（应用化学专业论文）外消旋体萘普生重排法合成研究.pdf

摘要 y 。j 3 s 。i ( s ) 一f + ) 2 ( 6 - 甲氧基2 萘基) 丙酸( 萘普生) 是一种优良的2 一芳基丙酸 类非甾体消炎药( n s a i d ) ，其合成方法可分为外消旋合成和不对称合成两大 类，本文重点研究了“一锅法”合成外消旋萘普生的两条路线。 溴代缩酮合成路线：以6 - 甲氧基一2 一丙酰基萘为原料，经选择性小溴化， 缩酮化，重排，水解等四步反应一锅法合成d l 一萘普生。该法研究了溴化铜在 均相体系中对6 甲氧基2 丙酰基萘选择性溴化反应的工艺条件，在甲醇溶剂 中，发生均相反应，得到高选择性溴化产物6 甲氧基一2 ( 2 - 溴丙酰基) 萘， 收率达9 7 。探讨了缩酮化工艺条件，采用新戊二醇进行缩酮化，6 一甲氧基一2 一 ( 2 - 溴丙酰基) 萘可以定量转化为缩酮，产物无需分离提纯，直接进行下步 重排反应。重排反应采用z n o 或z n ( o a c ) ：作催化剂，溴化反应副产物c u b r 作助催化剂，缩短了反应时间，降低了反应温度，提高了重排反应转化率。该 法操作非常简便，原料价廉，反应条件温和，d l - 萘普生收率达9 28 ( 以c u b r 2 计) 。 氯代缩酮合成路线：以6 一甲氧基2 丙酰基萘为原料，首次经选择性毡一氯 化，缩酮化，重排，水解等四步反应合成d 1 萘普生，总收率为8 9 2 ( 以6 甲氧基2 丙酰基萘计) 。该法研究了氯化铜对6 甲氧基2 丙酰萘选择性氯化反 应的工艺条件，在乙醇溶剂中，发生均相反应，氯化产物收率达9 84 。6 甲 氧基2 一( 2 。一氯丙酰基) 萘的新戊二醇缩酮化反应较易进行。重点研究了重排 反应的最佳工艺条件，采用乙酸锌作重排催化剂，d i 萘普生收率最高。该法 为合成消旋萘普生开辟了一条新的路线，具有操作简便，原料便宜，d 1 萘普 生收率高等优点。 溴代缩酮合成路线虽然比氯代缩酮合成路线操作简便，但氯代缩酮合成路 线更具潜力，更新颖，更有利于工业化生产。、 关键词：萘普生6 甲氧基2 丙酰萘，合成卤化铜选择性卤代重排 一锅法 a b s t r a c t ( s ) 一( + ) 一2 一( 6 m e t h o x y 一2 n a p h t h y l ) p r o p i o n i ca c i d ( n a p r o x e n ) i s o n eo f t h em o s t p o t e n t2 - a r y l p r o p i o n i ca c i d sn o n s t e r o i d a l a n t i i n f l a m m a t o r yd r u g sm s a m s ) t h e s y n t h e t i c m e t h o d so fn a p r o x e nc a l lb ec l a s s i f i e d i n t o s y m m e t r i cs y n t h e s i s a n d a s y m m e t r i cs y n t h e s i s t w o p r o c e s s e so fd l n a p r o x e ns y n t h e s i sb y ”o n e p o t ”m e t h o d a r es t u d i e di nt h i sp a p e f b r o m o k e t a ls y n t h e t i cp r o c e s s ：d l - n a p r o x e ni ss y n t h e s i z e df r o m6 - m e t h o x y - 2 p f o p i o n y n a p h t h a i e n e ， v i as e l e c t i v e a - b r o m i n a t i o n ，k e t a l i z a t i o n ，r e a r r a n g e m e n t , h y d r o l y s i sb yo n e p o t m e t h o dt h et e c h n o l o g i c a lc o n d h i o n so fs e l e c t i v e 旺一 b r o m i n a t i o n i n h o m o g e n e o u sp h a s es y s t e m a r e s t u d i e d ，6 - m e t h o d - 2 一 p r o p i o n y i n a p h t h a i e n e w a s s e l e c t i v e l y b r o m i n a t e d b yc o p p e r ( i i ) b r o m i d e i n m e t h a n o lt og i v e6 - m e t h o x y 2 一( 2 f _ b r o m o p r o p i o n y l ) n a p h t h a l e n ei