（应用化学专业论文）2氨基6烷氧基嘌呤的合成.pdf

南京理t 大学硕十论史 2 一氰摹一6 一烷鬣摹嘌呤的合成 摘要 2 氨基6 烷氧基嘌呤是合成许多嘌呤核苷的重要中间体。本论文以鸟嘌呤为起始 原料，酰化制碍n 2 ，9 - 二乙酰基鸟嘌呤，收率9 5 2 。经氯化水解制得2 一氨基一6 一氯 嘌呤，收率8 4 2 。由2 - 氨基6 氯嘌呤通过烷氧基化反应分别制得2 氨基6 甲氡基 嘌呤、2 氨基一6 ，乙氧基嘌呤、2 氨基6 异丙氧基嘌呤和2 一氨基一6 一三氟乙氧基嘌呤。 主要讨论了该四种化合物的合成工艺，得到2 一氨基一6 一甲氧基嘌呤的最佳优化工艺条 件：n ( 2 一氨基一6 一氯嘌呤) ：n ( e g 醇钠) = l ：5 ，以甲醇作溶剂，回流反应1 0 h ，收率为 8 9 1 ；2 - 氨基一6 一乙氧基嘌呤的最佳优化工艺条件；n ( 2 一氨基一6 一氯嘌呤) ：n ( 乙醇 钠) = 1 ：3 ，以乙醇为溶剂，回流反应1 2 h ，收率为6 8 5 ；2 - 氨基一6 一异丙氧基嘌呤 最佳优化工艺条件：以d m f 为溶剂，n ( 2 - 氨基一6 一氯嘌呤) ：n ( 异丙醇钠) = l ：4 ，回 流反应1 3 h ，收率为5 4 0 ；2 - 氨基6 - - - - 氟乙氧基嘌呤的最佳合成工艺路线为：在无 水条件下，以d m s o 为溶剂，m ( d m s o ) ：n l ( 2 - 氨基一6 一氯嘌呤) = 1 3 ：l ，n ( 2 - 氨基 一6 一氯嗓呤) ：n ( 三氟乙醇钠) = 1 ：5 ，使用催化剂c u i ，n ( c u d ：n ( 2 一氨基一6 一氯嘌 呤) = l ：2 ，反应温度为1 6 0 c ，收率为8 3 2 。 关键词：嘌呤2 氨基6 氯嘌呤2 氨基6 甲氧基嘌呤2 氨基6 乙氧 基嘌呤2 氨基6 异丙氧基嘌呤2 氨基6 一三氟乙氧基嘌呤烷氧基 化合成 南京理t 大学硕士论文 2 一氧摹一6 _ 烷氧基瞟岭的台成 a b s t r a c t 2 - a m i n o 一6 - a l k o x y p u r i n ei s 8 1 1i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fn u c l e o t i d e g u a n i n ew a s a c e t y l a t e d a st h eo r i g i n a t i o nr a wm a t e r i a lt o s y n t h e s i z et h en 2 , 9 - d i a c e t y l - g u a n i n e ，t h e y i e l di s9 5 2 t h e nf r o mc h l o r i z e d ，h y d r o l y s e dt og i v e2 - a m i n o 6 一c h l o r o p u r i n e t h ey i e l d i s8 4 2 f r o ma l k o x yr e a c t i o nt os y n t h e s i z e2 - a m i n o 6 一m e m o x y l p u r i n e 2 - a m i n o 6 e t h o x y l - p u r i n e 2 - a m i n o 6 一i s o p r o p y l o x y l - p u r i n ea n d2 - a m i n o 6t r if l o u e t h o x y l p u r i n e w e s t u d y e a c h c o m p o u n d ss y n t h e s i sc r a f f w o r kr o u t e ，t h eo p t i m i z e df a c t o r so f 2 - a m i n o - 6 m e t h o x y l - p u r i n ew e r e ：n ( 2 - a m i n o 一6 c h l o r i d e ) ：n ( n a o c h 3 ) = i ：5 ，s o l v e n t i s c h 3 0 h ，r e f l u x i n gf o r1 0 h ，t h ey i e l di s 8 9 1 ；t h e o p t i m i z e df a c t o r so f2 - a m i n o 6 e t h o x y l p u r i n ew e r en ( 2 - a m i n o - 6 - c h l o r i d e ) ：n ( n a o c h 3 ) = l ：3 ，s o l v e n ti sc h 3 c h 2 0 h ， r e f l u x i n gf o r1 2 h , t h ey i e l d i s6 8 5 ：t h eo p t i m i z e df a c t o r so f2 - a m i n o 一6 i s o p r o p y 1 0 x y l - p u r i n e w e r e n ( 