（应用化学专业论文）强心药Toborinone及6羟基21H喹啉酮衍生物的合成.pdf

浙江工业大学硕士学位论文 摘要 充血性心力衰竭( c o n g e s i t i v eh e a nf a i l u r e c h f ) ，是一种常见病。虽然总体 上心血管疾病的死亡率在下降，但是由c h f 引起的死亡率却在不断增加。因此 寻找更佳治疗c h f 的药物是世界性热门课题。 本文对6 一羟基2 ( 1 h ) - 喹啉酮及其衍生物的合成进行了研究。合成出6 羟基 - 2 ( 1 h ) 一喹啉酮母体，探讨了反应的机理，并对母体合成的工艺路线进行探索，讨 论了各种条件对收率的影响，最后以8 02 的收率得到了6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮。 对6 一羟基一2 ( 1 h ) - 喹啉酮上的反应进行研究，合成得到6 个氧上取代的6 一羟 基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮衍生物；合成得到2 个氮上取代的6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮衍生物： 通过对6 - 羟基- 2 ( 1 h ) - 喹啉酮进行还原，以新的合成方法得到6 一羟基一3 ，4 。二氢 一：r l h ) 喹啉酮，收率8 5 。 对6 - 羟基- 2 ( 1 h ) 一喹啉酮衍生物进行应用方面的研究，合成出强心药物 t o b o r i n o n e ( o p c 一18 7 9 0 ) 及3 个类似物并对外消旋的t 0 b o r i n o n e 进行了折分：合 成得到了强心药物t o b o r i n 。n e 的重要中间体3 ，4 二甲氧基苄胺。 关键词： 6 - 羟基- 2 ( 1 h ) 一喹啉酮，t 。b 。r i n o n e ，合成，反应，充血陛心力衰竭 塑坚王些茎兰塑兰= 兰竺笙兰 a bs t r a c t c o n g e s i t i v eh e a r tf a i l u r e ( c h f ) i sac o m m o nd i s e a s e t h ed e a t hr a t e s o fh e a nd i s e a s e sa r ed e c r e a s i n ga saw h o l e ，b u tt h ed e a t hr a t ec a u s e db y c h fi s i n c r e a s i n g r e s e a r c h i n gm e d i c i n e so fc h fi s o n eo ft h em o s t i m p 。r t a n tt a s k so f t h em e d i c i n ei nt h ew o r l d t o d a y 6 一h y d r o x y l 2 ( ih ) q u i n o n n o n ew a ss y n t h e s i z e db yf o u r s t e p s f o m b e n z a l d e h y d e t h er e a c t i o nm e c h a n i s mw a s p r 。p o s e d t h es y n t h e t i c p r o c e s s e sw e r ed i s c u s s e da n dt h ep r o d u c t sw e r eo b t a i n e di n8 0 2 y i e l d t h er e a c t i o no f6 一h y d r o x y 一2 f l h ) 一q u i n o l l n o n ew e r es t u d i e d s o m e n e wc o m p o u n d sw e r e p r e p a r e dt h r o u g ht h er e a c t i o no n h y d r o x y 。r ? 1 t r o g e n o f 6 一h y d r o x y 2 ( 1 h ) 一q u i n o l i n o n e t h i st h e s i ss e t s u p an e w m e t h 。dt o s y n t h e s i z e 6 一h y d r o x y 一3 ， 4 一d i h y d r o q u i n 。l i n o n eb y d e o x i d i z a t i o nf r o m6 也y d r 。x y 一2 ( 1 h ) 一q u i n o l i n o n ei n8 5 y i e l d 6 一 3 一( 3 ，4 一d i m e t h o x y b e n z y i a m i n o ) 一2 一h y d r o x y p r o p o x y 】一2 一( 1 h ) 一q l l i n o l i n o n e ( t o b o r i n o n e ) a n di t s a n a l o g u ew e r es y n t h e s i z e d o p t i c a l l ya c t i v e t b b o r i n o n ew a s p r e p a r e db yt h eo p t i c a lr e s o l u t i o no fr a c e m i cc o m p o u n d 3 ，4 一d i m e t h 。