（应用化学专业论文）单酯法合成甜味剂416三氯416三脱氧半乳型蔗糖的研究.pdf

硕士论文 单酯法制各甜味剂4 ，1 ，6 三氯4 ，1 ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 摘要 三氯蔗糖是一种具有优良性质的高甜味非营养型甜味剂。本文采用单酯法，以蔗糖 和原乙酸三乙酯为原料，选用具有高度选择性的v i l s i m i e r 试剂为氯代试剂，制备三氯 蔗糖，并对影响反应的各种因素如物料比、反应温度、反应时间、催化剂用量以及溶剂 类型和用量等工艺参数进行了研究，获得了较优的反应条件，同时对其机理进行了探讨。 研究表明，优化后的条件为：( 1 ) 制备蔗糖每乙酸酯：室温条件下，在催化剂对 甲苯磺酸用量为6 m g g 蔗糖的催化下，原料蔗糖和原乙酸三乙酯进行缩醛化反应，物质 的量之比为1 o ：1 3 ，反应3 5 h ；添加水和酸使蔗糖4 , 6 - - 环酯水解开环，生成蔗糖4 乙 酸酯和蔗糖岳乙酸酯，反应3 5 m i n ，水用量为4 m l 4 0 m l d m f ，对甲苯磺酸加入量为 2 m g g 蔗糖；在叔丁基胺催化作用下，使4 位乙酰基向6 位乙酰基迁移，反应4 h ，叔丁 基胺用量为2 5 m “1 0 0 m l d m f 。( 2 ) 氯代蔗糖6 一乙酸酯：预先将制备好的v i l s i m i e r 试 剂添加到到乙酸乙酯与d m f 体积之比为3 ：2 的混合液中，在一1 0 0 下滴加蔗糖6 - 乙酸酯d m f 溶液至混合液中，v i l s i m i e r 试剂与蔗糖岳乙酸酯物质的量之比为1 0 ：1 ， 4 5 r a i n 升至6 0 ，此时用吡啶调节溶液至中性，保温1 h 后，使反应液在2 o h 升至1 1 0 ， 保温3 5 h ，迅速冷却反应体系，停止反应。( 3 ) 三氯蔗糖每乙酸酯脱乙酰基：用甲醇 钠调节三氯蔗姆乙酸酯甲醇溶液p h 值至9 1 0 ，室温条件下，减压反应4 h ，脱去 6 位保护基。经过提纯，脱色，三步反应三氯蔗糖总收率为3 3 ，纯度为9 8 。 关键词：三氯蔗糖，蔗糖岳乙酸酯，单酯法，氯代，v i l s i m i e r 试剂 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t s u c r a l o s ei sa h i g h i n t e n s i v ea n dn o n e - n u t r i t i v es w e e t e n e rw i t h s i g n i f i c a n t c h a r a c t e r i s t i c s i nt h i s p a p e r , s u c r a l o s e w a s s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e db yu s i l l g m o n o e s t e r i f i c a t i o nw i t hs u c r o s ea n dt r i e t h y lo r t h o a c e t a t ea ss t a r t i n gm a t e r i a l sa n dv i l s i m i e r r e a g e n ta sc h l o r i n a t i o na g e n th a v i n gh i g h l ys e l e c t i v e 1 1 1 ee f f e c to ft h em o l a rr a t i oo f m a t e r i a l s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，t h ea m o u n to f4 - t o l u e n es u l f u r i ca c i dc a t a l y s t a n dt h es o r t sa n da m o u n to fs o l v e n to nt h ee x p e r i m e n tw e r ei n v e s t i g a t e d n em e c h a n i s m so f t h e s er e a c t i o n sw e r ea l s od i s c u s s e d m o p t i m a lc o n d i t i o n sf o r t h er e a c t i o n sw