2 一a m i n o - 6 一c h l o r i d e ) ：n ( n a o c h ( c h 3 ) 2 ) = l ：4 ，s o l v e n t i sd m f , r e f l u x i n gf o r1 3 i l ，t h ey i e l d i s5 4 ；t h eo p t i m i z e df a c t o r so f2 - a m i n o 一6 t r i t l o u e t h o x y l - p u r i n ew e r e ：i nt h ec o n d i t i o no fa b s o l u t e l ya n h y d r o u s ，s o l v e n ti sd i m e t h ys u l o x i d e ( d m s o ) ，c a t a l y s t i sc u i 。r e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s 1 6 0 ，n ( 2 a m i n o 6 c h l o r i d e ) ：n c n a o c h 2 c f 3 产1 ：5 ，m ( d m s o ) ：m ( 2 一a m i n o - 6 c h l o r i d e ) = 1 ：1 3 ，n ( c u l ) ：n ( 2 a m i n o 6 - c h l o r i d e ) = l ：2 ，t h er a t i oo f y i e l di s8 3 2 k e y w o r d s ：p u r i n e2 - a m i n o 6 - c h l o r o p u r i n e 2 - a m i n o 一6 一m e t h o x y l p u r i n e 2 - a m i n o 一6 一e t h o x y l - p u r i n e 2 - a m i n o - 6 - i s o - p r o p y l o x y l - - p u r i n e2 - a m i n o 6 t r i - f l o u e t h o x y l - p u r i n e a l k o x y r e a c t i o n s y n t h e s i z e 儿 南京理工大学颈七论文 氨萃一p 烷氧幕嘌呤的台成 1 引言 1 1 概述 近年来，国内外对抗癌、抗肿瘤药物的研究非常活跃，肿瘤是一种严重威胁 人类健康的疾病，抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，尽管迄今尚未 发现根治抗肿瘤的药物，但自1 9 4 3 年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来抗 癌化疗取得了相当大的进展。 i i i 嘌呤类化合物简介及应用 核苷类似物( n u e l e o s i d e a n a l o g u e ，n a ) 是一类重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌 呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷类似物家族主要是一类抗代谢物，通过干扰肿瘤细 胞的d n a 合成和d n a 合成中需要的嘧啶，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从 而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以细胞内的酶，核酸 为作用靶而产生细胞毒性【l “。核酸中的嘌呤碱是嘌呤的衍生物。d n a 和r n a 中含有相同的两种主要的嘌呤碱：腺嘌呤( a d e n i n e ) 和鸟嘌呤( g u a n i n e ) ，分别 用a 和g 表示。r n a 和d n a 均含这两种嘌呤碱基，它们都是嘌呤的2 位或6 位碳原子上的氢被氨基或酮基取代而形成的。近年来，随着核苷转移子、核苷代 谢过程中的酶以及核苷的抗癌机制的不断深入的研究，核苷类抗癌化疗剂取得了 很大进展。利用前药原理对核营类似物的结构如嘌呤进行修饰是优化核苷类似物 抗癌活性的重要途径。 嘌呤是一种重要的双杂环原子化合物，许多物质尤其是药物中部含有嘌呤 环。嘌呤是无色晶体，熔点2 1 7 ，溶于水和醇类，难溶于非极性溶剂。嘌呤是 两性物质，既可以接受质子，也可以离解出质子。嘌呤的结构和成环原子的编号 如下： 6 二 j | 。 3 h 9 由于n 原子上所连的h 原子的位置不同，嘌呤有四种可能的互变异构体( 见 图1 1 1 ) ，其中异构体3 和4 存在的几率很小。在结晶状态下，主要以2 式存在， 在溶液中则主要以1 和2 接近于等分子比的形式存在。 南京理工大学硕士论文2 一氨苯一6 一烷氧幕嘌呤的合成 卿一融；f h 一瞄! f h l 川n 性5 “和农业化学性质t l l - l s i 。因而人们对合成2 ，6 或8 位碳取代的嘌呤衍生 临床医疗的要求，只有极少数可以用予医疗药物的生产，所以人们目前仍在致力 合成核苷类药物。