ny i e l do f9 7 t h e t e c h n o l o g i c a l c o n d i t i o n so fk e t a l i z a t i o na r e a l s o p r o b e d k e t a l i z a t i o ni s f a c i l i t a t e da l m o s te q u i v a l e n tw i t h2 , 2 - d i m e t h y l - 1 ，3 一p r o p a n e d i o la sk e t a l i z i n ga g e m a n dt h e p r o d u c to fk e t a l i z a t i o n i s d i r e c t l y u s e df o rt h e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n w i t h o u ts e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o n r e a r r a n g e m e n tr e a c t i o ni sf u l f i l e dw i t hz n oo r z n ( o a c ) 2a sm a i nc a t a l y s ta n dc u b r a sa s s i s t i n gc a t a l y s t ，w h i c hi sa b y - p r o d u c ti n b r o m i n a t i o nr e a c t i o na n ds h o r t e n sr e a c t i o nt i m e ，r e d u c e sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r a i s e s t h ec o n v e r s i o nr a t i oo fr e a r r a n g e m e n t a l lr e a c t i o n sa r ec a r r i e do u ti n v e r y c o n v e n i e n to p e r s t i o n ，m i l dc o n d i t i o n sa n dc h e a pr a wm e t e r i a l st oa f f o r dd l - n a p r o x e n i n9 28 y i e l df b a s e do nc u b h ) c h l o r o k e t a ls y n t h e t i cp r o c e s s ：d l n a p r o x e ni ss y n t h e s i z e df r o m6 - m e t h o x y - 2 p r o p i o n y n a p h t h a l e n ef o r t h ef i r s tt i m e ，v i as e l e c t i v e - c h l o r i n a t i o n , k e t a l i z a t i o n , r e a r r a n g e m e n ta n dh y d r o l y s i s t oa f f o r dd l - n a p r o x e ni n 8 9 2 y i e l df b a s e do n6 - m e t h o x y - 2 一p r o p i o n y n a p h t h a l e n e ) t h et e c h n o l o g i c a l c o n d i t i o n so fs e l e c t i v ea c b j 喊n a t i o n i n h o m o g e n e o u sp h a s es y s t e m a r e s t u d i e d ，6 - m e t h o x y - 2 p r o p i o n y l n a p h t h a l e n ew a ss e l e c t i v e l yc h l o r i n a t e db yc o p p e r ( i i ) c h l o r i d ei na l c o h o l t o g i v e6 - m e t h o x y - 2 2 - c h l o r o p r o p i o n y l ln a p h t h a l e n e i n y i e l d o f9 8 4 6 - m e t h o x y - 2 一f 2 c h l o r o p r o p i o n y l ) n a p h t h a l e n er e a c t sw i t h2 , 2 d i m e t y l i ，3 一p r o p a n e d i o l e a s i l y t h et