e r es u m m a r i z e da s f o l l o w s ：( 1 ) ，n l e p r e p a r a t i o no fs u c r o s e - 6 - a c e t a t e ：a ta m b i e n tt e m p e r a t u r e ，i nt h ep r e s e n c eo f4 - t o l u e n e s u l f u r i ca c i dc a t a l y s tw i t ht h ea m o u n to f6 m g gs u c r o s e ，t h ea c e t a l i z a t i o nr e a c t i o nc a l lr u n s m o o t h l yf o r3 5 h ，a n dt h em o l a rr a t i oo fs u c r o s et ot r i e t h y lo r t h o a c e t a t ew a s1 0 ：1 3 a f t e r 3 5 h ，s u c r o s e - 4 - a c e t a t ea n ds u c m s e - - 6 - a c e t a t ew e r ep r e p a r e db ys u b j e c t i n gt h es u c r o s ee t h y l 4 6 - o r t h o a c e t a t et oh y d r o l y s i sf o r3 5 m i nw i t ha d d i n ga l la m o u n to f4 m l 4 0 m l d 伍w a t e r a n d2 m g 僖s u c r o s e4 - t o l u e n es u l f u r i ca c i d 3 5 m i nl a t e r , t - b u t y l a m i n ew a sa d d e d 谢lt h e a m o u n to f2 5 m l 10 0 m l d m f , a n dt h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u tf o r4 hw i t hc o n v e r t i n g 4 - a c y l a t et o6 - a c y l a t e ( 2 ) t h ec h l o r i n a t i o no fs u c r o s e - - 6 - a c e t a t e ：as u s p e n s i o no f s u c r o s e - 6 - a c e t a t ei nd m fs o l u t i o nw a sd r o p p e dt ot h em i x t u r eo fe t h y la c e t a t e ，d m fa n d v i l s i m i e rr e g e n t ( t h ev o l u m er a t i oo fe t h y la c e t a t et od m fw a s3 ：2 ，t h em o l a rr a t i oo f v i l s i m i e rr e a g e n tt os u c r o s e - 6 - a c e t a t ew a s10 ：1 ) a t 一10 o t h em i x t u r ew a sh e a t e dt o 6 0 i n4 5 m i na n dm a i n t a i n e da t6 0 f o rlh ，a n dp y r i d i n ew a sa d d e dt on e u t r a l i z et h ea c i d t h e nt h em i x t u r ew a sh e a t e dt o1l o * ci n2 hb yt w os t e p sa n dm a i n t a i n e df o r3 5 h , t h e r e a c t i o nw a ss t o p p e db yq u i c k l yc o o l e dt ol o wt e m p e r a t u r e ( 3 ) 1 1 1 es u c r a l o s e - 6 - a c e t a t e d e a c e t y l a t i o n ：t h es u c r a l o s e - 