即2 氨基6 取代嘌呤作为一种医药中问体柬应用l g - 1 9 1 ，它主要 等孤副i 。其应用主要表现在以下几个方面：抗肿瘤药、细胞激动素类植物生长调 1 1 2 嘌呤类衍生物的研究现状 由于烷氧基团低毒，6 氯和6 烷氧基嘌呤核苷是合成许多嘌呤核苷酸的重要 中间体l 矧，如n 6 。( 6 - 氨基己基) h m p 和n 6 ( 6 氨基己基) f a d 等，前者偶联 到纤维等或琼脂糖上可用于蛋白质的亲和层析 2 4 1 后者是葡萄糖氧化酶辅酶的 衍生物，可连接许多生物活性物质作为脱辅基酶蛋白再激活免疫测定系统的杯记 南京理工大学硕 论文2 一氨基一争烷氧基嘌吟的合成 物，应用于许多生物活性物质的快速免疫测定( e i a ) 1 2 5 1 他们的合成可由同一 种中间体制得，因而该中间体的合成成为合成工作的难点。尤其含氟的三氟乙氧 基的特殊的性质可以将三氟乙氧基作为功能性基团引进药物的结构中，从而使 其产生明显的生理活性，增加分子脂溶性，提高药效或降低生物体的毒副作用。 1 1 2 12 - 氨基岳氯嘌呤的合成现状 2 一氨基一6 _ 氯嘌呤( 2 a m i n o - 6 - c h l o r o p u r i n e ) ，又名6 - 氯鸟嘌呤，分子式为 c s i - - h c i n 5 ，分子量为1 6 9 6 ，白色粉末状固体，不溶于水，难溶于有机溶剂，易 溶于氢氧化钠溶液，熔点大于3 5 0 c ，是一种重要的医药中间体【堋。国外对2 氨基6 - 氯嘌呤的研究开始较早，可查得最早制备2 一氨基。6 一氯嘌呤的文献报导见 于1 9 6 0 年，但一直未有突破。较成熟的制备方法报道于9 0 年代早期，之后对 2 氨基6 - 氯嘌呤的研究异常活跃。国内对2 一氨基_ 6 氯嘌呤的研究起步较晚，近 几年已有的报道方法与国外的类似1 2 7 - 2 8 l 。 主要有两条合成路线： 以嘧啶衍生物为原料的合成路线汹- 3 0 1 ：2 ，5 二氨基- 4 ，6 - - 氯嘧啶与氨 水作用或2 ，4 ，5 三氨基- 6 羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与氯化剂反应，生 成中间产物2 ，4 ，5 一三氨基6 一氯嘧啶后，再与原甲酸三乙酯或二乙氧基乙酸甲 酯环合制成2 一氨基一6 一氯嘌呤。此合成方法原料易得，反应温度不高。两步合成， 工艺简单，合成时间较长，产物收率较低，为6 0 7 0 。其合成路线如下： c l 以鸟嘌呤为原料的合成路线：鸟嘌呤用氯气喷雾法，鸟嘌呤与五硫化磷反 应，在嘌呤环的第六位上引入巯基，再用氯气喷雾，使得到2 一氨基_ 6 一氯嘌呤。 或者使已引入巯基的鸟嘌呤( 2 一氨基岳巯基嘌呤) 先与甲基碘反应得到6 甲硫基 衍生物后再用氯气喷雾即得2 一氨基矗氯嘌呤。这是最早的合成方法。所使用的 五硫化磷的分解产物会产生强烈气味，污染环境，且又硫代鸟嘌呤不稳定，较危 a 抽h n ； 一 南京理t 大学硕t 论文2 一氰幕一6 一烷鬣皋嘿争的合成 险其合成路线如下： h 2 n h n 鸟嘌呤直接氯化法3 2 + 3 3 1 , 鸟嘌呤与磷酰氯在相转移催化剂( 如季胺盐) 存在 下反应，将反应混合物用氢氧化钠溶液中和，再用乙酸乙酯萃取制备2 氨基6 - 氯嘌呤。这种合成方法工艺简单，操作方便，反应时l 日j 较短，一般为l 6 h ，未 反应的物料可以回收利用：但因鸟嘌呤的低溶解性使产物的收率较低，仅为3 0 4 2 。其合成路线如下： h耐p o c l 3 ，n a o h h 2 n 八n 人n 少 一- - i nch c o o c h 乏h 3耐， 。、。 鸟嘌呤先经氨基保护再氯化【川，鸟嘌呤与n ，n 二甲基甲酰胺或n ，n 二 乙基苯胺在氯化剂存在下反应得到中间产物后再经水解便得2 氨基6 氯嘌呤。 此种方法收率相对较高，但此种一步反应产生较多杂质，难以分离。或以- - 7 酰 基鸟嘌呤为原料，与氯化剂在相转移催化剂存在下氯化，再水解脱掉酰基制得。 其合成路线如下【3 5 1 ： 雾p o c i 孟3 n ：，n 必- h ：n 瑚 i i 2 2 6 - 烷氧基嘌呤的合成现状 h 国外对6 一烷氧基嘌呤的研究报道最早见于2 0 世纪6 0 年代，但一直未有突 4 最h 名 焱朱呲 南京理丁大学硕 论文 2 一氧摹- 6 - 烷氧苹嘌呤的合成 破。可具体合成路线报到还在9 0 年代，之后对2 一氨基一6 一烷氧基嘌呤的研究异 常活跃。国内对2 一氨基- 6 - 烷氧基嘌呤的研究较晚，相关文献报道很少。氧代 嘌呤p 6 1 存在着羰基结构的互变异构化合物，这一点类似嘧啶和眯唑。 南一囟 烷基化反应像酰胺一样，氧代嘌呤的n h 是有酸性的，这是由于阴离 子像酚盐一样有共振的贡献。烷基化发生在氮上，而不是在氧上【3 7 1 酰基化反应与烷基化相反，酰基化和磺基化常发生在氧上，生成的0 一酰基化产物相对不稳定，但可利用。举例来说，在以吡啶为溶剂中进行酰基化， 生成吡啶绘盐是酰氧基被毗啶置换的结果。旷酰基嘌呤和相应的毗啶盐，都能与 一系列亲核试剂反应【3 8 】，像酰胺的氧一样全部被置换，这是羰基活化后转变为 卤素的重要变化。 