x y b e n z y i a m i n ew a ss y n t h e s i z e df r o m3 ，4 一d i m e t h o x v b e n z a l 一 d e h y d ei nt w o s t e 口 k e yw o r d s 6 一h y d r o x y 一2 ( 1h ) 一q u i n o l i n o n e ，t b b o r i n o n e s y n t h e s i s ，r e a c t j o n ，c o n g e s i t i v eh e a r tf a i l u r e r c h f 、 浙江工业大学硕士学位论文 第一章文献综述 心血管疾病如高血压、冠心病、高血脂等，在国内外均是患病人数众多的常 见病，严重危害人类健康。心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，改进心 脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统的血液分配。根据用于治 疗的类型，分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及降血脂药五 类。心血管药物对于抢救危急病人和维护慢性患者的健康具有重要意义，同时也 是经济效益较为显著的药物 ”! 。 第一节强心药概况 心肌收缩力严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液泵至外周部位， 无法满足机体代谢需要。这种心力衰竭称为充血性心力衰竭( c o n g e s i t i v eh e a r t t a i l u r e 、c h f ) ，是种常见病。c h f 的起因是心肌局部缺血、高血压、非阻塞性 心肌病变及先天性心脏病等。虽然总体上心血管疾病的死亡率在下降，但是由 c h f 起的死亡率却在不断增加。因此寻找更佳治疗c h f 的药物是世界性热门 课题，每年有不少新药问世。 强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药( i n o t r o p i ca g e n i s j 。 产生正性肌力作用的途径一般有以下几种：抑制膜结合的n a ，k + 盯p 酶的活 性( 比如强心苷类) ；b 一受体激动作用，特别是对心脏0 一受体选择性作用l 比 如p 受体激动剂类) ：激活腺苷环化酶，使c a m p 水平增高，从而促进钙离子 进入心脏细胞膜，增强心肌收缩力( 比如磷酸二酯酶抑制剂) ；加强肌纤维丝 对c a _ + 的敏感性( 如钙敏化药) 。本节主要介绍强心苷类和其它用于充血性心力 衰竭的药物。 一、 强心苷类 强心苷类早在公元前1 5 0 。年便作为药物，也是一种毒物。但是，纯强心苷 的使用至今仅百余年。强心菅类目前仍是治疗心衰的重要药物。 浙江工业大学硕士学位论文 强心苷存在于许多有毒的植物体内，洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹 桃、福寿草和万年青等植物中含量较高。小剂量时有强心作用，能使心肌的收缩 作用加强，脉搏加速，但大剂量则能使心脏中毒而停止跳动。 临床上应用的强心苷类的种类较多，其中，主要的有紫花洋地黄强心苷类、 毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花予强心苷类、羊角拗强心苷类、夹竹桃强心苷类 和铃花强心苷类。其中的主要品种有洋地黄毒苷( d i 百t o x i n1 1 ) ，地高辛( d i g o x i n ， 1 2 ) ，毛花苷c ( l a i l a t o d i d ec ) ，以及铃兰毒苷( c o n v a l l a t o x i n ) 等。 h r 1 - 2 、 o 这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持 续时间。它们的主要缺点有：安全范围小，强度不够大，且具有吸收、消除途径 及速度等方面缺点。为了保留其正性肌力作用，降低毒副反应，己合成数干种强 心苷类似物，并作了大量构效关系研究。已找到了些药效更强的药物。如氨糖 洋苷( a s i 一2 2 2 ) 的作用比地高辛强3 倍，但在疗效与毒性分离方面仍不够理想。 甲基地高辛( m e t h v l d i g o x i n ) 与地高辛相同但毒性较小。目前上市的强心苷类 约四五十种。 关于强心昔类的作用有多种。其中广为接受的是：强心苷类能抑制膜结合的 n a + ，k _ a t p 酶的活性。认为n a 一，k 。一a t p 酶就是强心苷的受体。体内条件下，治疗 量的强心苷抑制n a 一，k 一一a t p 酶活性约2 0 ，使钠泵失灵，结果是细胞内n a 增多， 浙江工业大学硕士学位论文 k 量减少。细胞内n a 一量增多后，再通过n a + 一c a ”双向交换机制，或使n a + 内流减 少，c a ”量外流减少，或使n a + 外流增加，c 矿内流增加。对c a ”而言，结果细胞 内c a ”量增加，肌浆网摄取c a ”也增加，储存增多。