石一a c e t a t ei nm e t h a n o ls o l u t i o nw a se v a p o r a t e du n d e rr e d u c e d p r e s s u r ew i t ha d d i n gs o d i u mm e t h o x i d et oa d j u s tt h em i x t u r ep ht o9 - - - 10a ta m b i e n t t e m p e r a t u r ef o r4 h b e i n gs e p a r a t e da n dd e c o l o r i z e d , t h et o t a ls u c r a l o s ey i e l do ft h i s t h r e e - s t e pr e a c t i o nw a s3 3 ，a n dt h ep u r i t yo f t h ep r o d u c tw a su pt o9 8 k e yw o r d s ：s u c r a l o s e ，s u c m s e - - 6 - a c y l a t e s ，m o n o e s t e r i f i c a t i o n , c h l o r i n a t i o n , v i l s i m i e r r e a g e n t 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：幸每国 矽j 9 年钼矽日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：圭! 叁园 p p 年铜弓日 硕士论文单酯法制备甜味剂4 ，l ，6 三氯4 ，l ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 1 绪论 1 1 课题的理论意义和应用价值 衣，食，住，行是人们日常生活中的四大主要方面，随着生活水平的提高，人们在 食品方面，不再只停留在能够吃的饱，提出了更高的要求，还要吃的好，吃的健康。而 甜味剂作为食品添加剂中的一个重要组成部分，日益受到越来越多的关注，新型高档的 甜味剂的研究如火如荼，尤其是非营养型甜味剂。 甜味剂是用来赋予食品甜味的添加剂，在食品中被广泛应用，常用的有蔗糖、a _ k 糖、糖精、阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素等。蔗糖是最为常见的甜味剂，安全性高、口感 好、价格廉，但是其甜度低、用量大、热量值高、容易引起肥胖症、糖尿病和儿童龋齿， 不利于肥胖症、冠心病、糖尿病患者食用。因此，人们开发了如糖精、阿斯巴甜、甜叶 菊、：糖、甜蜜素等甜度高、热量值低、不易发生龋齿的甜味剂。但这些甜味剂或被 认为安全性低，或口感不好，或是应用范围比较有限而满足不了广大消费者的需求，所 以人们希望开发一种性能优良的甜味剂。而性能优良的甜昧剂应具有以下特点：具有生 理安全性；有清爽、纯正、似糖的甜味；低热量；高甜度；化学和生物稳定性高；不会引起 龋齿：价格合理l l j ，而三氯蔗糖正是这样一种甜味剂。 三氯蔗糖是目前世界上强力甜味剂研究开发的最高技术产品，是当前我国重点新产 品开发项目之一，其甜昧程度是蔗糖的5 0 0 - 6 0 0 倍，在取的同等甜度时价格是蔗糖的 1 3 - - 1 2 左右。而且，在三氯蔗糖的基础上，人们又发现其同系物三氯三脱氧半乳蔗糖， 甜味曲线去蔗糖相同，甜味可达蔗糖的2 0 0 0 - 7 5 0 0 倍，也颇具开发价值。与此同时，随 着国家提出可持续发展战略和满足国内健康饮食文化的发展，开发各种高甜度的甜昧剂 替代蔗糖具有重要的社会效益和经济意义。当前，在我国蔗糖供过于求的形式下，蔗糖 价格成下降趋势，因此应大力发展研究从蔗糖生产高技术含量，高附加值的非营养型甜 昧剂三氯蔗糖产品，满足人民群众的生活和健康需要。 目前国内生产三氯蔗糖的厂家有十几家，主要分布在浙江、江苏、广东、河北等地， 但是其生产能力都比较小。造成这一状况的主要原因是三氯蔗糖的生产制备过程比较复 杂，门槛和技术含量要求都比较高，往往会由于某一步骤中的一个参数的偏差等细小因 素就会导致整个反应过程的失败。因此当前需要投入大量的科研实验研究，加强其生产 技术的基础研究，改进生产工艺，进一步降低生产成本，加快建设三氯蔗糖的产业的工 业化，缩小在甜味剂产业研究开发方面我国与国外的差距，从而推动国内甜味剂事业的 发展。可以预见，未来以三氯蔗糖为代表的非营养型甜味剂将在食品工业中占据主导地 位。 