e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so f r e a r r a n g e m e n t a l es t u d i e da st h ef o c a lp o i n t t h e y i e l do fd l n a p r o x e ni st h eh i 曲e s tb yu s i n gz n ( o a c ) 2 a sr e a r r a n g i n gc a t a l y s t a n e wr o u t eo f d l n a p r o x e ns y n t h e s i si ss t a r t e d w h i c hh a sm a n ya d v a n t a g e ss u c ha s c o n v e n i e n to p e r a t i o n ，c h e a pr a wm a t e r i a l sa n dh i 曲y i e l d a l t h o u 曲b r o m o k e t a ls y n t h e t i cm e t h o di sm o r ec o n v e n i e n ti no p e r a t i o nt h a n c h i o r o k e t a l s y n t h e t i c m e t h o d ，t h e l a t t e ri sm o r e p o t e n t i a l a n d n o v e l e r , m o r e c o n d u c i v et oi n d u s t r i a lp r o d u c t i o n k e y w o r d s ：n a p r o x e n , 6 - m e t h o x y 一2p r o p i o n y n a p h t h a l e n e ，s y n t h e s i s ，c u p r i ch a l i d e ， s e l e c t i v eh a l o g e n a t i o n , r e a r r a n g e m e n t ，o n e - p o tm e t h o d 1 前言 萘普生( n a p r o x e n ) 是非甾体消炎药( n s a i d s ) 最具代表性的品种之一， 销售额居非甾体消炎药市场的首位，化学名为s ( + ) 一2 ( 6 - e g 氧基一2 萘基) 丙酸， 英文名为：( s ) - ( + ) 2 一( 6 一m e t h o x y - 2 - n a p h t h y l ) p r o p i o n i ca c i d 。萘普生具有镇痛、 抗炎及解热作用，用于风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也用于骨关节炎、强 直性脊椎炎、痛风、运动系统的慢性病变性疾病及轻、中度疼痛等引，其止痛 作用是阿司匹林的7 倍，解热作用是阿司匹林的2 2 倍，抗炎作用是保泰松的 l l 倍【3 ) 。萘普生是一种剂量小，药效长，副作用低的优良药物，在临床上很受 欢迎。萘普生为白色或类白色结晶性粉末、无臭，熔点1 5 53 ，比旋度6 2 - 6 5 ， 溶于乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂，p h 高时易溶于水，低时几乎不溶口l 。从 结构上看，萘普生羧基d 位有一个手性碳原子，其s 对映体的生物活性是r 定 映体的2 7 5 倍【4 l ，结构式如图l l 所示： c h 3 o o h p h 3 。，。财c 。h s - ( + ) - n a p r o x e n 1 1 萘普生合成路线综述 萘普生最早由美国s y n t e x 公司于1 9 6 8 年研究合成，1 9 7 2 年由该公司生 产并在墨西哥出售，1 9 7 6 年在美国上市，已收于美国和英国药典口i 。萘普生的 世界销售量近二十年来已稳居前十位，临床上已逐渐由处方药变为非处方药。 近十多年来，新的合成方法不断涌现，归纳起来分为两大类：一是外消旋合成 法，先合成外消旋萘普生，然后经光学拆分的方法把具有光学活性的s 异构 体分离出来，这是目前国内生产萘普生的主要方法；二是不对称合成法，采用 化学或生物的方法直接合成s 萘普生。以下就这两类方法作一简述。 彬 111 外消旋萘普生合成方法 外消旋萘普生的合成是目前国内研究最多的合成路线，其中有些己实现工 业化生产，如d a r z e n s 法【”，氰乙酸酯法i ”，1 , 2 芳迁重排法【8 等，并已有综述【”i 。 下面选择几种具有代表性的外消旋萘普生的合成路线进行介绍。 1 1 1 1 1 , 2 芳基迁移重排法 自1 9 8 1 年g i o r d a n o 等1 1 0 1 提出o 【一卤代丙酰基萘缩酮1 , 2 芳基迁移重排法以 来，因其便捷容易实现工业化生产而引人注目，此法也成为人们研究的重点。 