另也证实，细胞内c a 少量 增加时，还能增强c f + 离子流，使每一动作电位2 相内流的c a 2 + 增多，此c a 又 能促使肌浆网释放出c a ”，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心 肌细胞内可利用的c a 2 + 增加使收缩增强。 二、 非苷类 ( 一) 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂( p h o s p h o d i e s t e r a s ei n h i b i t o r ，p d e i ) 是类具有新机理的 强心药。近年来已从心肌中分离出三种磷酸二酯酶( p h o s p h o d l e s t e r a s e ， p d e ) ， p d e i 和p d e i i 均有不同亚型，对c a m p 缺乏专一性。而p d e 一i 仅有种形式， 对c a m p 具有高亲和力和专一性。因此，可以从p d e i 中寻找强心药。对p d e i i i 型有高选择性为优。对于p d e 的抑制能使c a m p 水平增高，早在2 0 世纪6 0 年代已发现c a m p 对心肌功能的维持具有重要作用，c a m p 水平增高能导致强心 作用。 近年来，p d e i 发展迅速，新药不断涌现。1 9 7 8 年，氨力农( m 谢n o n e 卜3 ) 第一个在临床上应用。仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时的短期治 疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，如血小板下降，肝酶异常，心律失常 及严重低血压等。米力农( m 埘n o n e ，l 一4 ) 是氨力农的同系物，对p d e i i i 选择 胜更高，强一0 活性为氨力农的1 02 0 倍，不良反应很少，且口服有效，但仍有致 心律失常的危险。依洛昔酮( e n o x i m o n e ，卜j ) 是咪唑酮类衍生物，是p d e i 强效选择剂，主要代谢产物为亚砜衍生物和痕迹量的酮。二者均有较母体为弱的 强心活性。本品长期口服，耐受性良好。匹罗昔酮( p i r o x i m o n e ) 为依洛昔酮的 类似物，但作用比后者强j 一1 0 倍，另外还有贝马力农( b e m 撕n o n e ) 等也在临床 应用 。零心。 n h in c 7 ( 卜3 )( 卜4 ) 吗s 玻 c h ： 浙江工业大学硕士学位论文 维司力农( v e s n a r i n o n e ) 属新型强心药，除抑制p d e 外，可能还有其它新 机理，本品口服有效，毒性极低。 ( 二) b 受体激动剂 多巴胺有强心利尿的作用，而许多多巴胺的衍生物己在临床作为抗心力衰竭 药，如多巴丁胺( d o b u t 啪i n e ，1 6 ) 为心脏b 。受体选择性激动剂。主要兴奋b - 受体，有轻微的a 受体兴奋作用。能激活腺苷环化酶，使a t p 转化为c a m p ，促 进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力，增加心排血量，降低肺毛细血 管楔压。用于治疗心衰，但作用时间短，口服无效。异波帕胺( i b o p a m i n e 1 7 ) 作用有显著改进，且口服有效。地诺帕明( d e n o p a r i l i n e ，l - 8 ) 可产物明显的正性 肌力作用，而不增加心率。多巴胺衍生物类还有谷多巴胺双醋酯( a b b o t t 一4 ) ， 多培沙明( d o p e x a n i n e ) 及布托巴胺( b u t o p a m i n e ) 等，还有一些不是多巴胺衍 生物的b 受体激动荆，如扎莫特罗( x 枷o t e r 0 1 ) 具有选择性的心脏兴奋作用，当 交感神经功能低下时，可产生正性肌力作用和正性频率作用，而当交感神经亢进 时，可产物负性肌力作用。这种双重作用是不多见的，对使用普萘洛尔等其它日 阻断剂可能在休息时就会产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人使用本品很 有价值。普瑞特罗( p r e n “t e r o l ，l 一9 ) 是选择性的心脏b 受体激动剂，而对肺与 血管b ：受体则无明显作用，用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭。 絮j 咀吼m 耶啦c n ，囝一o u 篙竺少帆c h 2 n h c 啦 ( i 一6 )( 卜7 ) rr c h ，o 。；。庐一c h z c h ：n h c h ：c h “o h ) 氛少o h c h 3 h 。t ：2 ：卜。c h ：c h c 。h ，c h ：n h c h t c h ，： ( 卜8 )f 卜9 ) 需要说明的是，尽管在0 受体激动剂治疗心衰方面做了许多工作，促进了非 苷类强心药的发展，但是这类药中还未获得理想的强心药。 ( 三) 钙敏化药 钙敏化药( c a i c i u m s e n s i t i z e r s ) 是一类能增加肌纤维丝对c a 敏感眭的药物， 即能使生理浓度的游离c a 产生更强的张力，颇与肌节增长的效应相似，又称 收缩蛋白c a 敏感性增强剂。