l 绪论硕士论文 1 2 甜味剂的研究进展和三氯蔗糖 自从人类首次在品尝食物时发现了甜味后，对它的喜爱越来越强烈，它是人类最喜 爱的风味之一，在决定人们对食品的选择方面占有非常重要的地位【2 j ，它是由甜味物质 和甜味受体之间相互作用产生的。甜味剂按照来源可以分为天然的和人工合成的。天然 的甜味剂主要包括蔗糖，葡萄糖，乳糖和果糖等，这一类甜味剂虽然甜味纯正，风味好， 但是甜度较低，用量大，成本高，但是具有很高的热量值，因此食用过多的话会使人体 易得多种疾病，最常见的是龋齿【3 j 。因此从健康和经济两方面考虑，人类致力于研究甜 味更强，热量值地的可替代甜味剂，不仅满足了人们口感的需要，而且不会提供过多的 热量，同时还可以提早预防与食糖过量所引起的各种疾病。 人工合成甜味剂的历史最早可追溯到一百多年前，其中很多都是偶然被发现的，有 糖精，甜蜜素，阿斯巴甜，a - k 糖，阿力甜，三氯蔗糖等，而三氯蔗糖是目前世界上甜 味剂开发研究最高水平的产物。 糖精是历史上最早的人工合成的甜味剂，已经有一百多年的历史了。它是c o n s t a n t i n e f a h l b e r g 于l8 7 8 年在j o h nh o p k i n s 大学的i r ar e m s e n 实验室进行邻磺胺苯甲酸氧化实验时 发现的【4 j ，糖精的化学名称是邻磺酰苯甲酰亚胺，分子式为c 7 h 5 0 3 n s ，分子结构式如图 1 1 a ，甜度是蔗糖的2 0 0 - - 一7 0 0 倍，市场上销售的一般是钠型，钙型和酸型，是一种白色 晶体或粉末，广泛被应用在饮料，口香糖，调味品和焙烤制品中等食品中，它的特点是 价格低廉。但是糖精有明显的后苦味，风味差，另一方面，由于它的安全性一直存在着 争议。欧美等国家对糖精的使用量一直在减少，我国也规定婴儿食品中不允许使用糖精。 目前世界上有9 0 多个国家批准可以使用糖精。 甜蜜素是由m i c h a e ls e v d a 于1 9 3 7 年在美国i l l i n o i s 大学读研究生时偶然发现的。甜蜜 素的化学名称是环己基氨基磺酸钠，分子式为c 6 h 1 2 n n a 0 3 s ，分子结构式如图1 1 b ，室 温下为白色粉末，甜度是蔗糖的3 0 一8 0 倍，最早于上世纪五十年代被用作甜味剂，是第 二大人工合成甜味剂。甜蜜素的特点是低热量，非营养型，对酸，碱和热都比较稳定， 甜味和蔗糖相似，可以替代蔗糖或者与蔗糖配用，能保持食品的原有风味，并能延长食 品的保存期。同时由于甜蜜素不会被人体吸收，尤其适用糖尿病患者适用，因此甜蜜素 被广泛用于饮料，糖果，糕点，调味品等其他食品和日用化学产品中。但是，经过国际 上权威机构研究发现甜蜜素具有致癌性，美，日等国在上世纪7 0 年代禁止使用，我国在 1 9 8 7 年批准使用甜蜜素，目前仍有5 0 多个国家允许使用。 阿斯巴甜( a s p a r t a m e ) 化学名称是l - 天冬氨酰- l 一苯丙氨酸甲酯，是一种二肽甜味剂， 它的化学结构如图1 1 c ，它的发现也是一次偶然性。1 9 6 5 年j a m e ss c h l a t t e r 在有机治疗溃 疡时将一种中间化合物溅到手指上，他无意间添了一下手指，注意到有很强的甜味，这 种化合物就是阿斯巴甜。1 9 8 1 年，阿斯巴甜得到美国f d a 的正式认可，可用于干撤食品 2 硕士论文单酯法制备甜味剂4 ，l ，6 三氯4 ，1 ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 中，1 9 8 3 年被允许用于软饮料，目前已广泛应用于食品饮料和日常化工品中，饮料界的 巨头一可口可乐用的甜味剂就是阿斯巴甜。阿斯巴甜的甜度约为蔗糖的2 0 0 倍，它具有 其他甜味剂的优点：不苦不腻，为如蔗糖，高营养低热量；无需胰岛素助消化，适用于 糖尿病，肥胖症和心脑血管病人；抗微生物，不发霉，无龋齿副作用：与其它甜味剂复 配有协同增效的作用，并且具有增强和强化风味的作用【5 】。但是，它的缺点是对于苯丙 酮尿患者有毒，而且仅在p h 3 - 5 的范围内较稳定。当前已有1 0 0 多个国家批准阿斯巴甜 可用于不同的5 0 0 多种食品中【6 】。阿斯巴甜的应用及使用效果如表1 1 所示。 表1 1 阿斯巴甜应用的代表产品及使用效果 a l d l - 其它位 口，若反应活性最大的6 _ 位羟基被氯原子取代，不但不会增加甜味，反而会增加其苦味。 合成的关键就是如何使反应活性最强的仁位羟基不被氯代而使6 一、4 - 、1 也羟基被氯 代，据文献报道主要的合成方法有：单酯法、全基团保护法、化学一酶合成法、棉籽糖 水解法。