( b n h2 2 c n h ，h 2 0 但是s 一甲基异硫脲与肌氨酸钠反应的产物中可能会有甲硫醇气体产生， 而甲硫醇是具有较高经济价值的副产物，且及时移出气体产物有利于方法向i f 方向进行，故认为采用甲硫脲作为原料更加适合。 由以上分析决定：采用肌氨酸钠与s 甲基异硫脲为原料合成一一水肌酸。 6 尸 m 尸吣 一 n+ccnc 浙江人学坝i j 学位论史 第三章研究方案及实验原理 毛3 1机理论述 一一水肌酸的合成机理 从机理上看，以肌氨酸钠与s 甲基异硫脲为原料合成一水肌酸的反麻应属 n 一烷基化反应，其反应历程可能为： = ；= = = = = 兰=n h 2 c + 0 n h h n h 2 n h ，c n h i 。l 一f k 也一1 c r hc 。o o - 洲1 k h 厂誊2 1 ，l ：u u ? ， u l 。邯。，f n h2 c n h 2 c h 3 _ 1 n l 竺翌：! 竺! = - = r _ - e h 筘o o n 扩 n h = = = c n h 2 。“j _+7 2 ”8 2 5 。4 c h 2 c o o h 由以上分析可以推断： 1 反应应该可以直接得到一水肌酸产品。 2 反应中会有甲硫醇气体产生。在反应过程中应及时移走甲硫醇，一一方 面甲硫醇是赋臭剂，有恶腥的气味。有毒：另一方面不断地移走反应 h虻 一 h c j n 一 浙江人学坝i 学位论文 产物也有助于反应向正方向进行。 3 反应的另一个付产物硫酸钠在3 0 序右的温度下的水i ：f 性较慢。能仪 容易地与肌酸进行分离。 附表：硫酸钠在水中的溶解度 温度( ) o5 1 0 1 52 0 2 5 3 04 0 5 0 7 0 液相含质姑4 46 o6 3 51 1 41 6 02 1 82 9 03 3 6：3 1 8： ( ) 1 j 、a ：s 0 m o 】o 5 70 3 01 1 41 6 123 434 l4 9 10 ，0 0 f52 5 结品形态n a ：s o i 1 0 h ：0斜方形n a ：s 0 ，( 斜方形) 肌氨酸钠的合成机理 1 缩合反应 羟基乙腈与甲胺进行缩合反应，其反应可能经历以下历程 h o c h ：c n 一+ 。c h ! c n + o h 一 吼 一洲啦+ 一例，忙c n ，一删m 呻“ o h 一+ h + 一h 2 0 2 水解反应 腈在碱的催化下，在较高温度和较长时阳j 加热下，可水解得到羧酸盐及氨 其反应历程可能如下： 吼眦。：c + n + h - - 二- - o h 斗o h n 。卜b 啪m ， 。 浙 王大学颤l ：攀健论交 幽以上分析可以掩断： 1 在缩合反应中，出于甲氨蒸乙腈在生成过程中獬离出的质子又起了催 化，故该反应较容易避行 2 。褒水解反藏中，出于反应会生成气体m 。j 要及时摊滁渊 反成乍成 物，该反应成该可以在相当程度土反戚究全。 浙江：人学坝l 。学位埝史 毫3 2 研究方寨的确定 _ 肌氨酸钠的合成 1 ：n 一烷基他反应( 缩合反应) h o c h 2 c n + c h 3 n h 2 l o i 5 c h s n h c h 2 c n + h 2 0 在5 0 0 m i 三颈瓶中蜘入：5 甲簸溶液1 3 7 9f ，l m 0 1 ) ，搅挣，熠冰水冷却 至 o ，漉魏 l m o t 羟蘩己黪( 魏5 0 秘浓接) ，茬豢l 滋瘦 0 。c ，过夜。然后滤 _ 晶体即可。 浙江人学颂i 。学位论文 毛3 3 分析方法 一肌氨酸钠的分析 l 肌氨酸钠溶液的浓度测定可采用凯氏定氮法。 a 取样品2 0 0 0g ，置于1 0 0 ml 容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，为a 液 一 b 准确吸取a 液1 0 ml 于5 0 0 m 】凯氏瓶中，加1 0gk 2 s 0 4 、o 5gcu s o 。