文献1 1 以6 - 甲氧基2 丙酰基萘( a ) 为原料，经缩酮化，溴化，重排，水解等 四步反应合成d 1 1 ，总收率达7 66 ( 以a 计) 。 叽p吼叫粤船吼吗号a 呲矽，等一上卅。 该法工艺简捷，收率较高，但所用溴化剂为毗啶氢溴酸盐过溴化物( p p b ) ， 价格较贵，且为沥青状高粘滞物，操作不便，溴化反应需无水操作，所用溶剂 四氢呋喃( t h f ) 价格较高，这大大影响了该工艺的工业化。文献m 改用过溴 型三甲基苄基铵树脂作溴化试剂，少量溴化铜作缩酮化的助催化剂，一步完成 溴化、缩酮化得c ，c 经重排、水解得d 1 1 ，收率达8 7 9 ( 以a 计) ，该法 大大简化了工艺，收率也有所提高，但过溴型三甲基苄基铵树脂制备复杂，再 生也不容易。也有文献f l ”采用三溴化苯基三甲铵( p t t ) 作溴化剂，d l 一1 总收 率达7 5 ( 以a 计) ，且p t t 能回收再生，但p t t 制备繁复，溴化反应需无 水操作，收率并不十分理想，文献【1 ”采用b r ，作a 的溴化剂，但生成的是二溴 代产物，最后需脱去萘环上溴原子。 考虑到制备中间体a 的反应选择性差，收率仅5 0 左右【1 5 1 ，文献| 1 6 1 在2 甲氧基萘( d ) 的l 位引入一个氯原子，使丙酰化反应专一地在6 位进行，具 体合成路线如下： 一 。 k 幽2 r 二j 盟4 粤堂d l _ l 2 ) i + c l 1 3 该法总收率达7 65 ( 以d 计) ，具有操作简便，收率高等特点，不足之 处在于d 与c i ，反应时选择性差，易产生副产物，不易分离提纯，影响了该合 成路线的价值。 l1 12 碘催化重排法 文献【1 7 1 以d 为原料，经丙酰基化，i 。催化重排得萘普生乙酯( e ) ，e 经水 解得d l 一1 ，三步总收率5 7 ( 以d 计) ，合成路线如下： d 型 一一饕o o e 紫卅l 卜4 该法具有步骤少，操作简便等优点，缺点是所用试剂价格较高，需使用过 量的碘，造成较大浪费，为解决这个问题，文献通过加入c u 2 0 。大大减少 了碘的用量，缩短了反应时间，且d 1 一l 的总收率达到7 5 8 0 ( 以a 计) 。文 献f ”通过正交试验，找出了d ：碘：c u ：o ：原甲酸三乙酯= l ：1 1 ：01 ：6 的 最佳配比，进一步降低了碘的用量，总收率达8 26 0 o ( 以a 计) ，该法不足之 处是仍需消耗大量的原甲酸三乙酯，成本较高。 1 1l3 直接羰烷基化法 。肾 弦引 l 一呷 0 吣 弦叭 怒 甲 戡 早 如果芳烃能直接与2 氯丙酸酯发生f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，将是最简 捷的合成萘普生的路线，但未能成功。文献【2 0 】以d 与o 对甲苯磺酰乳酸在无 水a i c l 3 存在下经f r i e d c l - c r a f t s 反应得d l 一1 ，总收率达8 9 - - 9 0 ( 以d 计) ，合 成路线如下： 吼f h c 0 0 c 2 h 瑞舻嘶p 刚s 业嘶p n o h u ls 0 t s a l c l 3 p h n 0 2 d l 一1 此法合成路线短，原料易得，宜于工业化生产，但d 与o 对甲苯磺酰乳酸 发生羰烷基化时可以同时发生在萘环1 位和6 位，产生副产物。对此，文献【：1 i 进行了改进，由1 溴2 甲氧基萘与o 一对甲苯磺酰乳酸乙酯发生烷基化反应，再 用二甲苯a 1 c i ：脱去萘环上溴原子，这样使副产物减少，提高了d l 一1 的收率。 此法能克服用传统方法制备关键中间体6 甲氧基一2 一酰基萘时，酰化反应位置 选择性低的缺点，但f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应收率不高，且需无水操作，使 用有毒的硝基苯作溶剂。 l 1 l4 格氏法 溴代丙酸盐可避免由于有机镁化合物具有较活泼的反应性而使羰基发生反 应，故可直接加格氏试剂一步得到d 1 1 。文献1 2 j 采用b 萘酚为原料，经溴化， 甲基化，格氏反应得d l l ，总收率为3 0 左右。 。沪豢妒、膨扩 b r i ，p 8 8 州 上述工艺路线简单、成熟，后处理容易，反应条件温和，缺点是采用有机 4 镁化合物作中间体，需保证无水操作，且原料来源有限，无法满足工业化生产。 1 1 1 5 乙内酰脲法 文献1 以6 甲氧基2 乙酰基萘( f ) 为原料，经b u c h e r e r - b e r g s 环化，水 解，氢化得d 1 1 ，总收率5 43 ( 以f 计) 。该法具有合成路线短，原料便宜， 不需使用特殊的反应试剂等优点，易于实现工业化生产。缺点是使用剧毒物氰 化钠，安全操作要求高。 o i i 0 固g 如 f 靠2 c 0 3 ：。， 呻4 ) l h ， 畿p 泽“学 外消旋萘普生的合成除上述几条路线夕 ，较重要的还有相转移催化法 2 4 z 6 1 ，氯甲基化法2 6 , 2 7 l ，电化学法1 ，光致反应合成法跚o l 等等，在此不再一 一叙述。 1 12 萘普生不对称合成方法 传统的合成方法是通过对称合成制各出外消旋萘普生，再以手性拆分获得 s ( + ) 一萘普生。