（有机化学专业论文）抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究.pdf

西北大学硕士论文中文摘要 摘要 甲磺酸伊马替尼属于2 苯氨基嘧啶的衍生物。用于治疗慢性脊髓佳自血病， 具有独特的疗效以及特殊的分子靶向性，本文以3 乙酰吡啶为起始原料，经过十 步反应合成出伊马替尼碱，总产率达到4 5 4 。 对烯胺酮衍生物的合成反应条件迸行了优化实验，通过观察溶莉、反应时间 和反应温度对产率的影响，得出最佳反应条件。以二甲苯为溶剂，在回流温度反 应2 4 小时，乙酰芳环化合物与n , n - _ - 甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 的 配比为l ：1 2 ( 物质的量比) ，反应产率可达到9 2 以上。并合成了七种衍生物， 用元素分析、i r 、hn m r 和g c m s 进行了表征。 通过对芳香杂环胺的c - n 偶联反应的催化剂、配体、碱、溶剂、温度和反 应时间的深入研究，确定了反应的最佳条件为：催化剂：c u i ；配体：- 二甲 基乙二胺( d m e d a ) ；反应溶剂：l ，4 一二氧六环：催化剂及配体用量：l m o l 芳香 杂环胺用c u i 和d m e d a 各o 2 5 m o l 用k 2 c 仍为碱：反应温度：9 0 1 0 0o c ； 反应2 0 h 。采用该条件，芳香杂环胺的c - n 偶联反应产率可达到7 0 9 0 。 依据实验结果，提出了铜催化的u l l m a n n g o l d b e r g 反应的可能机理。能够很 好的解释芳香杂环胺的c - n 偶联反应过程中的各种实验现象， 对伊马替尼合成过程中的硝基化合物中问体的还原反应进行了研究，采用水 合肼f e c l 3 还原体系，操作简便，反应产率可达到8 0 以上，后处理简单，成本 低。对环境污染小。 除了合成出伊马替尼碱外，针对b c r a b l 酪氨酸激酶的空间结构，设计了 6 种具有潜在生物活性的伊马膂尼衍生物，并采用本文设计的合成路线，合成出 了这些衍生物。 关键词：甲磺酸伊马替尼，烯胺酮，嘧啶胺，偶联反应，芳香杂环胺，芳基卤化 物，铜催化，水合肼还原，全合成 要苎盔兰塑三笙苎 茎奎茎至一 a b s t r a c t i m a t i n i b ak i n do f n - p h e n y l 一2 - p y r i m i d i n e a m i n e 捌v 撕v e ，i st h ef i r s ts p e c i f i c a l l y t a r g e t e ds m a l lm o l e c u l et y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o ra n d a ss u c hi sa l le f f e c t i v et h e r a p y f o rc h r o n i cm y e l o g e n o u sl e u k e m i a ( c m l ) w en o wr e p o r tac o n v e n i e n tm e t h o df o r s y m h e s i so fi m a i n i bb a s eb yap r o c e s sc o n s i s t i n go ft e ns t e p sf r o m3 - a c e t y lp y r i d i n e a n dt o t a ly i e l di s4 5 4 a f t e rs t u d i e dt h ei m p a c tf a c t o ro fs o l v e n t s ，t e m p r e t u r ea n dt i m e ，a l le f f i c i e n t s y n t h e t i cm e t h o do fe n a m i n o n e sw a sd e v e l o p e dt h a tu s e sa c e t y lh e t e r o a r y l c y c l e sa n d n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d ed i m e t h y l a c e t a la sr e a c t a n t t h i sc o n v e n i e n tr e a c t i o nc a l lb e p e r f o r m e da t1 2 0 1 3 0 0 ci ng o o dy i e l d s e v e ne n a m i n o n e sc o m p o u n d s w e r ep r e p a r e d i ny i e l d so f8 6 一9 2 t h es t r u c t u r e so ft h ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r , m