由于前三种方法的差别主要体现在对蔗糖羟基保护的方法的不同，而氯代过程 基本相似，因此主要讨论不同发法在保护羟基方面的的不同，棉籽糖水解法目前仍处于 理论研究阶段。 1 4 1 单基团保护法 单基团保护法【2 4 2 5 】制备三氯蔗糖时，首先保护对甜度影响较大的活性最大的c - 6 位 羟基，形成单酯后，再对其进行氯代，脱酯基，得到三氯蔗糖【2 6 】。由于蔗糖分子中各羟 基反应活性各异，c “位羟基活性高于其他位置的羟基，仅与c 石位羟基相当。因此， 有可能选择性保护c _ 6 位羟基。比较简单的办法是将蔗糖转化成蔗糖舡酯，如蔗糖6 - 酸酯、蔗糖每苯甲酸酯等。单基团保护法制备三氯蔗糖的工艺流程如图1 5 所示 7 1 绪论 硕士论文 酰化剂，催化剂催化剂、选择性氯化剂 溶剂 - 堡墼压国一回一终产品 叫脱酰基反应i i 脱色、纯化i _ 终产品 图1 5 单基团保护法制备三氯蔗糖的工艺流程 单基团保护法合成路线： 9 h 2 r c o c 1 o h 2 c o h o c h 2 0 脱乙酰基 - - - - - - - - - - h o o hh o o h c h 2 0 h 氢垡姿型- h o o hh o o h 蔗糖c - 6 位羟基酯化选择性的高低，取决于酰化剂的性质、催化剂、溶剂和温度等 条件。催化剂可以是酸或碱，酸性条件下蔗糖易水解；含水及强碱条件蔗糖易生成多酰 化物；在催化剂、非质子极性溶剂和低温条件下，单酯化收率较高。 ( 1 ) 用乙酸酐进行酰化保护蔗糖c “位与c “位羟基的反应活性相当，为保证反应 尽可能在c 巧羟基上进行，必须严格控制酯化条件。郑建仙【2 7 】等指出降低温度有利于蔗 糖c - 一6 羟基的选择性单一保护，适宜条件是2 5 、蔗糖与乙酐物质的量之比为0 9 5 ：1 0 、 反应时间6h 。吡啶作溶剂和催化剂时，吡啶以最小量溶解蔗糖时，可避免发生副反应使 蔗糖脱氧环化衍生物。 ( 2 ) 用原乙酸三甲酯或原乙酸- - - 7 , 酯酰化保护s i m p s o n 等【2 8 0 0 】、钱浩等、马志玲等， 用原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯酯化，保护蔗糖c _ 6 羟基。在d m f 溶剂中，在甲苯磺酸 催化下，原乙酸三甲酯与蔗糖4 ，6 位的羟基形成环状化合物，经水解得蔗糖4 乙酸酯 和蔗糖岳乙酸酯的混合物，在碱性条件下，乙酰基发生分子内迁移，使大部分蔗糖4 乙酸酯转化为蔗糖岳乙酸酯。 ( 3 ) 用苯甲酸的酰化在偶氮二甲酸异丙酯催化作用下，以苯甲酸为酰化剂，使蔗糖 转化成蔗糖6 _ 苯甲酸酯【3 1 3 2 1 。 ( 4 ) 利用有机锡催化合成蔗糖6 _ 单酯【3 3 j 在酯化、酯交换反应中，有机锡氧簇合物 具有优良的催化活性。n a n t e c h 等【3 2 确l 用二烃基氧化锡与醇反应得l ，3 - - - 烃氧基- l ，l ，3 ， 8 硕士论文单酯法制备甜味剂4 ，1 ，6 三氯4 ，l ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 3 一四烃基二锡氧烷，再使其与蔗糖作用得1 ， 氧烷，然后酯化得蔗糖岳乙酸或苯甲酸酯， 3 二 沁蔗糖卜1 ，1 ，3 ，3 一四烃基二锡 收率高达8 8 - 9 6 。但是该种方法有机锡 的回收困难，反应中间体不稳定，所用溶剂及反应物较多，生产成本比较高。n e i d i t c h 等【3 0 1 将二烃基锡氧化物与蔗糖在d m 中直接反应，制取1 ，3 - - - - ( 6 - o 一蔗糖卜l ，1 ，3 ， 3 一四烃基二锡氧烷，然后再酯化保护6 位羟基，从而减少了物料种类，简化了反应步骤 和操作。 1 4 2 全基团保护法 全基团保护法是f l q t a t e & t y l e 公司最早于1 9 7 6 年研究成功的方法。该专利主要根据 蔗糖分子中八个羟基的相对活泼异性，采用一种体积较大的基团选择性保护空间位阻较 小的三个伯羟基，之后通过多步反应，最终达到选择性氯代，使氯原子取代4 、1 和6 位羟基。全基团保护法的合成路线如下所示： h o h ， h o t r o c h 2 0 h p h 3 c c ih o h o o hh o o h o t r h + - - - - - - 2 0 h h 2 o t r i h 2 c 。