p h c 0 2 2 , 4 6 - 3 ( i - p r ) c e h 2 s 0 2 c i d m a p ，i p r z n e t c h 2 c 1 2 6 6 h l i 2 s 罢知p h c o 8 6 h 南京理工大学硕 论文 2 一氨摹6 烷氧摹嘌畸的合成 一个相近的转化是在亲核试剂存在下采用硅烷化试剂，可能是o _ 硅烷化， 然后硅烷基被置换3 9 1 呤 舭簪o ，州( 川4 ) 9 q 1 4 5 被硫置换刚氧代嘌呤可经氯代嘌呤或直接用磷硫化物转化为硫代嘌 p 4 s 1 0 p y ，加热 6 4 2 一氨基一6 一烷氧基嘌呤是核苷类抗癌药n e l a r a b i n e 的重要中间体，文献报道 的合成路线： 路线一：以鸟嘌呤为原料，高压下与醇和氢氧化钠反应，反应方程式如下： h2 n 此方法所需要的压力高，给实验带来不便，工业化成本高。 n n h 6 喇ph d 、义忡以 n n 器 嗲nh 南京理t 大学颂t 论文 2 一氢堆- 6 - 烷讯皋嘌峥的台成 路线- - = 用鸟嘌呤，三氮唑作起始原料，溶剂为吡啶，反应很长时间制得中 间体，然后再与醇反应，反应方程式如下： o h l 酬众i h 反应溶剂是毗啶，吡啶有特殊臭味，长期吸入会引起头晕，头痛、乏力、眼 花、失忆、记忆力减退、步态不稳，食指震颤、食欲减退、恶心、腹泻、胃酸减 少、血压偏低。且后用处理用二氯甲烷作萃取剂，毒性也非常大，反应时间也过 长，反应条件苛刻，产率不高。 路线三【4 l 】：以6 一氯嘌呤核苷为原料，将其溶予甲醇后，加入n a c 0 。，升温至 回流，回流5 h 后，t l c 检测终点。真空浓缩至于后，加入熟乙酸乙酯，有不溶 物出现为赫，过滤。滤液冷却，很快有晶体出现，即为6 一烷氧嘌呤核苷。反应 方程式如下： n a c 0 3 i c h 3 0 h n m 该方法适合嘌呤核苷的合成，当用于嘌呤的合成时不是很理想。 路线四f 4 2 1 ：在氮气保护下，以2 一氨基一6 一氯嘌呤为原料，首先以醇：氢化钠 = 1 ：5 5 制而备醇钠，投入溶剂二甲亚砜，加入原料，室温下搅拌反应完全后 用冰乙酸中和溶液，并减压去除溶剂。柱层析得到最终产品，收率为4 0 。反 应方程式如下： 7 南京理t 大学硕1 论文2 一氧皋一6 一烷鼠壮嘿峙的合成 h 2 n h r o n a m e 2 s o h 2 n 反应最终后处理复杂，产率较低，不适合工业化生产。 1 1 3 含三氟乙氧基类化合物简介 h 由于含氟的三氟乙氧基的特殊的性质，可以将三氟甲基作为功能性基团引 进药物的结构中，从而使其产生明显的生理活性，增加分子脂溶性，提高药效或 降低生物体的毒副作用。氟在所有元素中具有最强的电负性，往往与其它元素强 烈地结合成键且吸引键合的电子。特别是在c - f 键中的f 原子，作为取代基显示 出强烈的吸电子性，使周围的电子密度下降，因而三氟乙氧基是非常强的亲核试 剂。2 ，2 ，2 一三氟乙醇( 英文名称为2 ，2 ，2 - t r i f l u o m e t h a n o l ，简称t e f 或t f e a ) 简称三氟乙醇，是一种重要的脂肪族含氟中日j 体，由于其独特的物理化学性质以 及特殊的分子结构，使得其具有与其他醇类不同的性能，可以参与多种有机化学 反应，在医药、农药、染料、能源、有机合成等方面具有广泛的用途1 4 3 l 。 三氟乙醇在常温下是一种带有醇味的无色澄清液体，分子式c 2 地f 2 0 ，分子 量1 0 0 0 4 ，熔点一4 5 、沸点7 3 6 。相对密度1 3 8 7 4 ，折光率1 2 9 0 7 ，燃烧 热一8 8 6 6k j m o l ，介电常数2 6 1 4 。三氟乙醇化学性质稳定，蒸馏时不分解， 也不会造成臭氧层的破坏，遇明火，氧化剂和高温有燃烧的危险。 由于三氟甲基的强吸电子效应和高度稳定性使得三氟乙醇具有不同于其他 醇的特性，比未氟化的乙醇有更大的分子量和粘度。由于氟原子强的电负性，三 氟乙醇比不含氟的同类醇酸性强得多，能溶于水和有机溶剂，室温下可溶解聚酰 胺、三醋酸纤维素及多肽，但不能溶解聚乙烯和聚丙烯。由于氟原子的强拉电子 效应，提高了氢键的能力，它同杂环化合物如四氢呋哺和吡啶能形成稳定的络合 物。本论文尝试将三氟乙氧基引入嘌呤环的六位，提高药效或降低生物体的毒副 作用。 1 2 本论文的合成路线设计 传统的制备2 一氨基- 6 一烷氧基嘌呤的各种方法都存在一定的缺陷，如要求高 压，溶剂毒性大，反应时间过长等。本论文采用价廉易得的鸟嘌呤为最初原料， 首先合成2 - 氮基一6 一氯嘌呤：采用保护氨基再氯化的方法来制备2 氨基6 _ 氯嘌呤 南京理工大学硕卜论文2 一氨幕一6 - 烷瓴皋瞟岭的合成 m 4 叭鸟嘌呤先与乙酐在冰醋酸存在下酰化制得n 2 ，9 二酰基鸟嘌呤，水沈干 燥后与磷酰氯在相转移催化剂存在下反应，再通过水解脱掉酰基，过滤水洗干燥 便得2 - 氨基一6 - 氯嘌呤，这种合成方法工艺简单，反应时间短。再以2 氨基- 6 - 氯 嘌呤为原料，选择合适的溶剂，与相应的醇钠( 通过对应的无水醇与会属钠自制) 制备一系列2 氨基6 烷氧基嘌呤，考虑到三氟乙氧基团的独特性质，尝试将三 氟乙氧基引入嘌呤的六位，合成了一种新的化合物。 本论文主要解决6 烷氧基嘌呤制备过程中的以下方面： 原料2 一氨基一6 一氯嘌呤的制备。