s a n dl h n m r a h i g l l l ye f f i c i e n tc o p p e r - c a t a l y z e cn - a r y l a f i o n h e t e r o r y l a m i a e sw i t ha r y lh a l i d e s i sa c h i e v e d a n du s i n gt h i s o p t i m i z e dm e t h o d , 2 5 m 0 1 c u i ，2 5 m 0 1 n - d i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e ( d m e d a ) a n d2 0e q u i v o fk 2 c 0 3i nd i o x a n ea t 9 0 0 i 0 0 。c ，w es u c c e s s f u l l ys y n t h e s e dan u m b e ro f c - nc u p p l i n ga d d u c t si ng o o dy i e l d a c c o r d i n gt oo u re x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，w ep r o p o s e dap o s s i b l em e c h a n i s m a n d a l l t h ep h e n o m e n o na p p e a r i n gi nt h ee x p e r i m e n tc a l lb ed e m o n s t r m e d a n o t h e ri m p r o v e m e n to fo u ri m a t i n i bs y n t h e s i sr o u ti se m p l o y i n gh y d r a z i n e h y d r a t ea sr e d u c t i o nr e g e n ta n df e c l 3a sc a t a l y s ti nt h er e d u c t i o nr e a c t i o no fa r o m a t i c n i t r oc o m p o u n d s c o m p a r i n gw i t ht h ef o r m e rm e t h o d s ，u s i n gt h i sr e d u c t i o ns y s t e m m a k et h er e d u c t i o nr e a c t i o ne a s yt op r o c e s sa n dd e c r e a s ec o s t i nc o n c l u s i o n ，w eh a v ed e v e l o p e da l le f f i c i e n t ，m i l d ，i n e x p e n s i v ea n dg r e e ns t r a t e g y f o rt h es y n t h e s i so ft h ei m a t i n i ba n di t sa n a l o g u e sb ye m p l o y i n gc o p p e r - c a t a l y z e d n - a r y l a t i o nm e t h o d s k e yw o r d s ：i m a t i n i bm e s y l a t e ；e n a m i n o n e ；a m i n o p y r i m i d i n e ；c o u p l i n gr e a c t i o n ； h e t e r o a r y l a m i n e ；a r y h a l i d ；c o p p e rc a t a l y s i s ；h y d r a z i n eh y d r a t er e d n e t i o n ；t o t a l s y n t h e s i s 两北入学硕t 论文 英文摘要 b a iy a - j u n ( o r g a n i cs y n t h e s i s ) d i r e c t e db yl i u y i f e n g 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在校攻 读学位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被 查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学 位论文。同时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文 章一律注明作者单位为西北大学。 