如硫马唑( s u h n a z o l e 1 1 0 ) ，虽然它毒性作用大， 浙江工业大学硕士学位论文 但提示了一条寻找新型强心药的途径。伊索马唑( 1 s o m a z o l e ，1 1 1 ) 的强心作用 更强，毒性反应减少；d p l 2 0 l 。1 0 6 f 1 1 2 ) 为哌嗪吲哚类衍生物，在许多方面不同 于已知的强心药，具有正性肌力，负性变时性，延长动作电位和扩张冠血管效应， 其作用机理是增加肌丝对钙敏感性和延长钠通道开放。匹莫苯( p i m o b e n d a n ，l 一1 3 ) 属苯并咪唑一哒嗪酮衍生物，具有强而持久的正性肌力效应。本品能迅速代谢为 u d c g 2 1 2 ( 1 1 4 ) ，后者活性较母体更强，二者都不是单纯的c a ”敏化剂，均有 选择性抑制p d e i 的活性，是有希望的治疗心衰药物。 臂9 ( 1 一1 2 ) r l 一1 0 ) ( 1 一l r i o h o 当前已有的强心药种类繁多，各有其作用特点，也有其缺点，扬长避短研究 和寻找更为理想的药物是活跃的研究热点。 正性肌力药研究的发展已不满足短 期的效果，而是着重于长期应用对病人生活能力和愈后的改善，以及提高耐受性 和减少不良反应，增加细胞内钙离子来增强心肌收缩力虽然是这类药物的一个研 究方向。 第二节6 羟基一2 ( 州) 一喹啉酮类化合物的心血管药研究进展 6 一羟基_ 2 ( 1 h ) 一喹啉酮类化合物是血小板c a m p 特异性磷酸二酯酶( p d e ) 抑 制剂，能有效的抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌内也存在c a m pp d e ， 瘫勰 一u 呶对 淅江工业大学硕士学位论文 其揶制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管。因此，许多2 ( 1 h ) 喹啉酮类化台物 均有不同程度的强心、降压作用，其中下面所列的2 ( 1 h ) 一喹啉酮类化合物都有很 好的抑制血小板聚集作用，有的己在临床上应用或己上市，这对防治心肌梗塞、 中风等心血管疾病有重要意义。 1 9 8 3 年，一n i s l l i 等【4 首次合成得到了有良好抗血小板聚集的2 ( 1 固喹啉酮 类化合物( 1 ) ( o p c 3 1 6 2 ) 。同年，为了寻找更有活性的的化合物，t n i s h i 等1 5 1 又合成了支链上n 一二取代的酰胺化合物( 2 ) ，并讨论了各种取代基对药效的影 响，认为n 二取代上含有羟基和环己烷基的药赦最好，其结果表明其抗血小板 聚集活性是o p c 3 1 6 2 的5 倍。1 9 8 4 年，m t o m i n a g a 等1 6 1 合成了新型强心药维 司力农药( v e s n 捌n o n e ，3 ) ，该品口服有效，毒性极低，但也有不足，如影响一山率 和血压。1 9 8 5 年，t n i s i l i 等l7 】在6 一羟基2 ( 1 工) 一喹啉酮的支链上引入具有生理活 性的四唑类化合物，经筛选得到了c i i o s t a z o i ，其显示了良好的药效，目前也已上 市。1 9 9 1 年， lh i d e y u k i 等 s l 得到了化合物( 5 ) ，也具有良好的药效。1 9 9 2 年， tf u j i o k a 等例合成得到了化台物( 6 ，o p c i 8 7 9 0 ) ，它显示了极好的强心作用而 几乎不影响心率和血压，在强心药的研制上前进了一大步，因其支链上有一个手 性分子，目前其外消旋体正处于临床应用阶段。1 9 9 6 年，tf u j i o k a 等通过引 入手性化合物分别得到了其r 型和s 型异构体并分别对其药效进行了测定， 结果表明r 型和s 型异构体都有良好的药效，但相对来说r 型异构体药效是s 型异构体的十倍。1 9 9 5 年，t u n o 等受c i l o s t a z 0 1 的启发，台成了化合物( 7 ) ， 其也正处于临床应用阶段。 o 一( c h 2 ) ，c 0 2 c 2 h 5 国3 。 l ( 工n i s h i ，1 9 8 酗 3 s n a r l h o n e ( t m i ch i a h ，1 9 8 4 ) 6 h 2 ( tn j s h i ，1 9 8 3 ) 4 c 。o s t a z o l ( t - n i s b i ，1 9 8 5 1 浙江工业大学硕士学位论文 m o h 5 ( h i i i d e y n i d ，1 9 9 1 ) o h ：磷， h 6 ( r f 崞o k a 1 9 9 2 ) 第三节6 一羟基一2 ( 1h ) 一喹啉酮的合成方法及其反应 6 一羟基2 ( 1h ) 一喹啉酮类化合物，都含有喹啉酮这一母体环，因此要合成得到 各种有良好药效的化合物及研发各种新的喹啉酮类新药，6 羟基一2 f 1 h ) 喹啉酮是 一关键的前体。 目前，6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮的合成方法的相关报道主要有匕上下几种： 】8 9 4 年，g a “e n i l a l l l l 【1 2 】首次报道了通过电还原2 一硝基5 羟基肉桂酸，得到了 6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮。 