采用保护氨基再氯化的方法来制备2 氨基一6 氯嘌呤。鸟嘌呤先与乙酐在冰醋酸存在下酰化制得n 2 ，9 二酰基鸟嘌呤， 水洗干燥后与磷酰氯在相转移催化荆存在下反应，再通过水解脱掉酰基，过滤水 洗干燥便得2 氨基6 氯嘌呤，这种合成方法工艺简单，反应时间短 2 氨基6 甲氧基嘌呤的制备。采用甲醇钠与自制的2 氨基- 6 氯嘌呤反应 制得。并且研究了反应时问，原料配比，溶剂种类三种单因素对实验的影响，以 寻找该反应的最佳工艺条件。 2 - 氨基一6 - 乙氧基嘌呤的制备。采用自制的乙醇钠与自制的2 专基一6 一氯嘌 呤制得晶体。并且研究了原料配比，溶剂种类这两种单因素对实验的影响，以寻 找该反应的优化实验条件 2 - 氨基- 6 异丙氧基嘌呤的制备。采用自制的异丙醇钠与自制的2 氨基6 氯嘌呤制得，再重结晶得到晶体。并且研究了原料配比，溶剂种类这两种单因素 对实验的影响，以寻找该反应的优化实验条件 2 氨基6 一三氟乙氧基嘌呤的制备。采用自制的三氟乙醇钠与自制的2 氨 基6 一氯嘌呤制得，再重结晶得到晶体。并且对合成2 氨基6 三氟乙氧基嘌呤的 原料配比，溶剂种类及用量，反应时间，反应温度和水分等单因素进行考察，以 找出合成其的最佳工艺路线。 总的合成路线如下： 竺h ，凡 + h n ， 鸟嘌呤n 2 ，9 _ 二乙酰基鸟嘌岭 相转移 | # 化刺 水解 3 2 - 氧基每氯嘌呤 9 由。 2 南京理工大学硕士论文2 一氨幕一 烷氧基嘌呤的合成 3 2 一氨摹击- 氯嘌呤 h 2 n 4 r = c h 32 - 慧g - 6 甲氧摹嘌呤 5r 2 c h 2 c h 32 氨基击一乙氧阜嘌呤 6 r = c h ( c h 3 ) 22 氨萆- 6 异内氧摹嘌呤 7r = c h 2 c f 32 - 氨摹_ 6 二氟乙氧摹嘌呤 4 - - 7 2 氨摹6 烷氧萆嘌呤 南京理t 丈学硕士论文 2 一氨摹一6 一烷氧基嘌畸的台成 2 2 一氨基6 氯嘌呤的制备 2 1 实验部分 2 1 1 实验所用主要原料和仪器 原料：鸟嘌呤工业品 乙酸c p 乙酐 c p 三氯氧磷a r 1 ，2 一二氯乙烷 a r 二氯甲烷a r 氯仿 a r 乙腈a r 五氯化磷 a r 三氯化磷 a r 亚硫酰氯 a r n ，n - 二甲基甲酰胺 a r 二甲亚砜a r 氢氧化钠 c p 相转移催化剂 a r 常州康丽制药有限公司，质量分数高 于9 9 5 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 中国亭新化工试剂厂上海 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试荆有限公司 中国亭新化工试剂厂上海 中国亭新化工试剂厂上海 中国亭新化工试剂厂上海 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 上海凌峰化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 中国医药集团上海化学试剂公司 仪器：2 5 0 m l - - i ：1 圆底烧瓶、直形冷凝管、球形冷凝管、克氏蒸馏头、磨砂锥形 瓶、量筒( 1 0 0 m l 、5 0 m l 、1 0 m l ) 、2 5 0 m l 三角烧瓶、1 0 0 m l 恒压滴液漏 斗、漏斗、滴定管、托盘天平、电子天平 w m n k4 0 1 型电子继电器 上海医用仪器厂 7 9 一l 磁力加热搅拌器江苏金坛市奥瑞电器厂 j b s 0 一d 型增力电动搅拌机上海标本模型厂 s h z - d ( i i d 循环水式真空泵巩义市英峪予华仪器厂 h g l 0 1 一i ( i a i a d ) 电热鼓风干燥箱南京盈鑫实验仪器有限公司 z f i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 加拿大b o m e m 公司的m b l 5 4 s 型红外光谱仪 y a n s c o 显微熔点仪，温度计未校蒂 南京理t 大学硕卜论文 2 一氧筚一6 一烷讯草嘿呤的合成 b r u k e r - a v a n c ed p x3 0 0m h z 核磁共振仪 f i n n i g a n 公司u l t r a a mt s qq u n t i u m 型高分辨质谱仪 2 1 2 实验步骤 2 1 2 1n 2 ，9 - - - z , 酰基鸟嘌呤的样品制备 在- _ - - n 烧瓶中加入一定量的鸟嘌呤，乙酐，乙酸，油浴加热，搅拌下升温回 流反应，至反应液澄清结束。趁热过滤，除去少量杂质，所得的滤液冷却后，减 压蒸出乙酸和未反应的乙酐，可回收套用。同时，降温后滤液中析出淡黄色固体， 过滤，将滤饼用去离子水洗至中性，干燥，此时得到粗品。精制时将粗品，乙酸 和活性炭加热搅拌，趁热过滤，滤液冷却析出固体，过滤烘干，得到细粉状白色 晶体，检测得到目标产物n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤，计算收率。