学位论文作者签名：幺4 卑指导教师警 学位论文作者签名：舀之埠指导教师签名 洳冲莎月日矿口7 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者签名：髟4 洳夕年多月日 西北大学硕士论文第一章总论 第一章总论 1 1 选题背景 甲磺酸伊马替尼( i m a t i n i b ) ，其商品名为格列卫( g l e e v e co rg l i v e c ，诺华 制药) ，化学名为；4 一【( 4 一甲基- 1 哌嗪基) 甲基】拈 4 - 甲基- 3 - 【4 一( 3 一毗啶基) 2 一嘧啶 基氨基】苯基) 苯甲酰胺甲磺酸盐( f i g u r e1 - 1 ) ，属于2 - 苯氨基嘧啶的衍生物，代 号为s t l 5 7 1 ，是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂【1 】o2 0 0 1 年5 月1 0 日被美国食 品祁药品管理局( f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ，f d a ) 批准上市。最初，主要用 于治疗慢性脊髓性白血病( c h r o n i cm y e l o i dl e u k e m i a ，c m l ) 。 f i g u r e1 - 1 在i m a t i n i b 问世之前，c m l 主要使用放疗、化疗( 羟基尿) 翻以及q 干扰 素【3 】等手段加以治疗，虽然这些方法能够杀伤癌症细胞，使患者临床症状有一定 缓解，但也大量损伤正常细胞，不能有效延长患者的存活期。此外，还有一种治 疗方法一骨髓移植，这是理论上唯一可以根治c m l 的有效方法。然而，这种方 法在实际操作的过程中堪称不尽人意，它不仅手术复杂，成功率低，费用昂贵， 而且要求有合适的骨髓捐赠者，因此这一方法适用面很窄。对此，开发一种新的、 特效且费用低廉的药品迫在眉睫。 上个世纪6 0 年代，n o w e l l 与h u n g e r f o r d 发现9 5 的c m l 患者的异常白血 细胞中含有一种异常的被命名为“费城”( p h i l a d e l p h i a ) 的染色体，其主要特征 为这种染色体比正常的2 2 号染色体短了一截，并且第一次将这种畸形的染色体 与c m l 的病因联系起来”- s 3 。随后，r o w l c y l 6 发现这是由于9 号染色体与2 2 号 染色体相互易位t ( 9 ；2 2 ) ( q 3 4 ：q l1 ) 而形成的( f i g u r e1 - 2 ) 。1 9 9 8 年，由于n o w e l l 和r o w l e y 对c m l 所作的贡献，他们获得了美国的“诺贝尔奖，叫h e a l b e r t l a s k c r 医学研究奖。8 0 年代，w i t t e 等 7 - s l 发现，这种易位形成的费城染色体上编码了一 种特异的激酶基因，即b c r - a b l 基因，在患者体内产生b c r - a b l 激酶，这种 害 西北大学硕士论文第一章总论 激酶通过催化底物的磷酰化，在细胞内传递信号，激发患者髓系细胞增殖，导致 c m l ( f i g u r e1 - 3 1 。 f i g u r e1 - 2 b c r - a b l 基因的形成过程( 其中p 2 1 0b c r a b l 融合基因导致产生 c m l , p 1 8 5b c r - a b l 融合基因导致a l l ( a c u t el y m p h o c y t i c1 e u k a e m i a ) ) 至此，c m l 的发病机理在分子水平上得到了阐明。随着这一突破性的发现， 研究的重点转为如何抑制或除掉这种b c r - a b l 基因或b c r a b l 激酶。由于基 因的控制在某种程度上更加难以进行，因此研究人员又把目光落到了b c r - a b l 激酶上。希望找到一种特殊的小分子来抑制这种激酶的活性。然而，激酶在人体 内的作用是至关重要的，而且种类庞大，如何使一种小分子只抑制其中的一种或 几种而不影响其他种类的激酶是件非常困难的事情。对此，8 0 年代末，瑞士汽 巴嘉基药厂( 诺华公司的前身) 的a l e x m a t t e r 研究小组开始寻找抑制b c r - a b l 蛋白激酶的小分子化合物，他们以酪氨酸激酶上可结合a t p ( 三磷酸腺苷) 的空 穴为靶点，设计小分子物质与a t p 竞争结合靶点，从而抑制酪氨酸激酶的活性， 阻断底物磷酰化，达到切断信号传导的目的。 f i g u r e1 - 3 s t i5 7 1 抑制b c r - a b l 酪氨酸激酶机理示意图 - 2 西北火学硕士论文 第一章总论 9 0 年代初【9 - 1 1 1 ，在z i m m e r m a n n 的带领下，合成了一系列以2 苯氨基嘧啶为 主体的小分子化合物。经过筛选，发现c g p 5 7 1 4 b ，也就是s t l 5 7 1 在体外能够 抑制p d g f r ( p l a t e l e t m e r i v e dg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r ) 酪氨酸激酶【1 2 】，后来进一步 证明这种小分子能够特异性的抑制b c r - a b l 酪氨酸蛋白激酶的活性【l3 1 。