肿琶。些。_ 。 、n 0 2入n w ， k 儿上 1 9 5 4 年，r i c h a r dr h o l m e s 等( j 3 l 报道了从n 一氧化6 甲氧基喹啉出发，经氯 代 c h 3 酸化而得到6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮。 h 鞭 浙江工业大学硕士学位论文 为了有效的使n 氧化喹啉转变为6 一羟基一2 ( 1h ) 喹啉酮，m c h a r dr h o l r l l e s 和 h e n z e 尝试把n 氧化6 一甲氧基喹啉与苯甲酰氯在碱性条件下直接反应得到6 一甲 氧基喹啉酮，但没有成功，只得到一个高熔点且不溶于碱的化合物。 1 9 6 9 年，k o b a y a s h i y 等i “】报道了通过6 羟基喹啉用m c p b a ( 3 氯过氧苯甲 酸) 氧化得n 一氧化一6 羟基喹啉( 8 ) ，把( 8 ) 与乙酸酐反应得6 一乙酰氧2 羟基喹啉酮 ( 9 ) ，其在碱性条件下水解得到6 - 羟基2 ( 1 h ) 一喹啉酮。该合成路线虽比较直接，但 总收率只有1 7 。 h o 、r e 、 姒一 0 甄d a t i 0 h 8 o 眦。骖叫一肿豫 奇扩羔攀毋。 塑。h 岭 c i 吣火n 弋 h o 一钾 浙工业大学硕士学位论文 ( 二) 6 羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮氧上的反应 由于6 一羟基一2 ( 1 h ) 喹啉酮羟基氧上的氧原子与苯环的共轭作用使得氢离子 容易离解为质子。因此，羟基上的氢易于被各种卤化物取代。 1 9 8 3 年，t n i s h i 等 4 1 报道了6 羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮与各种溴代烷基酸酯在 d b u ( 1 ，8 二氮杂双环一 5 ，4 ，o 一十一烯一7 ) 的存在下反应得到相应的酯类衍生物， 且有比较高的收率。 h w 。一蚴n c 0 皿一 n = l 5 ，r j c h 3 ，c 2 h s 1 9 8 5 年，tn i s h i 等印1 报道了6 羟基2 ( 1 蜘喹啉酮与带有四唑基的氯代烷反 应，得到具有良好药效的化合物。 c i ( h 2 c ) 4 出n 一 n i f n 】9 9 7 年，黄衣萍等报道了二卤代烷与6 一羟基一2 ( 1 h ) 喹啉酮的反应，得到 h 一蚴n x 一皎 hh ( 三) 6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮氨上的反应 6 羟基- 2 ( 1 h ) - 喹啉酮氮上的氢相对于羟基上的氢是比较稳定的，因此，为了 在氮上进行反应，必须先保护了羟基上的氢，然后在氮上反应后去保护，从而实 w 浙江工业大学硕士学位论文 1 9 8 6 年，j d e m i t e r 等f 1 9 j 报道了通过6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮先乙酰化保护了羟 h w 彰玛酥篇等“ h c h 3 c 1 9 9 9 年，wm e d e r s k i 掣1 8 峙臣道了6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮在进行氧上烷基化后， 在氮上进行了芳基化和烷基化的方法，通过在碱性条件下使用无水乙酸酮为催化 剂，使得6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮的不活泼的氮上进行了芳基化，从而为具有类似 内酰胺结构的化合物的芳基化提供了一条途径。 k o t b u d m f r t 3 一c y a o p h e n y l b o r o n i ca c 埘 ( 四) 6 一羟基- 2 ( 1 h ) 一喹啉酮环上的反应 1 9 9 7 年，黄东萍等 1 7 】报道了6 一羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮与甲醛反应，得到5 一羟甲 基一6 一羟基- 2 ( 1h ) 喹啉酮。 h 协j 一。一h h o 婶咀 h- 乜 。颐 n o 浙江工业大学硕士学位论文 第四节本论文的研究思路 i 对6 一羟基2 f 1 h ) 一喹啉酮衍生物进行应用方面的研究，合成出强心药物 t o b o r i n o n e f o p c 1 8 7 9 0 ) 及其类似物。 2 合成出6 一羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮母体，并对母体合成的工艺路线进行探索。 3 对6 一羟基一2 f 1 h ) 一喹啉酮上的反应进行研究，合成得到一系列氧上取代的 6 一羟基2 ( 1 h ) 一喹啉酮衍生物：合成得到氮上取代的6 一羟基一2 ( 1 h ) 喹啉酮 衍生物：对6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮进行还原反应得到6 羟基一3 ，4 一二氢一2 ( 1 h ) 一 喹啉酮。 本论文的主要内容为：第一章，文献综述；第二章，6 羟基2 f 1 h ) 喹啉 酮母体的合成；第三章，6 一羟基一2 ( 1h ) 一喹啉酮的反应：第四章，6 羟基一2 f l h ) 喹啉酮的应用研究；第五章，结论。 