、2 0 m1 硫酸，缓慢加热至接近沸点，待有白烟冒出后加热至沸腾。沸腾 半小时，冷却后加入l5 0 ml 水摇匀，接上蒸馏装置。 c 由漏斗中加入1 3 0 ml3 0 na o h 溶液、2g 锌粒。轻轻摇动烧瓶， 使瓶内物料混合。加热蒸出2 3 液体( 约3 0 0 m1 ) 于5 0 0 ml 锥瓶中( 瓶中预 先注入5 0 ml0 1mol l 标准h cl 溶液、2 滴1g l 甲基红) 。用o 1mo l l 标准nao h 溶液滴定至溶液呈黄色，同时作一一空阿实验。 d 计算： ( v 1 一一v ”) c 、。h o 1 1 1 肌氨酸钠= m x1 0 1 0 0 2 一水帆酸的分析 ( a ) 熔点法。肌酸的熔点为2 9 5 0 ( b ) 高压液栩色讲 ( c ) 红外光谱 l o o 浙江人学坝i 擘位论文 第四章实验部分 毛4 1实验药品及仪器 一肌氨酸钠的合成 1 实验药品 羟基乙腈 甲胺水溶液 氢氧化钠 2 实验仪器 三口烧瓶 油浴 冷凝管 滴液漏斗 温度计 电动搅拌器 量筒 烧杯 比重计 凯氏定氮仪 h o c h ，c n c h ：，n 心 nao h 二肌酸的合成 1 实验药品 s 一甲基一异硫脲硫酸盐 化学纯 2 5 化学纯 c z h 。n z s 1 2 h ：s o ,化学纯 2 5 肌氨酸钠水溶液 甲酸 活性碳 2 实验仪器 恒温水浴槽 四口烧瓶 电热套 冷凝管 滴液漏斗 温度计 一 电动搅拌器 水流真空泵 量筒 烧杯 容量瓶 p h 计 烘箱 电冰箱 显微熔点仪 高压液相色谱仪 c ，h n n a 0 2 c h ：o o h 化学纯 化学纯 浙江人学颂i 学位论文 毛4 2 实验操作方法 一肌氨酸钠的合成 i 缩合反应 在5 0 0 m l 三颈瓶中加入2 5 甲胺溶液1 3 7 9 ( 1 1 m 0 1 ) ，搅拌，刚冰水冷刨 至 i o ，滴加1 m o l 羟基乙腈( 约5 0 0 o 的浓度) ，控制温度 1 5 ，约1 小时加 完，加完后再搅拌1 小时，得产品甲胺基乙腈。 2 水解反应 将以上反应液缓缓加入氢氧化钠溶液中( 约3 0 m i n ) ，然后缓缓升温至流 温度，回流1 小时，再升温蒸出水，至沸点达1 0 5 。c ，测量釜内液体比重达1 2 0 1 2 4 即可停止，此时肌氨酸钠的浓度为3 3 左右。 二一水肌酸的合成 1 反应 将4 5 0 9 s - - 甲基异硫脲硫酸盐投到2 0 0 0 m l 的四口瓶中，加水4 5 0 9 ，搅拌， 加热至3 0 c 。滴加上述反应中得到的肌氮酸钠溶液( 约3 3 3 5 的浓度) 9 5 0 9 ( 约半小时加完) ，温度控制在3 0 。c 左右。加完后控制温度在3 0 。c 2 ，反应 4 5 小时。 2 精制提纯 滤出产品，粗品用清水淋洗。 母液静置一夜，可得无色冰状晶体，此为十水硫酸钠结晶。 加入粗品量的4 - 4 5 倍水，加热至全部溶解，加0 5 ( 粗品量) 的活件碳 搅拌1 2 0 分钟，趁热迅速过滤。 滤液迅速冷却结晶，置入冰箱，t ，0 c ，过夜。然后滤出晶体即可。 浙江人学坝1 学位论文 毛4 3 实验数据 一肌氨酸钠合成的实验数据 表卜1 蛮验 羟基乙腈( g )甲胺( g ) 1 1 羟：n 町1 水解时间钠盐溶液钠盐含鼙钠盐收率 序0 水浒液水溶液 ( 摩尔比) t 小时，( g ) ( ) ( ) 11 3 8 8 ( 5 l _ 5 ) 1 5 5 ( 4 0 ) l ：1 643 3 0 3 33 5 78 5 5 21 1 2 ( 5 i5 )1 5 5 ( 4 0 )l ：1 212 4 7 0 23 6 68 2 3 3 1 1 2 ( 5 1 5 )1 5 5 ( 4 0 ) l ：】，2l2 7 6 5 4 3 5 7 8 9 4 4 2 2 8 ( 5 0 )2 0 4 ( 3 5 ) 1 ：1 1 515 4 6 2 53 68 9 4 52 2 8 ( 5 0 )2 0 4 ( 3 5 )l ：1 1 5l5 4 3 2 63 79 1 3 62 2 8 ( 5 0 )2 0 4 ( 3 5 ) 1 ：1 1 5 25 5 6 43 38 3 4 沣1 ：表中水斛反m 所用氧钒化钠水_ f ：f 液的浓度均为2 0 ： 疑螭乙情j 氧钒化钠的摩尔比均为l ：l5 6 31 4 6 3 沣2 ：f ：表中的水解时间4 i 包括脱水时间 沣3 ：f ：表中缩合反心的反廊温度均小于l o ，反应时间均为l 小时 图卜l ：缩合反应时间对肌氨酸钠收率的影响 l 0 9 5 耋0 9 08 5 0 8 缩合反心时问对肌氰陂钠收半韵影响 o5l o1 5 2 0 反心时问( 小时) ；fi ：卜i 圣| 中水肼反成所用氰铽化钠水溶液的球度均为2 0 陉埔乙腈，氯钒化钠的j 孥| 尔比均为1 ：l5 6 3 i 4 6 3 注2 ：i ：幽中水斛反脚的水斛溢度均n ：9 2 9 9 c 水斛时间均为i 小时 浙江人学硕小学位论文 图1 2 ：加碱量对肌酸收率的影响 8 0 篡6 0 v4 0 羹2 0 0 加碱量对儿儿酸收率的影响 1 2 1 41 6 1 8 2 n 碱：n 羟基乙腑( 摩尔比) 沣1 ：f ：i 墼| 中水解反心所用氯轼化钠水溶液的浓度均为2 0 ： 往2 ：i 幽中水解反麻的水解温度均和9 2 9 9 c ，水斛时间均为l 小时 二肌酸合成的实验数据 表2 1 肌氮酸钠与s 甲硫反应时间 反应温度 收率 脲的序尔比( 小时) ( )( ) l ：l3 53 03 8 2 1 ：】44 c i 5 04 6 ，5 1 ：14 53 05 6 5 1 ：l53 05 8 7 l ：15 53 05 5 2 1 ：l63 05 7 6 1 ：l73 05 6 2 1 ：183 05 9 1 沣：试验用s i t f 幕异硫脲硫敞赫为湿料含量为9 5 ，下州。 图2 一l ：将上表绘制成图如下 2 7 浙江人学顾i ：学位论文 8 0 6 0 醚 0 表2 2 反心时问对肌酸收率的蟛响 2 468l o 反心l j 寸m ( 小时) 序s i l i 耐l 脲肌氰陵钠摩尔比反j 奶“度反问u t f h j叭氧限钠肌胜j “毒爵；l 0( )( i n l ) ( 5 t )( )( 小口0 )浒液川仇( g )( ) l5 0 9 5 8l ：n9 5 3 64 5不调2 805 4 5 6 25 0 9 58j ：( 】9 5 3 349 6o0 虬泣 2 ) 35 09 58 l ：( ) 9 5 3 059 0oo 址r | _ ? ) 45 01 0 0 8 l ：1 3 64 59 0oo虻；l t ! j 05 0 1 0 0 8i ：l 3 3不调2 9 8 j5 8 5 7 65 0 1 0 08i ：】 3 049 61 4 、2 7 5 、 81 5 7 75 01 2 09 6 l ：l2 3 659 67 91 55 85 0 1 2 09 6l ：l2 3 3 49 o oo 址。【_ f2 ) 95 0 1 2 09 61 ：】2 3 0 4 5 不凋2 1 54 1 8 注( 1 ) ：在凋1 ，肌氨酸钠溶液的酸度时，使_ l 过盐酸、硫酸但由丁会产生人餐n a c n a 2 s 0 4 沉淀均放弃不h 。以上数据采h j 甲酸调酸。 注( 2 ) ：第2 、3 、4 、8 号试验的结果：或是最终无产品析山，或是仅订微鞋析出。 