这就是 i m a t i n i b 的前期称呼。1 9 9 4 1 9 9 7 年，b r i a n 等进行了系列的动物实验。随后， 诺华公司加快开发速度，1 9 9 8 年7 月、1 9 9 9 年1 2 月和2 0 0 0 年6 月先后进行了 i m a t i n i b 治疗c m l 的i 、i i 和i i i 期临床试验。并于2 0 0 1 年5 月1 0 日以最快的 速度( 审批过程不足3 个月，创造美国f d a 历史最短记录) 获得了美国f d a 批 准，2 4 小时之后产品一格列卫一见于市场。至此，历时1 8 年，经过数千科学研 究人员的共同努力，i m a t i n i b 诞生了。由于i m a t i n i b 的出色疗效，当年就被s c i e n c e 评为2 0 0 1 年世界1 0 大科技突破之一【l 4 】。 截至目前，i m a t i n i b 是全球第一个获得批准的与肿瘤发生相关的信号传导抑 制剂，它的问世不仅给c i v i l 患者带来了希望和福音，更重要的是它证明了设计 靶向药物治疗癌症的成功，从而把肿瘤的治疗领迸了分子靶向的时代，建立了未 来药物治疗的一种发展模式，具有划时代的意义。 毫无疑问，i m a f i n i b 的问世开创了药物研发的新时代，它的成功引起了广大 科学家的注意，并吸引了各个领域的研究人员对它进行更深一步的研究。截止到 2 0 0 6 年，关于i m m i n i b 碱的研究文章统计为( f i g u r e1 - 4 ) ： 擎$ 擎擎擎$ $ 霉秽爷爷审擎守 拒 f i g u r e1 - 4 1 9 9 3 年- - 2 0 0 6 年i m m i n i b 碱的研究状况 在生物、医学方面，研究发现i m a t i n i b 除了对b c r a b l 酪氨酸激酶有抑制 3 西北人学硕士论文 第一章总论 作用外，还对其他细胞因子也有应答作用，例如，s c f ( 干细胞因子) 、c k i t 、 p d g f - r ( 血小板源生长因子受体) 等【j ”o 。2 0 0 2 年，i m a t i n i b 被f d a 批准增加 胃肠间质瘤( g i s t ) 适应症。近期f 2 l 】，f d a 又批准i m a t i n i b 治疗5 种罕见的、 危及生命的、目前鲜少治疗办法的疾病。这5 种新适应症为：( 1 ) 无法切除的、 转移性和( 或) 复发性的隆凸性皮肤纤维肉瘤； 2 ) 顽固性费城染色体阳性的急 性成淋巴细胞性白血病：( 3 ) 与血小板源性生长因子受体( p d g f r ) 基因排列 相关的骨髓异常增生疾病；( 4 ) f i p l l l p d g f r - c t 融合基因阳性或阴性嗜酸性粒 细胞过多综合症或慢性嗜酸性粒细胞性自血瘸患者；( 5 ) 无d s l 6 v 基因突变或 不明基因突变的系统性肥大细胞增多症。这是f d a 首次批准一个药物同时用于 5 种新适应症。短短数年，i m a t i n i b 取得了如此大的成就，可见这- ：b 分子化合 物蕴涵着巨大的开发潜力。 然而，事情并不总是十分的完美，临床方面的研究表明，i m a t i n i b 出现了耐 药现象【2 2 】。其原因可能为：( 1 ) b c r - a b l 酪氨酸激酶地过度表达；( 2 ) b c r - a b l 基因地无限扩增；( 3 ) 与多药耐药相关的p 糖蛋白的过度表达 2 3 - 2 6 ；( 4 ) b c r - a b l 基因自身的点突变 2 7 - 2 9 】。 对此，在合成方面，出现了两种研究方向：一种是优化i m a t i n ；b 的合成方法 3 0 - 3 4 ，并以它的分子骨架为基础合成大量的类似物【3 5 - 4 9 1 ；再者就是合成新的小分 子化合物。可喜的是，在最近几年中已有若干有效的小分子化合物脱颖而出，例 如：b m s 3 5 4 8 2 5 ( d a s a t i n i b ) t 5 0 1 ，a m n 1 0 7 5 1 - 5 3 ( n i l o t i n i b ) ，n s 1 8 7 t 5 4 】等，并且 表现出良好的体内外及临床效果。 8 m s 3 5 4 8 2 5 d f i g u r e1 - 5 4 啦“岭 怠 f f ， 州 一 q 人从 。h g 。o - 厶划 西北大学硕士论文 第一章总论 1 2 目标化合物的设计 本课题开始于2 0 0 5 年7 月份。当时i m a t i n i b 耐药性已经出现。因此，合成 新的药物分子是我们的研究任务之。经过文献查阅，我们了解到，i m a t i n i b 在 最初的合成设计中f 5 s - 5 6 】，分子中1 - 甲基哌嗪部分只是增加整个分子的水溶性，当 i m a t i n i b 与酶结合后，这部分结构位于酶催化中心的外部，因此哌嗪部分并不影 响i m a t i n i b 与酶的结合，所以对这部分的研究也较少。