由于s ( + ) 一萘普生的活性是r - ( - ) 一萘普生的2 75 倍，近几年来， 采用不对称合成方法合成s - ( + ) 萘普生引起了广泛关注f 3 1 3 。国内萘普生不对 称合成研究尚处于初级阶段，目前尚未进行工业化生产。下面对近几年来的不 对称合成方法分不对称重排、不对称酶催化、不对称催化氢化和不对称羰基化 等四类进行简述。 1 12 1 不对称重排合成法 1 9 8 7 年，c a s t a l d i t ”i 用具有光学活性的酒石酸酯与a 发生缩合，生成1 , 3 二氧戊烷衍生物g ，g 的2 个手性碳原子可诱导溴化反应，溴化反应产物经 门- a g b f 。催化重排，水解得s 一( + ) 一1 ，化学收率和光学收率均很高。 。、m 。? 印咄8 0 2 她 。型邋。鬻叩； 一帮 a r 。= 6 _ 甲氧基2 - 萘基 a r ：5 溴6 甲氧基2 萘基 l - 8 为了降低上述工艺的成本，迸一步提高s + ) 一1 的收率，文献l 圳将缩酮化 反应由原来的原甲酸三甲酯为带水剂，甲磺酸为催化剂一步合成g ( 收率 8 1 ) ，改为二步“一锅法”合成，带水剂为原甲酸三乙酯，催化剂为对甲苯 磺酸，g 的收率达9 8 7 ，溴代产物h 经水解后再重排，重排反j 立采用廉价 的磷酸二氢钾代替a g b f 4 作催化剂，s - ( + ) 一1 的化学总收率达5 4 ( 以a 计) ， 光学收率9 4 ee 。考虑到原料a 的收率较低f 3 5 】，文献【蚓又对上述合成路线进 行改进，以d 为原料，首次采用1 , 3 一二溴5 ，5 二甲基海因( d b d m h ) 溴化， 在萘环1 位选择性引入溴原子( 收率9 75 ) ，再经丙酰化反应( 收率8 7 7 ) ， 余下步骤同上所述，s ( + ) 1 的化学总收率4 4 ( 以d 计) ，光学收率9 4 e 岛 文献【3 7 】贝u 在合成g 的缩酮化反应中，以i 肘y 强酸型分子筛代替甲磺酸作催化 剂，以甲苯作带水剂，g 的收率达8 4 3 ，h 于甲苯中加k o h h o 溶液和柜 转移催化剂t e b a 进行水解，水解后用h ，p o ；调节水相p h 值，于p h 5 6 进 行重排反应，最后s ( + ) 一1 的总收率为4 54 ( 以a 计) 。 尽管l ，2 芳基重排不对称合成s - ( + ) 1 已研究得相当成熟，但由于原料来 源有限，合成路线较长，其实际应用受到了一定限制。 1l22 不对称酶催化法 随着生物技术的发展，采用微生物酶催化的方法合成手性药物已成为人们 关注的热点1 3 8 , 3 9 i 。酶催化方法主要分酶促拆分和酶催化不对称合成，其中以酶 促拆分法研究最多。 a ) 酶促拆分法 酶法拆分外消旋萘普生常采用以下两种方法：一种是先将外消旋萘普生转化 为萘普生酯，再用脂肪酶进行催化水解转化为s 1 ；另一种是利用脂肪酶催化外 消旋萘普生发生立体选择性酯化反应，再经水解得s - 1 。用化学方程式表示如下： 萘普生酯水解反应： ? h ，9c h 3 a r r 堕堕k r 入c 02 h + r 入呱r a ：r = c h 3 ，b ：r = c h ：c h ：c 1 ，c ：r = c h 2 c h 2 0 e t ：a t = 6 甲氧基- 2 - 萘基( 下同) 萘普生酯化反应： c h 3 些 严 ，i h c 0 ：h + 聃“墼 。入c 0 2 r + a 。人c 0 2 h r l = m e 3 s i c h ：，= a 、一c h ：c h ： 、 1 9 影响酶促拆分的因素很多，包括脂肪酶的种类及处理方法、底物类型、溶剂 类型等。下面将近几年来酶促拆分法合成s l 的有关文献报道列于表1 1 中。 表1 1 酶促拆分法 i a = 萘普生甲酯；i b = 萘普生氯乙酯：i e = 萘普生乙氧基乙酯 r i o h = m e q s i c h 2 0 h ； r 2 0 h 毫o i c h 2 c h ：o h 7 文献1 5 0 , 5 1 1 采用多克隆抗体对映选择性催化萘普生乙酯水解，与脂肪酶仅水 解s 对映体相反，多克隆抗体仅能催化水解r - 对映体。 b 1 酶催化不对称合成法 萘普生腈、酰胺在微生物酶催化下不对称水解是合成s l 的另一条有效途 径。日本专利”i 采用杀枝菌素( m y c o b a c t e r i u m ) 水解2 ( 6 甲氧基2 一萘基) 丙腈得s - 1 ，光学收率9 9 ee 。f r a n z 等【5 3 i 采用固定化脂肪酶m p 5 0 在3 d m s o 和h o a c 中催化外消旋萘普生酰胺水解，s l 的光学收率 9 9 e - e ，化学收率 达8 0 。此外，还有文献 5 4 , 5 5 】采用微生物发酵法，催化氧化2 ( 6 甲氧基一2 一萘 基) 戊烷或丙烷制各s - i ，化学收率和光学收率均很高。 h je x o p b j d a j e a n s e l m e i弘 。人侧面m y c 网o b a c t e r i u m 产号 。人c h ，c l t ， c n 瓦西面丽1 厂可一 r c h ! ：， j上 s 一1 c h ， llp 。