o t r ( c h 3 c o ) 2 0 - - - - - - - - l - h oo h h oo h c h ，c i h c h ：c l a c o o a c a c o o a c b ，r i d i n e c h 3 0 n a c h 3 0 h h o o hh o o h 全基团保护法【3 7 , 3 8 1 以三苯基氯甲烷吡啶试剂为例，选择性保护蔗糖分子的三个伯 羟基，再以乙酸酐吡啶为酰化剂，对其余五个仲羟基进行乙酰化，制得6 ，l ，6 一三 隼c - 三苯甲基一五氧一乙酰基蔗糖( t r i s p a ) ，然后脱去6 ，1 ，6 位置上的三苯甲基、同时使 叫位乙酰基迁移n c - 6 位，制得2 ，3 ，6 ，3 ，4 五氧乙酰基蔗糖( 6 - p a s ) ，进一步氯 化，脱乙酰基得到三氯蔗糖。 全基团保护法是之前研究的热点，这种方法中间体分离比较方便，条件便于控制， 9 o 一葩c 一均i _ r u - c 一 。詈 了敬苌 州一 a l 绪论 硕士论文 但是由于该方法操作步骤多，路线长，工艺比较复杂，增加生产成本。近年来，国内外 有很多对其工艺改进的报道。 1 4 3 化学一酶合成法 化学一酶法【3 9 】合成三氯蔗糖，也是先对6 位上的羟基进行保护，它以葡萄糖和蔗糖为 原料，首先葡萄糖发酵生成葡萄糖岳乙酸，然后经柱层析分离提纯后，再与蔗糖一起 在酶的作用下生成蔗糖岳乙酸，然后经氯化得到三氯蔗糖岳乙酸，最后脱去乙酰基即 得到三氯蔗糖 3 8 , 4 0 。以葡萄糖为原料为例，其反应路线图如下所示： o h a c o 一 型c l o h 蔗糖粉 a c o h 争果糖转化酶 h o c h ，o h h o o h h oo h 化学一酶合成法的优点是反应条件比较温和，同时酶具有高效专一性，所需要的 化学试剂少，对环境基本没有污染，它是化学方法不可比拟的，但是目前仍处于研究的 初级阶段，需进一步研究改进来提高效率以及糖酯的分离技术等。 1 4 4 棉籽糖水解法 原料棉子糖在三苯基氧磷催化下，以氯化亚砜为氯代试剂进行氯化，生成4 ，1 ，6 ，6 一 四氯_ 4 ，l ，6 , 6 一四脱氧半乳型棉子糖乙酸，然后脱去乙酰基得到4 ，1 ，6 , 6 一四氯一4 ，1 ，6 ， 6 一四脱氧半乳型棉子糖，最后在酶的作用下，发生水解生成三氯蔗糖，总收率在2 0 以上，其路线图如下所示： h 0 h 棉籽糖水解法【3 9 1 制备三氯蔗糖的工艺比较简单，可操作性强，分离效果比较好， 不存在色谱分离方面的问题。而且，反应使用的铲半乳糖甘酶成本比较低，并可以固 1 0 硕士论文单酯法制各甜昧剂4 ，1 ，6 三氯4 ，l ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 定化的形式使用。同时，可以选择性地将三氯蔗糖从反应溶剂中结晶出来，使反应向正 方向进行并降低回收成本。因此，棉籽糖水解法具有很好的开发价值和应用潜力。但是 目前，原料棉籽糖尚未工业化生产，不能满足需求，同时，另一个问题是酶水解反应缓 慢，投资大，收率小，仍需进步研究出高活性的酶，提高缩短反应时间，提高效率。 1 5 三氯蔗糖的合成过程中的氯代工艺 采用单基团保护法和全基团保护法对蔗糖的羟基进行保护后，选择合适的氯代剂对 其进行氯代，氯代步骤是整个制备三氯蔗糖过程的关键环节。氯代过程中，由于反应中 间体不同和氯代试剂不同，选择性和反应机理也不相同。另外，氯代过程还涉及到反应 物的配比、选用的溶剂、催化剂的选择及反应温度和时间的优化。在氯代试剂的选择中， 必须选用在三个位置均能氯代的试剂，不完全氯代将导致产率降低，而形成多氯代物则 造成混合物分离困难。氯化的关键是选择具有较高活性和选择性的氯化剂，常见的氯代 试剂有p c i 5 、p c i 3 等含磷氯化物、氯化亚砜、三苯基膦四氯化碳、碳酰氯、草酰氯或 氯化氧磷、s o c l 2 、p c i 5 、p o c l 3 与d m f 合成的v i l s i m i e r i 式剂、氯化亚砜吡啶等。氯代 过程完成后，对所得到的产物，再进行脱乙酰基处理和分离，提纯，既得到终产物三氯 蔗糖。 以蔗糖岳乙酸酯或苯甲酸酯为原料，由于羟基部分保护，氯代试剂必须选择性在4 ， 1 ，6 三个位置取代。反应过程如下所示： 1 9 8 3 年，m u f t i 等【4 2 以p c i 5 和d m f 制备的1 s i i i l i e r 试剂为氯代试剂，和蔗糖6 _ 乙酸 酯的物质的量比为1 5 ：1 ，d m f 为溶剂，氮气保护下，从0 缓慢升温至6 0 ，1 5 h 内加热 到1 2 0 ，回流2 5 h ，然后冷却至2 0 ，中和，浓缩，再经完全乙酰化后得t o s p a ，合并 总产率6 0 - 7 0 。