后来，s c h i n d l e r 与n a g a r 分别在2 0 0 0 年与2 0 0 2 年报道了i m a t i n i b 与a b l 激酶结合后的x 晶体衍射结构 5 7 4 8 1 ，描绘了i m a t i n i b 与酶催化空间的6 个氨基酸残基的分子结合构象。基于此， m a n l e y 等【5 9 1 设计了一系列小分子化合物，保留h n a t i n i b 的苯基氨基嘧啶部分， 而将酰氨部分换成了尿取代部分。然而研究结果表明，这类化舍物只对p d g f r 与c - k i t 激酶有较好抑制作用，而对b c r a b l 激酶作用较小。与此同时，a s a k i 等【印】也先后合成出d 环上取代的i m a t i n i b 衍生物。在此期间，我们经过对i m a t i n i b 与酶结合后的x 射线衍射图谱仔细分析，推测若a 环被其他杂环取代后可能会 具有潜在的与m e a l 8 结合的能力，或者空间结合会更合适。基于这些构想，我 们设计了以下几个有代表性的化合物( f i g u r e1 - 6 ) ，希望这些衍生物能改进 i m a t i n i b 原药治疗c m l 或其它肿瘤的不足之处。 h n y o x ：2 吡啶基、孓毗啶基、2 毗嗪基、2 呋喃基、2 一噻吩基、2 一噻唑基、苯基： y ：n 一甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑基，吗啉基。 ，f i g u r e l - 6 1 3 合成路线的设计 关于i m a t i n i b 的合成，最早见于1 9 9 3 年c i 够 a - g e i g y 公司z i m m e m m n n 设计 的合成路线( s c h e m e1 - 1 ) 6 2 1 。 啦x 西北大学硕士论文 第一章怠论 占毗一占“- i f n 2 扩上孙r 矿i 上 审”啼上审8 p + 南慨a 汕2 yn，n ( a ) h n 0 3 e t h a n o l ，c y a n a m i d e r e f l u x 2 5 h ；( b ) ( 1 ) n a t o l u e n e m e t h a n 0 1 1 0 0 - 0 0 c ；( 2 ) 3 - a c e t y l p y d d i n e ，e t b f o r m a t e ，t o l e n e 2 5 0 ( 3 ，1 6 h ；( 3 ) d i m e t h y l a m i n e ，t o l u e n e ，a c e t i ca c i d 1 h ；( c ) 醅o p r o p a n o l ，n a o h r e f l u x ，1 2 h ； ( d ) p d c h 2 ， s c h e m e1 - 1 从合成策略上来说，这是一条不错的收敛型合成路线。原料简单、易得，反 应条件也不十分苛刻。但从合成手段上看，这一合成方法仍然有它不足之处：( 1 ) 使用了剧毒原料氨基氰，g m p ( g o o dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ) 规定：氨基氰的使 用，生产车间不能超过2 m g m 3 ；( 2 ) 烯胺酮的合成过于繁琐( 共三步) ；( 3 ) 硝 基的还原用到p d c ，h 2 ，成本较高。此外，文献中没有提及化合物4 一( 4 - 甲基一 哌嗪甲基) 苯甲酰氯的合成方法，也没有各步反应的产率。t 9 9 6 年，z i n n n e r m a r m 又报道了第二步的改进方法，使用t - - 7 基甲酰氨缩醛【删。但具体步骤与产率 未见报道。 2 0 0 3 年瑞士诺华公司的l o i s e l e u r 等唧又提出了以下两种合成路线( s c h e m e 1 2 ，s c h e m e1 - 3 ) ，其特点为z i m m e r m a n n 合成路线的逆向合成。采用的原料也 与z i m m e r m a n n 大为不同。其中s c h e m e1 - 2 中，突显合成人员在合成过程中考 虑问题的全面性，以每个必要的中间体为起点逆向反推起始原料，提供了五种 ( a 、b 、c 、d 、e ) 合成目标产物的方法。其中值得一提的是c 路线，该路线 利用对氯甲基苯甲酰氯的酰氯基团较甲基氯活泼，从而先和氨基反应生成酰氨， 再与1 甲基哌嗪反应生成目标中间体。这样，避免了成本高，操作麻烦的4 一( 4 一 甲基哌嗪。1 甲基) 苯甲酸的合成。此外，虽然这五条路线均能实现并且有较好的 产率，但也存在着些不足之处：( 1 ) 相对z i m m e r m a n n 路线来说，合成路线多 为串连式，从而影响目标产物的收率；( 2 ) 部分合成条件要求较高，要在氩气、 西北大学硕士论文 第一章总论 加压、贵重催化剂存在的条件下进行；( 3 ) 使用剧毒化合物( 如氨基氰等) 。( 4 ) 硝基的还原仍然沿用p d c , h 2 ，成本高。 上占2 r + 弋二嘲呲。 k 一 ( a ) i - 出，l p i p e r 4 西n e 。