人删。，等嘉尝一匝罨型堕a t 人w ， a i 删h 面厕万一f 一 3 l - 1 0 酶催化合成s - 1 的化学收率和光学纯度均比较理想，且反应条件温和，是 一种非常具有潜力的合成方法。但由于微生物酶的来源有限，在有机溶剂中稳 定性差，应用于工业化生产尚需进一步研究。 ll2 3 不对称催化氢化法 最引人注目的方法是以具有潜手性烯的萘普生前体( j ) 在不对称催化剂 诱导下氢化，合成出具有高光学纯度的s - 1 。 c h 3 x j 0 0 h + n 2 不对称催化剂 a ：x = h ；x = c 1 ，b r ，i 1 1 l 8 s 一1 不对称催化剂均采用手性膦配体与过渡金属( 如钉、铑、钯等) 所形成的 络合物，手性膦配体以联萘型双膦配体( b i n a p ) 和联苯型双膦配体( b p 旺n ) 效果较好，如文献m 1 对b 1 n a p 配体进行磺化，进而将水溶性的膦配体与钉组 成的配合物负载在亲水性高比表面积的无机载体( s a p ) 上，选用乙醇作该催 化剂的液膜，对底物j 进行催化加氢，反应在氯仿一环已烷( 1 ：1 v ，v ) 溶剂 中进行，化学收率达1 0 0 ，光学收率9 6 ee ；m o n s a n t o 公司开发的新流程， 应用r u ( b i n a p ) ( o a c ) ，催化剂对j 进行不对称加氢制得s - i ，光学收率 9 7 ee ，化学收率9 7 r 5 ”。文献1 以b i p h e n 与钉的络合物 r u c l ，( s b i p h e n ) ：n e t ，为手性催化剂，对j 进行不对称氢化，化学收率9 1 ，光学 收率9 65 ee 。萘普生前体j a 可采用电解法p ”合成： 0 a 八c h ， 1 ) c 0 2 ，电解 a t = 6 甲氧基一2 萘基 1 1 2 二a 八咖 j a 文献】贝0 以d 和丙酮酸乙酯为原料，经加成，水解，脱水得j a ，总收率 6 33 。该法为化学方法合成j 开辟了一条新的路线。 00 l i 【i d + c h ：c c 一0 e t h l c l 3 ，( c h 2 c 1 ) 2 1 1 3 c h ， a 。一3 二o o e 。q h 二l j 。 1 0 h 不对称催化氢化具有合成路线短，产物化学收率和光学收率均很高，环保 问题易解决等显著优点，这是其他不对称合成不能相比的，但手性催化剂难于 制备、回收和再生，氢化反应需要用到高压设备，稀有金属的来源有限等，这 些问题都使其工业化受到一定程度的限制。 1 124 不对称羰基化 不对称羰基化反应能产生多种手性分子，这些分子是合成药物和农药等非 常有用的前体，在萘普生不对称合成中，不对称羰基化反应包括不对称氢甲酰 化，氢羧基化和氢酯基化。 a 1 不对称氢甲酰化 p a r i n e l l o 等( 6 1 i 以( ) b p p m 的铂配合物 ( ) - b p p m p t c i j s n c l 2 作手性催化 剂，以烯烃k 的不对称氢甲酰化反应合成s l ，光学收率9 6 e e ，化学收率 7 43 ，合成路线如下所示： 手性催化剂 c h 0 t a r 些! !s - 1 k 1 1 4 b 1 不对称氢羧化反应 a l p e r 等旧】用p d c i ：，c u c l 2 及手性配体( s ) 一( + ) b n p p a 共同组成的催化剂 对底物k 进行不对称氢羧化反应，于常温常压下合成s l ，化学收率7 1 ，光 学收率8 5 ee 。 k + c 0 + h ，0 0 ，催化剂 s - 1 c 1 不对称氢酯基化反应 文献f 6 3 】以值( 6 甲氧基2 萘基) 乙醇为原抖，采用p d c l ：- c u c l ：d d p p i 作 手性催化剂进行不对称氢酯基化反应，得不对称产物萘普生甲酯，再经水解即 得s - 1 ，化学收率8 72 ，光学收率2 06 ee 。 9 hc h ， i兰“3 一r 人+ c o 讹o n 嵩蒜粼60 骂m p a r 入c o o m 。堡s - 1t s o h 80 。 1 1 5 不对称羰基化合成法具有合成路线短，成本低等优点，但其终端产物的化 学收率或光学收率还不够理想，所用手性催化剂还有待迸一步研究改进。 1 2 萘普生合成路线的选择 g i o r d a n o 等 1 0 1 首次提出了o c 卤代烷基芳酮的l ，2 芳基迁移重排法合成消旋 萘普生，因其便捷，成本低，收率高而倍受人们关注，目前国内已采用此法生 产萘普生。文献 i f - 1 6 i 对此法进行了改进，但实际投产后难以形成规模生产，且 成本较之传统方法( 如d a r z e n s 法) 未有明显下降，究其原因主要包括以下几 个方面：一是溴化剂( 或卤化剂) 选择问题，有的溴化剂制备复杂、成本高、 难回收，如p p b 、p t t 、过溴型三甲基苄基铵树脂等；有的选择性差，如b r 2 ； 二是操作工艺问题，有的方法操作过于复杂、繁琐、后处理麻烦，有的则操作 不便，环保问题严重，如采用p p b 、p t t 等溴化剂溴化后，均经过较复杂的 后处理过程；三是产品的质量和成本问题，有的方法因反应不完全或有副产物 生成导致消旋萘普生的质量下降，如p p b 、p t t 、过溴型三甲基苄基铵树脂等 溴化剂很难使原料达到完全转化，有的则因使用某些特殊试剂或溶剂而使成本 增加，如使用t h f 、二恶烷等作溶剂。 