参考文献 。 1 芮耀诚主编，现代药物学北京：人民军医出版社，1 9 9 9 5 6 5 5 8 7 2 夏鹏主编，药物北京：中国物资出版社，1 9 9 8 2 3 5 3 4 0 3 仉文升，李安良主编，药物化学北京：高等教育出版社，1 9 9 9 ，2 8 2 2 9 0 4 t n i s h i ，k y a m a m o t o ，t s h i m i z u e ta 1 ，c h e m p h a m b u l l 1 9 8 3 31 ，8 5 t n i s h i ，ft a b u s a ，e ta 1 c h e mp h a m b u l l 1 9 8 3 ，31 8 5 2 6m t b m i n a g a e y o e ta 1 ，c h e mp h a mb u l l1 9 8 4 3 2 2 1 0 0 7t n i s h i ，f t 曲u s a ，e ta 1 ，c h e mp h a n lb u l l 1 9 8 5 ，3 3 1 1 4 0 s h h i d e y u k i ，o c h i e k o ，e t “，j p n k o k a it o k k y ok o h oj p0 3 ，1 2 0 2 8 3 ( 1 9 9 1 ) 9 tf l 町i o k a ，s t e r a m o t o e ta i ，j m e d c h e m 1 9 9 2 ，3 5 3 6 0 7 l0 t f u j i l o k a ，s t 邑r a m o t o e ta l ，c h e m p h a n l b u l i 1 9 9 6 ，4 4 ( 8 ) ，1 5 9 6 11 tu n 。，y o z e k i ，e t a l ，c h e m p h a m b u l i 1 9 9 5 ，4 3 ( 10 ) ，1 7 2 4 1 2 l g a t t e 肋a u n ，b e r 、1 8 9 4 ，2 7 ，1 9 3 6 1 1 浙扛工业大学硕士学位诧文 1 3 r r i c h a r d ，h o l m e s ，j c o l l r a d y ，e ta 1 ，b i o c h e m 1 9 5 4 ，7 6 ，2 4 0 0 14 yk o b a v a s h i ，i k u m a d a k i ，c h e m p h a m b u l l 1 9 6 9 ，l7 ，5l0 15 m a i l a b e ，y 0 s h i 越；e ta l 。，j p n ，k o k a it 0 姆ok o h 0 7 91 9 ，9 8 5 ( 1 9 8 0 ) 16 t a i c h iw a n g ，e ta 1 ，s y 山e s e 1 9 9 7 ，1 ，8 7 1 7 黄东萍，刘少诚，王瑞等中国药物化学杂志，1 9 9 7 ，7 ( 4 ) 2 3 5 2 3 9 1 8 wm e d e r s k i - m l e f o r t ，e ta 1 ，t e t r a h e r o n 1 9 9 9 ，5 5 ，1 2 7 5 7 1 2 7 7 0 19 j d e m i t e r ，n a b r a mb m b a k e r ，e ta i ，j m e d c h e m 1 9 8 6 ，2 9 ，2 0 2 4 浙江工业大学硕士学位论文 第二章6 一羟基一2 ( 1h ) 一喹啉酮的合成 第一节引言 6 一羟基2 ( 1h ) 喹啉酮类化合物是血小板c a m p 特异性磷酸二酯酶( p d e ) 抑制剂，能有效的抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌内也存在c a m p p d e ，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管。因此，许多2 ( 1 h ) 喹啉酮类 化合物均有不同程度的强心、降压作用，有的己在临床上应用或已上市，这对防 治心肌梗塞、中风等心血管疾病有重要意义。6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮类化合物除广 泛应用于强心药外，还有许多用途，如6 一羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮的n 一乙酸衍生物 是良好的醛糖还原酶的抑制剂，从而被用于治疗糖尿病。6 羟基一2 ( 1 h ) 喹啉酮类 化合物还可被用于抗血栓形成，脑循环促进；抗高血压，抗哮喘和抗溃疡等疾病 的治疗( 2 1 。6 一羟基一2 ( 1h ) 一喹啉酮类化合物也被用于抗中枢兴奋药，抗肾上腺素类 药【”。对于上述各化合物，都含有喹啉酮这一母体环，因此要合成得到上述各种 有良好药效的化合物及研发各种新的喹啉酮类新药，6 羟基一2 n h l 一喹啉酮是一关 键的前体。故研究6 羟基2 ( 1 h ) 一喹啉酮的制备方法，探索其合适的合成路线， 制各原理，从而为该类化合物的合成提供简便有效的合成工艺，为工业化生产丌 辟新的途径，有很大的必要。 关于6 羟基一2 ( 1 h ) 一喹啉酮的合成方法主要有以下四种。 