m 州埔呻i ，p d c ，5 p 虬9 0 0 c ，4 虬( ”t o l 雠憾，i r i i s o l m t y l a l u m i n i u m ； c ) m e t h a n o l ，l i t 耐w l p j 删鸭 p d c 5 b a r , 8 0 0 c ，2 0 h ；( d ) t o l u e n e ，e , i o y lc h l o r i d e ，2 3 0 c ，4 5 m m ；( e ) t i f ，- s 岫i w “i i ”即p y i - 肼“2 5 - 3 0 0 c 3 0 m i a ； ( o l - m c m y l p i p c r a z m c ，2 5 - 3 0 0 c ，i h ；( g ) n - b u t a n o l ，p d c 7 0 0 c ，o2 b e t 6 h ；( h ) a i c l 3 ，w h i e n e 批, i o o c ，8 1 1 ；( i ) n 啪n i ， a q u e 螂h c l 3 7 e ，c y a n a m i d c ，9 5 0 c ，2 0 1 1 ；0 ) t o h m - e ，l h i o n y lc h l o r i d e ；( k ) n - b i ，锄o l 。1 5 0 0 c n a5 h s c h e m e1 2 s c h e m e1 - 3 则提出了另一条颇具时代特色的合成路线，它以c - n 偶联反应 ( b u c h w a l d h a r t w i tr e a c t i o n ) 为核心反应，直接将b 环与c 环通过氨基连接起 来，彻底改变了以往苯氨基嘧啶衍生物的合成方法，从而避免了氨基氰的使用， 这是该路线的最大亮点。然而避免了氨基氰的使用，却引入了贵重催化剂 ( p d 2 ( d b a ) 3 ) 以及有机磷配体( r a c b i n a p ) 的使用，同时加大了分离产物的难 西北大学硕r 论文 第一章总论 度，提高了劳动量。因此这一路线虽然闪光，但仍不能满足工业上的合成需要。 i m a t i n i bb a s e ( a ) 1 - r n e t h y l p i p e r a z i n e m e t h a n o l ，p d c ，5 p a r 9 0 0 c 4 h ：( b ) t r i r n e t h y l a l u m i n i u m ，t o l u e n e ，a r 4 0 0 c 3 0 r a i n ； ( c ) s o d i u mt e r t - b u t y l a t e r a c - b i n a p ，p d 2 ( d h a ) 3 c h e m 3 a r x y l e n e ，r e f l u x 5 1 1 s c h e m e1 3 2 0 0 4 年印度n a t c o 公司k o m p e l l a 等5 1 总结了前两个小组的合成经验，提 出了又一合成路线( s c h e m e1 - 4 ) 。 妒垒一垒o h 二 b r h 鲁“ h - - - - - 一 i m a 舡n i bb a s e 前 后 ( a ) n - b u t a n o l ，c y a n a m i d e 2 0 ，h n 0 3 。9 0 - 9 5 口c 1 2 h ； b ) 舢呻i n a o h r e f l u x , 1a t i ：( c 】c o nh c t t s n c l 2 o 代3 - 4 h ； ( d ) h c c h n b s b p o r e f l u x 2 5 - 3 h ；( e ) h 2 0 c o n h c i r e f l u x 1 0 - 1 2 h ；( od m f r e f l u x ，3 h ； g ) i - i c c l 3 n e t 3 ，0 - 5 c ，4 - 5 h ；( h ) i - m e h y l p l p e r a z i n e d m f 2 0 - 4 0 0 c ，4 1 1 s c h e m el - 4 整个路线为收敛式，前半部分采用了z i m m e r m a n n 合成方法，后半部分则借 鉴了l o i s e l e u r 小组的方法之一( 方法c ) 。虽然，这一路线延长了反应步骤，但 8 - y 印湖 。酉 人y 时6+|$一 矿 审煽 ：二 叭 & y 西北大学硕士论文 第一章慧论 避免了4 ( 4 甲基哌嚷1 甲基) 苯甲酸的合成，从而降低了合成成本，减轻了劳动 量，不失为一种可大量生产的合成路线。然而，氨基氰的使用仍然是这一路线不 足之处。此外，硝基的还原采用s n c l j c o n h c i 体系，成本较高，后处理工作量 大，产率适中( 约6 0 ) ，仍需改进。 与此同时，s z a k a c s 小组t 3 2 1 也报道了几乎同样的合成路线，只是在最后一步 连接1 甲基哌嗪时合成手段略有不同。 