与此相似的方法还有分别用s o c l 2 、p c i 5 、p o c l 3 、亚硫酰氯先与d m f 形成v i l s i m i e r , 然后进行氯代，但是该反应条件要求苛刻，产生的氯化氢将导致副反应 发生和蔗糖的大量炭化，因此须快速除去。 1 9 9 2 年，k h a n 等【4 3 】用亚硫酰氯直接作氯代试剂，与蔗糖岳乙酸酯的物质的量比为 7 ：1 ，吡啶为催化剂和酸吸收剂，以l ，1 ，扛三氯乙烷为溶剂，先在2 0 以下加料，9 0 r a i n 加完；2 h j j i 热至l j l l 2 回流，回流9 0 m i m 然后冷却至1 0 ，经中和等一系列处理，合并 乙酰化后，两步产率为6 5 。用吡啶作酸的吸收剂虽可避免酸引起的副反应，但它自身 亦会产生副反应。 对蔗糖的6 位羟基进行单保护后氯代的关键是使氯代反应发生在4 ，1 和6 位置上，氯 了阱 o 一 灸 嘲、o h萨叫蔽 c a 卜 代一 氯一羹 了饥敬蛰 l 绪论硕士论文 代试剂必须有很高的选择性，因此氯代试剂的选择是关键。 以2 ，3 ，6 ，3 ，4 一五乙酰基蔗糖( 6 - p a s ) 为原料有许多氯化试剂可用于蔗糖的氯代， 但可以使4 ，1 ，6 这三个位置完全氯代的试剂并不是很多。该反应是要全部氯化剩余的 3 4 羟基，不存在控制反应限度问题。反应过程如下所示： 最早，f 如l o u g h p l j 等人以磺酰氯作氯化试剂，与6 - p a s 的物质的量比为8 ：l ，吡啶 作有机碱，氯仿为溶剂，从一7 0 逐渐升至室温，产率不高。1 9 8 2 年，j e n n e r 及其合作者 t 2 4 1 力1 ：i 大了磺酰氯的用量，改变物料配比，缓慢升温至8 0 c 回流4 h ，产率达7 5 。但吡啶 易被磺酰氯氯代，形成难以分离的副产物。磺酰氯的量过大，温度太高，吡啶的副反应 越多。他们还系统地研究了其他一些氯代试剂的反应。( 1 ) - - - 苯基磷四氯化碳以吡啶为 溶剂，似s 与三苯基膦、四氯化碳的物质的量比为1 ：6 ：3 ，从0 升温至7 0 ，恒温3 h ， 再经浓缩，洗涤，干燥，结晶，产率4 0 。( 2 ) v i l s i m i e r i 式剂：先用五氯化磷和d m f 反应， 温度升至1 2 0 ，后冷至o ，结晶得v i l s i m i e r i 式剂，再与6 _ p a s 以4 ：1 的物质的量比，1 ， 1 ，2 _ 三氯乙烷为溶剂，从0 升温到回流，氮气保护下回流4 h ，再经冷却，脱色，浓缩， 结晶，产率8 2 。改用亚硫酰氯，d m f 预先合成v i l s i m i e r 试剂进行反应，产率7 0 。用 v i l s i m i e r 试剂，产率高，但反应条件苛刻，稍微偏离最佳条件，副反应就大量增加。 19 8 8 年，o b i e n 等人j 用亚硫酰氯作氯代试剂，三苯基氧膦作催化剂，与a s 的 物质的量比为4 ：2 ：1 ，甲苯为溶剂，由室温加热到回流，回流2 5 ，加水中止反应，冷至o ， 分离三苯基氧膦，结晶，产率7 5 。1 9 8 9 年，t u l l y 等人采用甲基异丁基酮作溶剂，坩a s 与三苯基膦，四氯化碳的物质的量比为1 ：5 ：3 ，升温至1 0 5 ，用水中止反应，中和，冷 至o ，分离三苯基氧膦，经处理结晶，与乙酰基迁移合并产率为6 0 。改用磺酰氯， 且与乙酰基迁移合并产率为4 7 。1 9 9 0 ，h o m e r s l 及其合作者以亚硫酰氯作为氯代试剂， 三甲基苄基氯化铵作催化剂，产率8 5 1 。 对蔗糖的6 ，1 ，和6 进行保护后氯代，不存在控制反应进度的问题，因此需选择具有 较高活性的氯代试剂。 综述合成三氯蔗糖的工艺，化学合成法步骤较多，工艺流程复杂，所需物料种类多， 成本较高。化学一酶法步骤也较多，其中发酵这一步代价较高，且提纯中间产物较为困 难，不能采用结晶分离方法，而只能采用层析方法，显然不符合工业化生产。单酯法和 全基团保护法事比较理想的方法。但是全基团保护法操作比较复杂，单酯法只需要三步 反应，投资小，收率高，成本低，中间产物易于分离提纯，可采取萃取和结晶的方法， 最适宜于工业生产，这也是目前合成三氯蔗糖的晟理想的工艺。因此我们应积极研究和 1 2 硕士论文单酯法制各甜味剂4 ，1 ，6 三氯4 ，l ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 改进其生产技术，建设工业化生产装置，实现三氯蔗糖规模化生产，以满足甜味剂市场 的需求，推动我国合成甜味剂工业的发展。 