1 8 9 4 年，g a n e 肌a n n 【4j 首次报道了通过电还原2 一硝基5 羟基肉桂酸，得到了 6 羟基一2 flh 1 一喹啉酮。 h o 、多 ，c h = c h c 从m o o h r e d u c t i 仰 h 0 驭= 眦0 0 g 。 ll fr 丫 、n h 2久、k n 1 9 5 4 年，r i c h a r dr h o l m e s 等q 艮道了从n 一氧化一6 一甲氧基喹啉出发，经氯代， 酸化而得到6 一羟基2 ( 1h 1 喹啉酮。 浙江工业大学硕士学位论文 + c h 弋p o 丑d a t i o n k 。h 一舯w 。 m a n a b e y 。s h i a k i 平口t a i c h iw a l l g 等7 1 都报道了通过对甲氧基苯胺和肉桂酰氯 在碱性条件下反应得4 一日氧基n 一肉桂酰苯胺，其在氯苯溶液中在无水三氯化铝 的催化下发生分子内的傅克反应而得到6 羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮。 心m + 占佃 c o c l k 2 c 0 3 ，h 2 0 k h 焉 h 。 对于上述各合成方法，g a “e m a 【l f 4 j 法原料不易获得，限制了其经济性 一 凹蛐 吣 浙江工业大学硕士学位论文 r i c h a r dr h 。l r n e s 吲法反应过程繁杂，制备过程中涉及多个混合物的分离、纯化， 且合成路线过长；k o b a v a s h j y ( 印法通过6 羟基喹啉氧化、乙酰化、水解得到6 - 羟基2 n h ) 一喹啉酮，该合成路线虽比较直接，但总收率过低，也限制了其的应用， 1 缸c l l iw a n g 7 】法通过对甲氧基苯胺和肉桂酰氯在碱性条件下反应得4 一甲氧基 n 肉桂酰苯胺，其在氯苯溶液中在无水三氯化铝的催化下发生分子内的傅一克 反应而得到6 一羟基一2 ( 1h 喹啉酮，该法原料来源易得，合成路线直接，且最后 产物收率较高，因此本论文参照该法制得了6 羟基2 ( 1 h ) 一喹啉酮，并对反应的 条件进行了探索。 第二节结果与讨论 对于6 一羟基一2 ( 1 h ) 喹啉酮的合成，我们以便宜易得的苯甲醛为起始原料 经珀金反应得到肉桂酸，再经氯化得到肉桂酰氯，然后参照t a i c h iw a n g 川法得 到目标物。反应式如下： 午h oc h 3 c o o k午h = c h c o o 1 面矿 思，0 ( c h 3 c 0 ) 2 0 u k 2 c 0 3 ，h 2 0 删叙芝 h h s o c 】， a l c i ， 岔c 】 c h = c h c o c 白 h 氐 h 肉桂酰氯的合成比较成熟，本文仅对氯化所用溶剂进行了改变，采用了以 苯为溶剂，使肉桂酸和氯化亚砜的摩尔比为1 ：l ，结果表明，在其它反应条件不 变时，肉桂酰氯的收率基本相同：通过改进，减少了氯化亚砜的用量，从而大大 减少了酸性气体对环境的污染。 浙江工业大学硕士学位论文 采用苯为溶剂对反应的影响 l 序号溶剂肉桂酸，氯化亚砜摩尔比反应时间反应温度收率 l ，l ：44 h6 5 7 08 1 1 2苯1 ：l4 h6 5 7 08 12 对甲氧基苯胺和肉桂酰氯在碱性条件下经s c h o t t e n - b a 哪a n n 反应得4 甲氧 基_ n 一肉桂酰苯胺。反应实际分两步进行。第一步是酰基碳上发生亲核加成，先 形成一个带负电的中间体，它的中心碳原子是s p 3 杂化的，因而是个四面体结构。 在第二步中，中间体消除一个氯离子离去基团，由此形成的产物就是4 甲氧基_ n 肉桂酰苯胺。总的反应历程可以用下式来表示： c h 一+ n u o 一一c n c u - 一c ，捌喊 n u 四面体结构 毋c 腻h 一一一c u - c u 一一应 = 弋l 一一少r 广淄性6 意 吐矿c h h _ 甲1 + 渺c h _ c 小c + ”8 ”。1 n u = h 心。c h 。 总的反应速度和两步的反应速度都有关系，但第一步更为重要。酰基中羰基 碳原子原来是s p 2 杂化的，它的三个键以三角形结构分布在同一平面上。羰基碳 的正电性是亲核试剂对这个碳原子进攻的原因。羰基羰上连接的烃基或取代烃 基，如果是吸电子的，将增强羰基的正电性，有利于亲核试剂的进攻：反之，如 果是给电子的，将不利于亲核试剂的进攻。亲核加成后所生成的中间体，其碳原 子连接的基团过于庞大，在四面体结构中就显得空间过于拥挤而不利于反应的进 行。上述电子因素和空间因素都对第一步的反应速度有所影响。 第二步反应速度的易否进行，取决于离去基团的碱性，碱性越弱，越易离去， 羧酸衍生物中各离去基团的容易次序为： c l 。 r c o o r 0 1 n h 2 因此，在上述亲核取代反应中，以酰氯为反应物的活泼性为最大【8 1 。 对于4 一甲氧基一n 一肉桂酰苯胺的合成，因为该反应为s c h o t t e n b a 啪a n n 【9 】反 浙江工业大学硕士学位论文 应，对于该反应类型脂肪族酰氯类一般较芳香族酰卤类( 如苯甲酰氯，对一硝基 苯甲酰氯) 活泼，所以肉桂酰氯比较容易和含活泼氢的化合物对甲氧基苯胺反应。 该反应需在碱性条件下，在o 左右的温度下反应，使得生成的氯化氢与碱作用 而促进了酰化反应的速度。反应所用的碱显著影响反应过程，反应一般使用淡碱 液( 如碳酸钾，碳酸氢钠的水溶液) ，我们对此又采用加大反应的碱性( 采用氢 氧化钠水溶液) 和改用有机碱( 吡啶) 来调节反应的变化。 