通过以上文献的查阅和总结，我们对i m a f i n i b 分子做了如下分析( f i g u r e 1 7 ) 。将i m a t i n i b 分子分为a 、b 、c 、d 四个部分，其中a 、b 两部分的连接是 合成( 即苯胺基嘧啶衍生物的合成) 的核心及难点，涉及到c - n 偶联反应。 a h n d f i g u r e1 - 7 而传统的u l l m a n n 反应，不仅反应条件苛刻，而且复产物多，产率低。 虽然，钯催化的b u c h w a l d - h a r t w i t 反应能够很好的完成该反应，但其昂贵的催化 剂使之不能适用于大规模生产。为此，我们决定探寻一条新的合成方法。通过文 献查阅，我们发现，这类苯胺基嘧啶衍生物除了采用氨基氰路线合成以外，大都 采取了迂回的方法【6 7 m l ，即，先将2 。嘧啶胺转化为2 卤代嘧啶或2 甲硫基嘧啶 等易于亲电的试剂，再与相应的芳香胺反应。其根本原因就在于，嘧啶环对它上 面的取代基有较强的吸电子作用，从而降低了2 瞳啶胺n 上的亲核能力。同时， 我们还发现，有关c - n 偶联反应在过去的几年中是类热门研究课题，例如钯 催化的s u z u k i ，h e c k ，s t i l l ，s o n o g a s h i r a 等反应都相继得到了进一步的研究，其 中最有影璃力的莫过于b u e h w a l d - h a r t w i t 反应，其适用范固几乎涵盖了所有c - n 偶联反应f 7 3 埘】。然而近几年中，铜催化的c - n 偶联反应大有取代钯催化的同类 反应，归根结底就是铜作为催化剂，毒性小、配体易得、更便宜。沿此趋势，我 们深入研究了铜催化的芳香杂环氨与卤代苯的c 。n 偶联反应，并成功的合成了 中间体7 ( s c h e m e1 - 5 ) 。提出了一种新的i m a t i n i b 合成路线( s c h e m e1 - 5 ) 。并 西北大学硕士论文第一牵总论 对硝基的还原反应做了多种尝试，分别采用f e h c i ，s n c l 2 h c i ，n 2 h 4 h 2 0 f e c l 3 c ， z n n h 4 c i h 2 0 还原系统，最终采用n 2 h 4 h 2 0 f e c l 3 c 系统还原硝基。该方法后 处理简便，产率较高，对环境污染小。 o v 一 2 啦一 卜 s 受”卜【 q 怠l l 一刚卜。【 点 9 1 0 一i m 鲥n 静b a s e 1 1 4 本文主要研究内容 一号一艿 。办o h 占o d s c h e m e1 - 5 本文采用铜催化的c - n 偶联反应来合成i m a t i n i b 的关键中闯体，从两改变 以往合成方法中的起始原料与部分试剂，并对部分路线做了改进与优化，克服了 合成过程中毒性大、成本高、操作麻烦、路线长等不足。并根据a b l - b c r 酪氨 酸激酶与a t p 结合部分的空间结构，设计合成约6 个可能具有抗肿瘤作用的小 分子化合物。其中主要研究的合成反应有： ( 1 ) 烯胺酮衍生物的合成： ( 2 ) 嘧啶氨衍生物的合成； ( 3 ) 2 - 溴4 一硝基甲苯的合成： ( 4 ) 苯基嘧啶氨衍生物的合成： ( 5 ) 苯胺衍生物的合成； 鲁 西北大学硕士论文第一章总论 ( 6 ) 对氯甲基苯甲酰氯的合成； ( 7 ) 酰氨衍生物的合成； ( 8 ) 伊马替尼碱及其衍生物的合成； 其中，对烯胺酮衍生物、苯基嘧啶氨衍生物和苯胺衍生物的合成反应进行较 为深入的研究。 参考文献： 【1 】d r u k e rbj ，t a l p a zm ，r e s t adj ，咀a 1 e f f i c a c ya n ds a f e t yo fas p e c i f i ci n h i b i t o r o f t h eb c r - a b lt y r o s i n ek i n a s ei nc 1 1 r o m cm y e l o i dl e u k e m i a j ，ne n g ljm e d ，2 0 0 1 ， 3 4 4 ( 1 4 ) ：1 0 3 1 - 1 0 3 7 【2 】c h r o m em y e l o i dl e u k e m i at r i a l i s t s c o l l a b o r a t i v eg r o u p i n t e r f e r o na l f av e r s u s c h e m o t h e r a p yf o rc h r o m cm y e l o i dl e u k e m i a ：am e t a - a n a l y s i so fs e v e nr a n d o m i z e d t r i a l s 叨：jn a t lc a n c e ri n s t ，1 9 9 7 ，8 9 ：1 6 1 6 1 6 2 0 【3 】s i l v e rrt ，w b o l fsh ，h e h l m a n n e ta 1 a ne v i d e n c e b a s e da n a l y