其合成工艺简如 图2 1 2 1 所示 鸟嘌呤滤饼( 杂质) i 驾网旦网一向骂网 豢纛回一圆一平 滤饼( 杂质) 骂圈一产品 乙酸 图2 1 2 1n 2 9 - 二乙酰基鸟嘌呤合成工艺流程简图 2 1 2 22 - 氨基- 6 - 氯嘌呤的样品制备 以n 2 ，9 二乙酰基鸟嘌呤为原料进行反应。将n 2 ，9 - 二乙酰基鸟嘌呤及相 转移催化剂投入有机溶剂中，搅拌加热，固体随即溶解，升温至约6 5 c 后用恒 压滴液漏斗逐滴滴入氯化荆，滴加过程中又有固体产生，继续升温至8 0 ，搅 拌反应。完毕后蒸馏回收有机溶剂以便回收利用。之后将反应液冷却至3 0 以 下，析出固体，滴加一定量的n a o h 溶液，直至固体溶解，加热搅拌。反应完毕 后降温至2 5 c 以下，搅拌下用稀盐酸中和得到淡黄色或白色稀薄状固体，继续 搅拌1 5 3 0 m i n s ，此时得到的应该是2 一氨基一6 一氯嘌呤的不定型体。再将其加热 至8 5 ，然后骤冷至5 0 以下，通常需静置一段时f b j 以便形成晶体结构，然后 2 甲 南京理工大学硕t 论文 2 一氨幕- 6 - 烷氧是嘌岭的台成 再进行水洗抽滤，烘干最后进行产品的提纯，先选择一种溶解性强的溶剂溶解 粗品，实验中选择d m s o 为溶剂，将粗品溶解于d m s 0 中，搅拌半小时，过滤后 得到透明溶液，再将此溶液逐滴滴入大量的冷水中，2 - 氨基一6 一氯嘌呤随即析出。 应特别注意加入冷水的量要够多，以便使2 一氨基一6 一氯嘌呤能较完全的析出。其 合成工艺流程简图如图2 1 ，2 2 所示： 。0p o c l 3 n!鬻由骂固一囵2 t e m a c 一l 搅拌i 上当i 氯化i + i 蒸馏l 1 ， - 二氯乙烷 一一 一 t渣趔过遣回蝗型出2 必圆一圈一甲嚣回 l 一除去固体杂质 一囹一圆一圈一圈一圈 姒网一产品 图2 1 2 22 - 氨基一6 一氯嘌呤合成工艺流稃简图 2 2结果与讨论 2 2 1n 2 ，9 - - - 7 _ , 酰基鸟嘌呤的合成 考虑到鸟嘌呤( 1 ) 的价廉易得性，选择鸟嘌呤作为本研究工作的起始原料， 首先将鸟嘌呤通过酰基化反应保护氨基，转化成n 2 ，9 - - - 7 酰基鸟嘌呤( 2 ) 的合 成，其反应式如下： o n o 竺坚h 3 c n m 一7 、nh l 鸟嘌呤 2 2 1 i 溶剂使用量对产品收率的影响 n 2 。9 - 二乙酰基鸟嘌呤 绝大多数有机合成反应需要在一定的溶剂中进行，许多溶剂不仅为反应提供 了介质，而且在动力学和热力学诸方面影响着反应的进程，对溶剂效应有关理论 问题的探讨，具有很大的实际意义。人们对溶剂和反应性的关系问题已经研究百 南京理丁大学硕七论文2 一氨摹- 6 一烷瓴摹嗳峥的台成 余年了，开始时对溶剂效应的认识较为肤浅，人们认为，溶剂极性取决于它的溶 剂化能力，而溶剂化程度的大小，又取决于溶剂和溶质分子间的作用力。通过对 反应机理、分子结构、过渡态理论和分子间作用力等方面的研究，获得一定的深 入了解，人们用溶剂的介电常数、偶极矩或折射率等物理性质定量地表示溶剂的 极性。总之，有机反应中选择合适的溶剂对反应的进行有很重要的作用。 乙酐作酰化剂时，通常可选择用乙酸或过量较多的乙酐作溶剂，这样反应后 产生的乙酸和过量的乙酐均可回收利用。本实验即采用乙酸作反应溶剂，增加溶 剂的使用量可以加快反应进行的速率。为了加快酰化速度，可以加大溶剂的使用 量，但就本反应而言，由于以乙酐作为酰化剂反应后生成乙酸，出于乙酸是反应 中的一种产物，从反应平衡的角度来讲，乙酸用量增加，也会影响到反应的速率。 因此，乙酸用量对反应的影响将会是双方面的。 投入鸟嘌呤2 5 9 。乙酐3 0 m l ，反应温度1 3 5 条件下，研究乙酸加入量对 产品收率和反应时间的影响。结果见表2 2 1 1 ： 表2 2 1 1溶剂加入鼙对产品收率和反府时间的影响 从上表中可以看出：乙酸用量对产品的收率影响不大，但是对于反应时日】影 响比较大。当乙酸的用量从4 0 m l 上升到6 0 m l 时，反应时阐从l o h 逐渐缩短到 7 5 h ，这时是溶剂效应起着主导作用，当乙酸用量从6 0 m l 上升到7 0 m l 时，反应 时间从7 5 h 增加到9 h ，这时是反应平衡起主导作用。总体来说：当乙酸用量为 6 0 m l 时，反应时间最短。 2 2 1 2 乙酐用量对产品收率和反应时间的影响 乙酐是酰化反应最常用的酰化荆，其酰化活性较高，在较低温下即可进行， 反应生成的乙酸又可用于傲反应溶剂。因此，本实验选用乙酐作酰化剂。 在投入鸟嘌呤2 5 9 ，乙酸6 0 m l ，反应温度为1 3 5 c 条件下，研究乙酐用量 对产品收率和反应时间的影响。其结果见表2 1 2 1 - 2 ： 表2 2 1 2 乙酐用鼍对产品收率和反应时问的影响 1 4 南京理t 大学硕卜论史 2 一氩罐一6 一烷钮肚嘌岭的合j 置 从理论上来说，本反应只需要鸟嘌呤与乙酐的摩尔比为1 ：2 即可，但在实际 制备过程中，乙酐往往过量。主要原因是由于反应生成大量的乙酸，反应平衡的 因素起主导作用。且过量的乙酐可作为反应溶剂，因此乙酐须过量较多。从上表 中可以看出：增加乙酐的用量，不仅可以缩短反应时间，而且可以提高产品的收 率。当乙酐用量从2 5 m l 上升到3 0 m l 时，这种变化显的特别明显，从3 0 m l 再往 上提高时，变化就很缓慢。