药学心血管系统药理学.ppt

第21章治疗充血性心力衰竭的药物,充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病(cardiomyopathyofoverload),此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为CHF。,基本的病理生理学一.CHF时心肌的功能和结构所发生的变化,1.收缩功能障碍将引起：心肌张力和最大短缩速率下降，即心肌的收缩性下降；各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血；,2.舒张功能障碍表现为：心室顺应性（compliance）降低心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。,3.结构变化表现有：,心肌细胞凋亡心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。心肌肥厚与重构（remodeling）是CHF的重要变化。,包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生，伴有左室形态结构的改变和机械功能的减退等，统称为心肌重构，也称构形重建，是心肌对超负荷的主导反应。,二.CHF时神经内分泌的变化,1.交感神经的激活；2.RAAS系统的激活；3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素（endothelin,ET）、肿瘤坏死因子（TNF）增多，参与CHF时血管的收缩；4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO）释放减少,5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增高，但难以拮抗已经激活的RAAS的作用，故难以发挥其排钠利尿和扩血管的作用；6.前列环素PGI2可减轻CHF的前后负荷，改善心脏泵血功能。,三CHF时心肌肾上腺素受体的变化,严重CHF时，心肌1受体密度下调，其数目可降低约50%左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的NA的损害。,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAA,CA,心缩力顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗顺应性后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,受体阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,恢复心血管病理形态的药,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,治疗CHF药物的分类,1、强心苷类药物2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1）受体拮抗药3、利尿药4、其他治疗CHF的药物：（1）受体阻断药（2）钙拮抗药（3）磷酸二酯酶抑制药（4）其他血管扩张药,一.正性肌力药物,强心苷类受体激动药磷酸二酯酶抑制药,强心苷类cardiacglycosides,DIGITOXINDIGOXIN,=Hat12C,=OHat12C,3分子洋地黄毒糖Sugars-3mols.ofdigitoxose,苷元Aglycones,不饱和内酯环Unsaturatedlactone,甾核steroidnucleus,构效关系,（1）甾核上C3位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17必须联饱和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K）,体内过程1.吸收吸收率取决于甾核上极性集团的数目，如羟基的多少。2.分布地高辛的特点：分布在左室和传导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分布在乳汁中。3.代谢洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。4.排泄洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肠肝循环；地高辛60%90%以原型经肾排泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。,几种常用强心苷体内过程的比较,药物,吸收率（）,蛋白结合（）,肝肠循环（）,生物转化（）,肾排出（）,t1/2,洋地黄毒苷digitoxin,90100972730701057天,地高辛digoxin,6085306.851060903336h,毛花苷丙cedilanide,20405少极少9010033h,毒毛花苷KStrophanthinK,255少0901001219h,药理作用,1.对心脏的作用1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）特点：提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加心输出量。,影响耗氧量的三因素：收缩力耗氧心率耗氧心室容积耗氧对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,2）负性频率作用（negativechronotropicaction）,对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因：交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用；迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对Ach的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。,3)对传导组织的影响（电生理特性）,(1)心房迷走神经活性，K外流ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。RP增加（负值加大）Vmax传导速度加快。(2)窦房结迷走神经活性，K外流最大舒张电位自律性，是减慢心率的原因。,(3)房室结抑制作用。迷走神经活性，,Ca2+内流,传导减慢,ERP延长,治疗房颤、房扑,(4)浦氏纤维自律性。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位接近阈电位自律性。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。