本文通过对上述文献方法进行详细的分析和比较之后，提出了以6 甲氧 基一2 丙酰基萘为原料，经选择性溴代、缩酮化、重排、水解等四步反应“一 锅法”合成消旋萘普生的合成路线： 吼舶0l 眠咖剐v 儿0 c u b r 2 m c 举hu ，蒜吼s 2 咄一心八儿p 意 c h 3叽一 c h 3 l 掣d l _ 1 _ j2 ) h 上述合成路线中，原料6 甲氧基2 丙酰基萘按文献l “1 合成。为了进一步 探讨a 一卤代缩酮重排法合成d 1 萘普生，开辟一条新的合成路线，本文采用氯 化铜对6 甲氧基2 丙酰基萘进行选择性氯代反应获得成功，并首次采用如下 合成路线合成了d 1 萘普生： o 儿 h 2 c h 3 竺里生 f h c h 3 c 1 乙醇c h 3 o 删，羔兰 1 甲苯t s o h 1 1 7 1 2 i 祟小 l2 ) h + 2 溴代缩酮“一锅法”合成消旋萘普生 本文在众多萘普生的合成路线基础上，通过比较，选择了毡卤代酰基萘缩 酮1 2 芳迁重排法合成消旋萘普生的工艺路线，以6 - 甲氧基- 2 - 丙酰基萘为原 料，经溴化铜a 溴代、新戊二醇缩酮化、氧化锌或醋酸锌重排、水解四步“一 锅法”合成了d 1 1 。其合成路线如下： 吗。掣c h 2 吨鲁。掣0 第“。 c h 甲苯，t s o h 人 半d l _ l x 。、 x = o h b o 2 1 为了考察芳环电子云密度对上述工艺中旺溴化、缩酮化、重排等反应的影 响，本文还以6 甲氧基一5 一溴一2 丙酰基萘( 5 ) 为原料，采用与上述相同的工艺 过程，合成了d 1 2 ( 6 - 甲氧基一5 一溴一2 一萘基) 丙酸( 8 ) ： lxch：cfl3cubr2l 5 一 c h 3 6 2 2 1 3 p 7 b r 8 c o o h l 警 峨， 秽 舞 _ 2 1实验部分 21l 实验仪器与试剂 熔点采用x w 4 双目体视显微熔点仪测定，温度计未经校正；i r 采用a v a t a r 3 6 0 f t 红外光谱仪，k b r 压片法；i h n m 采用a c 一8 0 型核磁共振仪测定，t m s 为内标，氘代氯仿为溶剂；元素分析采用德国h e r a e u sc h n o r a p i o 型元 素分析仪测定；薄层色谱采用硅胶g 。，无水乙醇涂片，i ：显色。 主要原料与试剂： 6 。甲氧基2 丙酰基萘按文献【6 4 i 方法自制 溴化铜a r德国进口分装 三溴化苯基三甲铵( p t t )按文献【6 5 1 方法自制 l ，3 二溴一5 ，5 一二甲基海因( d b d m h ) 按文献【6 6 i 方法自制 新戊二醇c p上海试剂一厂 1 2 一丙二醇c p上海试剂一厂 对甲苯磺酸c p上海五联化工厂 氧化锌a r湖南师大化学试剂厂 乙酸锌c p广州化学试剂厂 硅胶g h青岛海洋化工集团 i ，、乙酸乙酯、环己烷、无水乙醇采用分析纯，其他试剂均为化学纯。 2 126 甲氧基2 ( 2 溴丙酰基) 萘( 3 ) 的合成 a ) 溴化铜法 在装有电动搅拌器，恒压漏斗，回流装置( 带无水氯化钙干燥管和溴化氢 吸收装置) 的三颈烧瓶中，加入1 07 9 ( 00 5 m 0 1 ) 6 - 甲氧基2 - 丙酰基萘( 2 ) 和2 5 m l 无水甲醇，搅拌、加热回流，滴加溴化铜的甲醇溶液【2 1 4 9 ( 0 0 9 7 m 0 1 ) 溴化镉 溶于5 0 m l 甲醇中1 ，约1 h 滴完，继续回流l h ，用薄层层析监测反应终点，反 应液由深绿色变为草绿色，有灰色沉淀生成。将回流装置改变蒸馏装置，蒸馏 回收溶剂，约需1 h ，将蒸出的甲醇倒回三颈烧瓶中，反应液呈琥珀色( 终点 颜色) ，趁热滤去溴化亚铜，用热甲醇洗涤沉淀，回收溴化亚铜，回收率9 5 4 。 1 4 滤液冷却，结品，抽滤，干燥得产品( 3 ) 1 4 2 9 ，收率9 7 ，m p 8 0 - 8 l 文献 m p 7 9 - 8 1 】。 b 1 p t t 法 在装有磁力搅拌器，恒压滴液漏斗( 带无水氯化钙干燥管) 的2 5 0 m l 三 角烧瓶中，加入85 6 9 ( 00 4 m 0 1 ) 6 一甲氧基- 2 - 丙酰基萘和4 0 m l 无水四氢呋喃 ( n 盯) ，搅拌，室温下滴入1 53 9 ( 活泼溴含量为o0 3 6 2 m 0 1 ) p t t ( 溶于4 0 m l 无水n 伍) ，1 0 r a i n 内滴完，再搅拌反应2 0 3 0 m i n ，用t l c 检验反应是否完 全。反应完全后，抽滤，分离回收副产物溴化苯基三甲铵，滤液加入2 5 0 m i 冷水，搅拌，静置，有淡黄色晶体析出( 如不折出晶体，加入少量t h f ，震 荡) ，过滤，得粗产品，甲醇重结晶，得98 9 白色或淡黄色晶体，收率8 4 ， m p ：8 1 - 8 3 ( 文献【”1 m p ：7 9 8 l ) 。 