从节约成本的角度考虑，选择乙酐用量为3 0 m l 是较 优化的反应条件。 2 213 反应温度对产品收率和反应时间的影响 在投入鸟嘌呤2 5 9 ，乙酸6 0 m l ，乙酐3 0 m l 条件下，研究反应温度对产品收 率和反应时间的影响。其结果见表2 2 1 3 ： 表2 2 i 3 反麻温度对产品收率和反廊时间的影响 根掘热力学定义，随着反应温度的上升，反应速度也会提高，这从上表中也 可以看出，反应温度对反应时间的影响较为明显，随着反应温度的提高，反应时 间明显缩短。同时，随着反应温度的提高，收率也逐渐提高，当温度从1 2 5 上 升到1 3 5 时收率提高的较快；但是，在乙酸和乙酸酐体系中，乙酸的沸点在1 l o 左右，乙酸酐的沸点在1 4 0 左右，由于反应需要在回流条件下进行，因此我 们对温度的选择在1 3 5 左右。 2 2 1 4 溶剂和酰化试剂回收套用对产品收率和反应时间的影响 由于反应产生的乙酸可以继续作溶剂，同时反应中加入过量的乙酐，因此， 反应后的溶剂中含有大量的乙酸和未反应的乙酐。为了节约成本，我们尝试了对 溶剂和酰化试剂进行回收套用：滤液过滤后减压蒸馏，进行套用。每次套用之前 我们加入前一次理论上所消耗的乙酐。 在投入鸟嘌呤2 5 9 ，反应温度1 3 5 乙酸和乙酐总体积( 包括新加入的乙 酐) 9 0 m l 条件下，研究溶剂和酰化试剂回收套用对产品收率和反应时间的影响。 其结果见表2 2 1 4 ； 南京理丁大学硕士论文2 一氨摹一6 - 烷钒摹嘌峥的合成 表2 2 1 4 溶剂和酰化试剂回收套用对产品收率和反应时间的影响 从上表中可以看出：当溶剂和酰化试剂第一次套用时，无论是反应时间还是 产品的收率都没有太大的变化，当继续套用下去时，反应时间变长，收率降低。 对第三次套用以后的溶剂进行紫外光谱分析时，发现在2 5 2 n m 处有明显的吸收， 因此，我们认为回收后的乙酸和乙酐中溶解了部分产物，产物浓度增加，这就对 以后的套用产生了很大的影响。同时，我们套用时加入的乙酐量为理论上所消耗 的量，乙酐用量的不确定也影响了反应的收率和反应时问。从降低成本考虑，我 们可以选择两次套用。 2 2 1 5 产品表征 ( 1 ) 产品熔点的测定：由于嘌呤类的衍生物熔点都较高，因此均采用显微 熔点仪进行测定。测得产品熔点为2 5 1 2 5 6 c 。 ( 2 ) 产品的红外吸收光谱测定 产品的红外谱图解析结果如表2 2 1 5 ： 表2 2 1 5 产品的红外谱图检测结果 吸收位置c m 峰的归属 3 2 0 0 1 6 8 0 1 5 3 0 仲酰胺的n - h 键的伸缩振动 仲酰胺的c = o 键的伸缩振动 仲酰胺的n - h 键面内弯曲振动 产品的红外谱图如图2 2 1 5 1 所示： 南京理t 大学硕士论文2 一氨幕- 6 - 烷瓴皋嘌呤的合成 n 2 ，9 - 二乙酰基鸟喋呤的红外谱图 ( 3 ) 产品的质谱测定 质谱谱图如图2 2 1 5 2 所示： m z ：2 3 4 0 9 2 3 ( m 1 ) ，1 9 2 1 2 0 4 ，1 5 0 0 7 6 4 砸莉萌面而而丽而冉1 i 万1 再 惦a v1n l42 2 酉一 t - p 棚；f u l l 眦2 3 40 0 g 1 0 0 0 l o 垂瑚删 i ，。j ，。i ，。1 。7 4 。0 1。啪珊。蛳l 斯拗，暂。m ，却，眦 姗蛳l m 5i 一，7 ” 图2 2 i 5 2n 2 ，9 - _ 二乙酰基鸟隙呤的质谱图 ( 4 ) 产品的核磁检测 产品的核磁谱图如图2 2 1 5 3 ： 1 7 2暮c，皇，j暑t 南京理 大学硕论文2 一氨幕- 6 - 烷氧基嘌呤的合成 i、 l九 j ，- ，、么 。 i自目9 纳 图2 2 i 5 3 n 2 ，9 - _ 二乙酰基鸟嘌呤的核磁谱图 产品核磁谱图解析结果如下： 1 h i q m r ( d m s o ，3 0 0 m h z ) ：2 1 6 ( m ，3 h ) 2 位酰基上的甲基h ，2 5 0 ( m ， 3 h ) 9 位酰基上的甲基h ，8 1 0 ( b r ，2 h ) 2 位氨基上的h 和8 位叔甲基上的h ， 1 1 5 6 ( s ，i h ) 6 位羟基上的h 。 2 2 1 6 合成n 2 ，9 - - z , 酰基鸟嘌呤的优化实验条件 通过以鸟嘌呤为原料，乙酐为酰化剂，冰醋酸为溶剂反应，制得高纯度的 n 2 ，9 - 二乙酰基鸟嘌呤；通过反应温度、反应时问、溶剂用量和乙酐用量这几个 单因素实验，得到n 2 ，9 - - - 7 , 酰基鸟嘌呤合成反应的最佳工艺条件为：反应温 度为1 3 5 c ，v ( 乙酸) ：v ( z 酐) - - 2 ：l ，收率可达到9 5 2 ，反应时间为7 5 h 。 2 2 2 2 - 氨基- 6 - 氯嘌呤的合成 根据相关实验报道m 1 ，以n 2 , 9 二乙酰基鸟嘌呤( 2 ) 为原料，与氯化剂( p o c l 3 ) 在相转移催化剂下氯化反应，再水解得到2 一氨基- 6 - 氯嘌呤( 3 ) 柏晕移催化剂p o o h 水解 3 本论文以n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌岭为原料，并讨论了有机溶剂、氯化剂及相 转移催化剂的选择，反应时间、反应温度等其他条件。 