,4)对心电图的影响,治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平，Q-T间期缩短，P-R间期延长。,2.对神经激素的作用直接抑制和反射性降低交感神经活性；直接抑制迷走神经活性；中毒量增强交感神经活性（中枢和外周）并重度抑制Na+-K+-ATP酶，引起各种心律失常。3.对肾脏的作用利尿。与肾血流量增加和抑制Na+-K+-ATP酶Na再吸收有关。,正性肌力作用机制,增加兴奋时心肌细胞内Ca2+含量正性肌力作用的基本机制。,Ca2+i的机理：Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有和亚单位，强心苷与Na+-K+-ATP酶结合后，使亚单位构象改变，酶活性转运Na、K+功能Na+i，通过,NaCa2+交换的双向机制使Ca2+i：Na+i交换进入细胞内的Ca2+，Na+0交换出细胞外的Ca2+,Ca2+i可通过“以钙促钙”的方式使肌浆网释放更多的Ca2+。,细胞内侧有Na+和Ca2+共同结合的部位，当胞内Na+时，使更多的Ca2+游离下来Ca2+i。,正性肌力作用机制：,临床应用,1.治疗慢性心功能不全1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF；2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血压引起的CHF。3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。,4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。5)无效：伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。2.治疗某些心律失常1)心房纤颤治疗作用在于减慢心室率心排血量缓解CHF的症状。机理：兴奋迷走神经对房室结的直接作用房室传导房室结中的隐匿性传导心室率。,2)心房扑动缩短心房的ERP，使扑动颤动房室结中的隐匿性传导心室率。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。3)阵发性室上性心动过速强心苷引起者禁用，不为首选，现已少用。,毒性反应1.胃肠道反应最常见的早期中毒症状，停药指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；,2.C.N.S反应旋晕、头痛、失眠等。视觉障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒症状，停药指征之一；3.心脏反应各种心律失常：1)快速型心律失常室早是早期中毒症状2)房室传导阻滞3)窦性心动过缓60次/分以下，停药指征之一。心脏毒性是抑制NaK+ATP酶所致,快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。,中毒的预防,明确中毒症状和停药指征；监测地高辛的血药浓度；避免诱发中毒的因素：1)离子：低血钾、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症，2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等，3)合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒,中毒的治疗,氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；利多卡因：室性心动过速和室颤；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体：极严重中毒。,用药方法,全效量（即洋地黄化），维持量1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。2.每日维持量法：地高辛0.25mg/日，67天（45个t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。,受体激动药,不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心率减慢或有传导阻滞者。,多巴酚丁胺（dobutamine）激动1受体心排出量，激动2受体心脏后负荷,异波帕胺（ibopamine）激动1、2、D1、D2、受体，引起：心脏收缩力、博出量,扩血管外周阻力，改善肾功能利尿，血浆肾素活性,NA浓度。缓解CHF的症状,Administrator:,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正性肌力作用和扩血管外周阻力心输出量。用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。,氨力农(armirinone)、米力农(milrinone)维司立农(vesnarinone)具有正性肌力和扩血管作用。抑制PDE，激活Na通道，抑制K+通道，延长APD。,正性肌力作用,抑制PDECa2+内流,延长APDCa2+内流,心肌对Ca2+敏感性,匹莫苯（pimobendan）,正性肌力作用,抑制PDECa2+内流,心肌对Ca2+敏感性,特点：Ca2+I即可提高心肌收缩力,二.利尿药,促进Na和水的排泄心脏前、后负荷轻度CHF单独应用利尿药效果良好中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。,螺内酯（spironolacton）,保钾利尿药醛固酮拮抗药治疗CHF机制醛固酮的效应：保Na+排K+水肿心脏负荷促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构NA游离浓度室性心律失常和猝死螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病变，降低CHF发病率和死亡率。,三.扩血管药,血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体(AT1)拮抗药直接扩血管药钙通道阻滞药,血管紧张素转化酶抑制药(angotensinconvertingenzymeinhibiror,ACEI),卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等治疗CHF的作用机制1)扩血管、降负荷：Ang,缓激肽降解NO和PGI2。2)抑制心肌及血管重构：Ang、醛固酮3)血流动力学改变：全身血管阻力心输出量，肾血管阻力肾血流量，,左室充盈压、室壁肌张力改善心脏功能；4)抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递，恢复下调的受体数量，GS蛋白量腺苷酸环化酶活性，提高副交感神经张力。,血管紧张素II受体(AT1)