213 6 甲氧基。5 溴2 丙酰基萘( 5 ) 的合成 在装有电动搅拌器和回流冷凝管( 带氯化钙干燥管) 的2 5 0 m l 三颈烧瓶 中，加入85 6 9 ( 00 4 m 0 1 ) 6 一甲氧基2 丙酰基萘，57 2 9 ( 00 2 m 0 1 ) l 。3 一二溴一5 ，5 - 二 甲基海因和1 0 0 m l 三氯甲烷，搅拌，加热回流，观察反匝液颜色的变化，慝 薄层层析监测反应终点，反应完全后过滤，回收5 ，5 一二甲基海因，滤液用水洗 涤，分离水相，溶剂萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收三氯 甲烷，残留物用甲醇重结晶后得白色晶体1 1o g ，收率9 4 ；m p ：1 3 1 - 1 3 3 ，【文 献m p ：1 31 - 1 3 3 。c 。 21 46 - 甲氧基5 溴2 ( 2 。澳丙酰基) 萘( 6 ) 的合成 在装有电动搅拌器，回流装置( 带无水氯化钙干燥管和溴化氢吸收装置) 的三颈烧瓶中，加入1 4 6 5 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) 6 一甲氧基- 5 一溴2 丙酰基萘( 5 ) 和 2 24 9 ( 0l m 0 1 ) c u b r ：，再) j n a 1 0 0 m l 无水甲醇，加热回流1 h ，以薄层层析监测 反应终点，反应中反应液由深绿色变为草绿色，有大量灰白色固体物生成，终 点时反应液呈琥珀色，趁热滤去c u b r ，用热甲醇洗涤沉淀，回收c u b r ，回收 率9 54 。滤液冷却，结晶，抽滤，干燥得产品( 6 ) 1 8 2 9 ，收率9 8 1 ，m p l 6 6 - 1 6 8 【文献i “l m p1 6 8 - 1 7 0 c 。 2l52 ( 1 - 澳乙基) 一2 ( 6 甲氧基2 。萘基) 5 ，5 二甲基1 ，3 二氧环已烷( 4 ) 的合成 在装有电动搅拌器、温度计、分水器( 带回流冷凝管和无水氯化钙干燥管) 的三颈烧瓶中，加入1 47 9 ( 00 5 m 0 1 ) 3 ，78 9 ( 00 7 5 m 0 1 ) 新戊二醇，o 2 9 对甲基 苯磺酸，5 0 m l 甲苯，加热回流，同时以分水器分水，瓶内温度控制在1 1 4 1 1 6 ，反应时同1 6 h ，以薄层层析检测至原料点消失，得一棕色溶液。 “一锯法”：溴代反应结束后，趁热滤去副产物溴化亚铜，蒸馏除去甲醇， 得淡棕色固体，再加入7 8 9 ( 00 7 5 m 0 1 ) 新戊二醇，0 2 9 对甲基苯磺酸，5 0 m l 甲 苯，以下步骤同上。 2 162 一( 1 - 溴乙基) 一2 一( 6 甲氧基一5 一澳一2 萘基) 5 , 5 一二甲基1 ，3 二氧环已 炕( 7 ) 的合成 在装有电动搅拌器，温度计、分水器( 带回流冷凝管和无水氯化钙干燥管) 的三颈烧瓶中，加入7 4 4 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) 6 ，3 1 2 9 ( 00 3 m 0 1 ) 新戊二醇，0 1 9 对甲苯 磺酸，3 0 m l 甲苯，加热回流分水，瓶内温度控制在1 1 4 1 1 6 。c ，以薄层层析 艳测至原料点消失，约需9 h ，得一棕色溶液。 2l7 d 1 2 ( 6 一甲氧基2 - 萘基) 丙酸( 1 ) 的合成 缩酮化反应( 21 5 ) 结束后，冷却至8 0 9 0 。c ，加入催化量的无水氧化锌 ( o4 9 ) 和溴化皿铜( o l g ) ( “一锅法”可不需再加溴化亚铜) ，升温回收部分 甲苯，至瓶内温度为1 2 4 1 2 6 。c ，保温回流反应4 h ，以薄层分析监测至重排反 应完全。蒸馏回收甲苯，得一深棕色液体。加入2 0 m 1 3 0 n a o h 溶液，甲醇3 0 m l ， 加热回流，反虚4 h 后，冷却，加入活性炭l0 9 ，搅拌，加热回流2 0 r a i n ，冷却， 抽滤，滤液用c h ，l ，萃取，水相用浓盐酸调至p h = 1 2 ，有白色固体物析出，_ c 抽滤，水洗至中性，干燥得d 1 i 粗产品，用乙醇一水重结晶，得白色固体粉末 1 02 9 ，收率9 2 8 ( 以c u b r 2 计) ，m p l 5 2 1 5 4 。c ( 文献h s l m p ：1 5 4 - 1 5 6 。c ) 。 218 d l 一2 - ( 6 - 甲氧基5 澳2 - 萘基) 丙酸( 8 ) 的合成 1 6 缩酮化反应( 21 6 ) 结束后，冷却至8 0 - 9 0 。c ，加入0 2 9 无水氧化锌和0 0 5 9 溴化亚铜，升温回收部分甲苯，至瓶内温度为1 2 4 1 2 6 ，保温回流反应8 h ， 以薄层层析监测至反应完全，蒸馏回收甲苯，得一深棕色液体。冷却至6 0 以下，加入8 m 1 3 0 n a o h 溶液，2 0 m l 甲醇，加热回流，反应4 h 后，冷却， 以下步骤同2 1 7 ，得淡棕色固体粉末58 9 ，收率9 3 8 ( 以6 计) ，m p ：1 6 2 1 6 4 ( 文献( 圳1