s i so ft h e e f f e c to f b u s u l f a n ，h y d r o x y u r e a , i n t e r f e r o n ，a n da l l o g e n e i c b o n ei n a r r o w t r a n s p l a n t a t i o n i nt r e a t i n gt h ec i l r o m c p h a s eo fc h r o n i cm y e l o i dl e u k e m i a ： d e v e l o p e df o rt h ea m e r i c a ns o c i e t yo fh e m a t o l o g y y ，b l o o d , 1 9 9 9 9 4 ： 1 5 1 7 ，1 5 3 6 【4 】n o w e l lpc ，h u n g e r f o r dda am i n u t ec h r o m o s o m ei nh u m a nc h r o m c g r a n u l o c y t i cl e u k a e m i a j s c i e n c e ，1 9 6 0 ，1 3 2 ：1 4 9 7 1 5 0 1 5 】c l a r k ss ，c r i s twm w i t t eon m o l e c u l a rp a t h o g e n e s i so fp h p o s i t i v e l e u k e m i a s 们，a n n u r e v m e d ，1 9 8 9 ，4 0 ：1 1 3 - 1 2 2 【6 】r o w l e yjd an e w c o n s i s t e n te l l r o m o s o m a la b n o r m a l i t yi nc h r o m cm y e l o g e n o u s l e u k a e m i ai d e n t i f i e db yq u i n a c r i n ef l u o r e s c e n c ea n dg i e m s as t a i n i n g j n a t u r e ， 1 9 7 3 ，2 4 3 ：2 9 0 2 9 3 【7 】w i t t eon ，d a s g u p t a 气b 枷m o r ed a b c l s o nm a r i n el e u k a e m i av i r u sp r o t e i ni s p h o s p h o r y l a t e di nv i t r ot of o r mp h o s p h o t y r o s i n e j n a t u r e ，1 9 8 0 ，2 8 3 ：8 2 6 3 1 【8 】w i t t eon ，o o f fs ，r o s e n b e r gn ，e ta 1 at r a n s f o r m a t i o n d e f e c t i v em u t a n to f a b e l s o nm u r i n el e u k e m i av i r u sl a c k sp r o t e i nk i n a s ea c t i v i t y p r o cn a t la c a ds c i u s a ，1 9 8 0 ，7 7 ：4 9 9 3 - 4 9 9 7 【9 】z i m m e r m a t mj ，b u c h d u n g e re ，f a b b r od ，e ta 1 p h e n y l a m i n o - p y r i m i d i n e s ：an e w c l a s so fp o t e n ta n ds e l e c t i v ep r o t e i nk i n a s ei n h i b i t o r s b o o ko fa b s t r a c t s 2 1 2 虹l a c sn a t i o n a lm e e t i n g ，o r l a n d o ，f l ，a u g i 衄2 5 2 9 ，1 9 9 6 _ 【1 0 】z i m m e r m a n nj ， 西北大学硕士论文第一章总论 c a r a v a t t ig ，m e t th ，e ta 1 p h e n y l a m i n o - p y r i m i d i n e ( p a p ) d e r i v a t i v e s ：an e w c l a s so fp o t e n ta n ds e l e c t i v ei n h i b i t o r so fp r o t e i nk i n a s ec ( p k c ) j a r c h i vd c r p h a r m a z i e ，1 9 9 6 ，3 2 9 ( 7 ) ：3 7 1 - 3 7 6 【1 l 】z i m m e