不同碱对反应收率的影响 【所用的碱0 7 5 州l 的k 2 c 0 3 溶液 0 7 5 m 月的氢氧化钠溶液毗啶 收率( ) 9 4 28 3 49 0 6 由上表可以看出，用弱碱性物质碳酸钾水溶液得到了很好的收率，但增大碱 性( 使用氢氧化钠水溶液) 却使产物的收率下降，对此的解释可能在强碱性条件 下肉桂酸比较容易水解而使的产物收率下降。使用吡啶也能有好的收率，吡啶是 一种有机弱碱，同是它能溶解二种原始物质，因此酰化反应可在均相中进行。 该反应的收率比较高，但在反应过程中必须严格控制反应的温度，当反应的 温度超过5 ，收率急剧下降；此外反应时间以1 小时为宜，继续增加反应时间， 收率不再提高。 4 一甲氧基一n 一肉桂酰苯胺，其在氯苯溶液中在无水三氯化铝的催化下发生分 子内的傅一克烷基化反应而得到6 一羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮。相对于傅一克酰基化反 应的广泛应用，傅一克烷基化反应由于芳香环的过分烷基化、差的位置选择性及 碳正电子中间体的重排倾向太大限制了其应用，由于分子内关环缩合的傅一克烷 基化反应相对于分子间的傅一克烷基化反应较小受上述不利条件的影响，因此分 子内关环缩合的傅克烷基化反应是该反应类型的重要应用。当然，不考虑分子 间的傅一克反应的有利方面，关环反应进行比较困难在于取代芳香环的邻位上存 在吸电子基团，也就是说由于芳香环上连着的酰胺基上的氮原子的吸电子性，使 的对芳香环的亲电反应有钝化作用。然而，通过在关环缩合反应中加入三氯化铝 使其与酰胺羰基的络合，从而减弱了酰胺基对苯环的钝化作用，使得反应可以比 较顺利的进行。对上述分子内的傅一克缩合反应的解释，m a n i m a r a n 等在1 9 7 5 年曾提出涉及到一个不寻常的脱芳构化过程。t a i _ c h iw a n g 等对此作了进一步的 解释，认为这个过程经过烯醇化物而脱芳构化。 黼江工业大举硕士学位论文 ，气 o 飞产渊：+ 一p 嫩a ? 母。 墅塾型，尸警 对于6 羟撼。2 ( 1h ) 喹啉酮的合成，由于反应条件比较苛刻。为了优化此缔合 反应，我霞霹冀龆蕊致应露阁、反应瀑凄、催诧裁豹鼷量、反瘟所臻翁溶裁、不 同的催化剂、加热升濑的时间及搅拌的速度进行了探索。 ( 1 ) 桶热反应时阍的影响 取4 甲氧基- n 肉桂酰苯胺( 3 0 3 9 ，1 2 m m 0 1 ) 和氯苯( 9 0 m 1 ) ，冰浴冷却下控温 至0 ，分批加入无水三氯化锅( 9 6 9 ，4 8 m m 0 1 ) ，然后缓慢升濑到1 2 0 反应。 加热反应射闻对产拳的影响 反应时间 l24 i 声搴( ) 5 3 2 28 0 ，27 9 9 6了5 8 5 由上述图袭可以嚣出，2 小时是比较合适的反应时间，以詹髓着反应时间延 长，产率并不蹭加原因可能楚在持铵较长时间处予离温反废之下，导致副产物 的产生。 ( 2 ) 加热反应温度的影响 娜 塑垩三些查兰堡主兰笪篓兰一 取4 甲氧基一n 肉桂酰苯胺( 30 3 昌1 2 m m 0 1 ) 和氯苯( 9 0 m 1 ) ，冰浴冷却下控温 至o ，分批加入无水三氯化铝( 9 6 岛4 8 m m 0 1 ) ，然后缓慢升温到指定温度，反应 2 小时。 加热反应温度对产率的影响 反应温度 8 0 1 0 0 1 2 01 3 0 产率( ) o 3 62 3 8 0 2 6 86 3 加热反应温度对产率的影响较大，是影响产率的主要因素，反应温度在8 0 时，得不到产物，当在1 0 0 反应时生成产物，但收率不高，当在1 3 0 反应 时，反应非常剧烈且收率反而下降，所以1 2 0 是比较适宜的反应温度。 ( 3 1 催化剂用量的影响 取4 甲氧基n 一肉桂酰苯胺( 3 0 3 9 ，1 2 m m 0 1 ) 和氯苯( 9 0 m 1 ) ，冰浴冷下控温至 0 ，分批加入无水三氯化铝，然后缓慢升温到1 2 0 ，反应2 小时。 催化剂用量对产率的影响 反应物，催化剂摩尔比 l ：2l ：3 1 ：4 产率( )5 6 4 86 8 6 6 8 0 2 7 87 2 由上表可以看出4 一甲氧基一n 肉桂酰苯胺与无水三氯化铝的摩尔比为1 ：4 时 的产率最高，摩尔比从l ：3 增加到l ：4 对产率的影响显著，如继续增加无水三氯 化铝的用量对产率影响不大，因此反应物催化荆摩尔比为1 ：4 是较佳的条件。 t 钔反应溶剂的影响 为了优化缩合反应条件，我们尝试用其它溶剂代替氯苯，分别用了二硫化碳、 苯、甲苯、硝基苯等溶剂，其结果如下： 反应谘剂对产率的影响 序号s o i v e n t r r e m t 1 m e ，h结果 1氯苯1 2 02 得产物，收率s 02 2 二硫化碳 r e f l u x2 不反应 3苯r e 订u x2 得不到产物 4甲苯 r e n u x2 得产物，收率1 7 5 硝基苯 1 2 02 得不割产物 由上表可以看出，我们试图用其它溶剂来代替氯苯，但结果并不理想，大部 浙江工业大学硕士学位论文 分溶剂都得不到产物，只有用甲苯时能得到产物，但收率很低，对此的解释是氯 苯在反应中起到了不可代替的重要作用。芳香性溶剂，如苯和甲苯等是不利的溶 剂选择，这是由于相对于傅一克烷基化反应，当这些溶剂大大过量时，易于受到 亲电子进攻，而氯苯，相对于亲电进攻是不活泼的，因此有利于分子内的傅一克 烷基化反应。 ( 5 ) 不同催化剂的影响 傅列德尔克拉夫茨烷基化反应多半是在三氯化铝存在下进行，但有时也用 其它催化剂，后