表2 3 l 反心液ph 值9 09 61 0o l ll l5 1 2 o1 25 儿儿艘收率00 01 57 21 8 9 65 9 5 36 8 5 96 4 5 66 i8 2 将j 二表绘制成图，如下 浙江人学坝i 学位论文 图2 - 2 ： 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 舟质p h 值对叫【髓收凇的髟响 c r e a t ir l eu n d e rt h ei n f lu e n c eo fp f f 89 1 21 3 反啦液p h 值 p hv a h l eo f e e o c tl o n1 i q u o o 沣( 1 ) ：以实验数_ i 皆托j 泉料摩尔比为l ：l 、反h ；j 矗崖为3 0 、j 五埘时问为5 小时的祭件f 扶樽 沣( 2 ) ：以f 数捌均以甲限训节d i 。 表2 4 为l 9 ( 3 4 ) 的正交表，因素及水平各为 性m ，l23 a ：摩尔比( nq w ：1 1 ”n )l ：1 2 6l ：1 o1 ：0 9 b ：反麻温度( )3 63 3 3 0 c ：反麻时问( 小时) 44 55 表2 - 4 序o js r i 硫脲山l 氧稽钶n j靡 “e蜃府泓衄j 王心坩川叭胺 i ， l gj ( m j ) ( 3 3 )( ) 【小时)( g ) i 锚j 12 54 5 3 6l ：l2 63 641 8 4 26 9 1 2 6 22 54 5 3 6 1 ：1 2 6 3 3451 81 16 80 9 32 54 5 3 61 ：1 2 63 05182 46 85 9 42 55 0 0 41 ：13 64 57 1 46 44 3 55 01 0 00 81 ：l3 353 8 4 77 2 3 】 62 55 0 0 41 ：l3 04l85 56 97 3 72 56 04 81 ：0 93 651 9 4 67 3 15 85 01 2 0 9 61 ：o 93 343 83 07 2 0 95 01 2 0 9 6l ：093 0453 82 07 l8 0 la = 2 0 59 4i | g ；2 0 6 8 4ic = 2 1 0 9 9 1 1 a = 2 0 6 4 11 1b ：2 1 2 4 0i ic - 2 0 4 ： 2 i l i a = 2 1 6 9 5i h b = 2 1 0 1 21 1 i c - 21 4 0 5 美v*善掣董 新茳天学颧l ：学位论文 ta = ia 3 = 6 8 6 5ib = i8 3 = 6 8 9 5 ic = ic 3 = 7 0 3 ：j i i a = i i a 3 = 6 8 8 2i ib = l l b 3 = 7 08 0l lc - i l c 3 = 6 8 。l i i i + a - i l i a 3 = 7 2 3 2i i ib = i i i b 3 = 7 0 0 4l i ic = i i i c ：3 ；7l ：b r a - 7 2 3 2 - 6 8 6 5 = 3 6 7r b = 7 0 8 0 - 6 8 9 5 - 1 8 jr c = 7 1 3 j 一6 8 1 l - 3 2 4 滓i ：i 、“、1 1 i 嚣矧索蛑1 、2 、3 水、p 安验指标总和 捷2 ：铬1 、2 、3 组实验黪投率戳搿 蟹瞳锈为箍难 表2 - 5 甲硫艨飘氨酸钠销盐比重反戌时闷反麻瀑疫牧事 ) ( g ) 9 5 ( g )小时( )l23 1 5 62 9 21 2 34 53 46 9 06 4 47 2 ：j 鞋下 1 7 03 2 81 2 24 53 36 6 o6 8 j7 3 0 注：以上收率以肌氦酸钠为基准 其余实验数据详见附录( 一) 浙江人学硕i ? 学位论义 第五章结果与讨论 5 1 反应机理的研究 一肌氨酸钠的合成 由羟基乙腈及甲胺反应生成肌氨酸