。人 也 南京理t 大学硕上论文2 一氨堆一6 一烷氧甚嘌呤的含成 2 , 2 2 i 有机溶剂的选择 许多有机化学反应是在溶剂存在下进行的。溶剂的作用不只是使反应物溶 解，更重要的是溶剂分子可以与反应物分子发生各种相互作用。选择合适的溶剂 可以使主反应明显加速，并且能有效地抑制副反应。n 2 ，9 - 二乙酰基鸟嘌呤是固 体，通过合适的惰性溶剂，使其溶解或处于良好的分散润湿状态，以便反应顺利 进行。常用的有机惰性溶剂有二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲 苯及氯仿等。此时需注意控制反应温度稳定在有机溶剂的近沸点处使其回流，同 时考虑到体系的热稳定性要求，反应温度不能超过1 2 0 c 。不同溶剂对反应影响 的结果见表2 2 2 1 ： 表2 2 2 i不同溶剂对反应时间及收率的影响 由于反应在回流条件下进行，则采用不同的有机溶剂，反应温度均控制为各 种溶剂的近沸点处。由上表可得：由于二氯甲烷沸点较低，反应体系控制温度较 低，所需反应时间也较长，产率不高：甲苯为溶剂时，所需反应时日j 较短，但甲 苯沸点较高，回收时与水容易同时蒸出，不宜回收；同时，本实验使用季铵盐型 相转移催化剂，在t b a b 、t c m a c 等相转移催化剂中，二氯甲烷和氯仿等溶剂 更有利于离子进入有机相，使反应速度加快。但是，由于本反应之后要加入氢氧 化钠水溶液，就不应使用氯仿，因为会发生卡宾副反应。l ，2 一二氯乙烷与乙腈 的效果较好，根据溶剂的分类方法，有机溶剂一般是根据溶剂能否提供质子而形 成氢键的性质分类，把溶剂分为质子传递溶剂和非质子传递溶剂两大类。另外， 介电常数大于1 5 - 2 0 或偶极矩大于2 5 d 的溶剂列为极性溶剂，介电常数小于 1 5 - - 2 0 或偶极矩小于2 5 d 的溶剂列为非极性溶剂。根据以上分类，乙腈属于非 质子传递极性溶剂，1 ，2 - - - 氯乙烷属于非质子传递非极性溶剂，根据溶剂效应， 在本实验中，溶剂极性增大对反应速率的增加影响不大，所以选用1 ，2 一二氯乙 烷为反应溶剂。 2 , 2 2 2d m f 用量对反应收率的影响 在本实验中，如果不加入相转移催化剂，n 2 ，9 - - - 7 , 酰基鸟嘌呤为固体，与 p o c l 3 难以处于同相中，这种双分子反应的反应物分子之间彼此接触碰撞的机会 少，反应难以进行。传统的方法是加入使两种反应物都能溶解的极性非质子溶剂 1 9 南京理t 大学硕士论文2 一氨摹一 烷锇苹嘌呤的合成 如d m f 、d m s o 、h m p a ，在这些溶剂中，无机盐的水溶性可以得到改善f 4 踟 本实验尝试采用d m f 与有机惰性溶剂复配使用，以便增加反应物的溶解性，使得 反应更易进行。 取0 0 3 m o l n 2 ，9 - 二乙酰基鸟嘌呤，在n 2 ，9 - - 乙酰基鸟嘌呤与p o c l 3 投料 比为l ：3 5 ，反应温度为8 0 c ，加入5 0 m l l ，2 - 二氯乙烷的条件下，研究d m f 用 量对产率的影响。其结果见表2 2 2 2 ： 表2 2 2 2d m f 用营对反府收率的影响 由上表可以得出：随着d m f 的加入，产率开始会逐渐提高，但效果并不明 显，若加入过多的d m f ，产率反而下降的很快。这是由于产物往往在这种极性非 质子溶剂中溶解性太强，难以结晶析出，分离困难，得率较低。同时，这些溶剂 的价格昂贵，工业生产中往往使成本增加，又由于沸点较高，反应后溶剂回收困 难，因此，本实验采用相转移催化法来代替d m f ，提高反应产率。 2 2 2 3 相转移催化剂的使用对反应收率的影响 本实验中，氯化剂p o c l 3 与n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤反应，两者难以在同相 中反应，因此采用相转移催化剂进行反应。 相转移催化法( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ) 可以简写为p t c ，是2 0 世纪6 0 - 7 0 年代发展起来的有机合成新方法。下面以 q + x 表示，q + 代表相转移催化剂的 阳离子，x 代表相转移催化剂阴离子，其反应过程如下： 有机相r x + q + y 。= = 二兰r y + q + x ( 反应物) t ( 产物) i 界面一一一l 一一l i y 无机相x _ + o + y - ；= = 兰y - 4 - q + x ( 反应物) ( 催化剂) 本实验是在无水条件下进行的，这是由于p o c h 在水中极易水解，生成磷酸 而失去其氯化作用。通过实验验证，加入相转移催化剂确实可以促进反应的进行， 使反应速度大大加快。这是由于氯化荆提供c l 。的速度较慢，且只有第一个氯原 子的置换能力最大，以后逐步递减，而相转移催化剂可以首先很容易提供出c l ， 促进反应的进行。并且在反应体系中只要能使有机反应物和目的产物部分溶解， 南京理t 大学硕士论文 2 一氨摹一6 - 烷氧摹嘌呤的合成 处于良好的分散润湿状态，有利于固态表面的不断更新就可以，因此反应加入有 机惰性溶剂和相转移催化剂，使反应顺利进行。 本实验采用几种相转