1 6 本课题的主要研究内容与意义 本学位论文主要包括以下内容： l 、单酯法制备蔗糖岳酯的研究：以蔗糖，原乙酸三乙酯为原料，对甲苯磺酸为催 化剂制备蔗糖每酯，探讨法原料配比，反应p h 值，催化剂量，反应温度，反应时间 对蔗糖岳酯产率的影响，同时考察方法的特点和反应机理。 2 、蔗糖毒酯氯代的研究：用氯化亚砜和d m f 反应制备v i l s i m i e r 试剂作为氯代剂， 研究在氯代过程中，v i l s i m i e r 试剂与蔗糖_ 卜酯得配比，加料方式，加料温度，升温速 率与方式，以及添加助溶剂对氯代过程的影响，并对反应机理进行探讨。 3 、对制备三氯蔗糖过程中的重要中间体的分离和表征：研究中间产物蔗糖岳酯， 三氯蔗糖岳酯以及终产物三氯蔗糖的分体和提纯方法，寻找合适的分离萃取溶剂和重 结晶溶剂，提高各步反应中间产物的纯度和质量，寻求较较优的生产工艺条件。 1 3 2 单酯法制备蔗糖6 - 乙酸酯的研究硕士论文 2 单酯法制备蔗粘乙酸酯的研究 2 1 引言 蔗糖岳乙酸酯是选择性氯化制备三氯蔗糖的重要中间体之一，它的制备是合成三 氯蔗糖的关键技术，它的产率的提高对后续氯代制备三氯蔗糖有着非常重要的意义。由 于蔗糖分子中，6 位羟基的活泼性最大，既它与氯代试剂最容易反应，但是6 位羟基对 于氯代产物的甜度有重要的影响，因此在单酯法制备三氯蔗糖的过程中，对6 位羟基的 保护，对于整个反应过程的成败起着决定性的作用。单酯法制备三氯蔗糖，首要步骤就 是将蔗糖活泼性最强的6 位羟基进行单独保护，暂时把它屏蔽起来，然后在氯代试剂的 进攻下，氯代4 ，1 ，6 位羟基，最后使它解屏蔽，脱去6 位上的保护基团生成三氯蔗糖 【4 4 】 o 单酯法制备蔗糖岳乙酸酯的路线：以蔗糖、原乙酸三乙酯为原料在催化剂对甲苯 磺酸的作用下，生成环酯，之后加入水，酸性条件下水解，开环，然后在碱性条件下， 使蔗糖4 - 酯向蔗糖6 _ 酯转化。反应历程如下所示： o h 3 c 。c 。o h ，o 二 h h + 1 4 o h 3 c - c h 2 h 3 c h ，o h 原乙酸三乙酯 - - - - - - - 对甲苯磺酸 蔗糖6 一乙酰酯 o h 3 c - c o i i c h 2 0 h h 3 c - c - o - 壑工h o h oo h h oo h o + h 3 c c 5 0 o h c h ，o h h o o hh o o h 蔗糖4 - 乙酰酯 h 2 c h 2 0 h h oo h h o o h 5 0 硕士论文 单酯法制各甜昧剂4 ，1 ，6 一三氯4 ，1 ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 蔗糖4 ，鲫：酯水解开环后，生成蔗糖扯乙酸酯和蔗糖岳乙酸酯，有很多关于4 位 乙酰基向6 位转移的催化剂类型的报道。1 9 8 2 年，m i c h a e lr j e n n e r 等【2 4 】研究在惰性 非质子性溶剂中，采用弱酸为催化剂，将4 位的乙酰基转移至6 位，得到了2 ，3 ，6 ，3 ，4 一 五乙酸糖酯。弱酸最好采用羧酸类，通过实验发现诸如乙酸之类的脂肪族羟酸的催化效 果最好，但是反应时间比较长。为了缩短反应时间，必须提高反应温度。实验表明，最 佳反应温度控制在1 0 0 1 3 0 ，时间2 - 4 h ，但酸性条件下迁移会引起蔗糖衍生物的降 解和副反应。 1 9 8 7 年w i l l i 锄t u l l y 4 5 j 等人发现在碱性催化下，这个迁移过程同样也可以进行， 可供选择的催化剂有叔丁基胺、四氢化吡咯、三乙胺、扛异丙基胺和n ，n - - - 丙基胺 等。反应温度控制在3 0 - - 6 0 ，而反应时间与选用的试剂和反应温度有关，在2 5 - l o h 时间变动。其反应机理可能是胺夺去6 _ o h 上的h ，然后4 、6 位发生内酯反应成环， 再发生开环反应，生成5 0 的4 位酯和5 0 的6 位酯，4 位酯不断在碱性催化剂的进攻 下发生反应，宏观上表现为，蔗糖4 乙酰酯转移为蔗糖岳乙酰酯。 因为下一步要进行直接氯代，在选择方法时既要考虑到试剂便宜易得外，还要考虑 对下一步氯代反应的影响。选用脂肪族羟酸等为催化剂时，迁移反应完成后需要对产品 提纯结晶后才能进行下一步氯化，而碱法迁移由于选用的胺类试剂沸点较低，如叔丁基 胺的沸点为4 4 4 ，很容易蒸馏除去，所以可以简化制各工艺 本章节主要讨论以蔗糖、原乙酸三乙酯为原料，对蔗糖的6 为羟基进行保护，合成 蔗糖6 - 乙酸酯的工艺方法。结合反应机理，通过研究各因素对反应的影响，寻求适合 的工艺条件。 2 2 实验部分 2 2 1 实验试剂和仪器 试剂 蔗糖 原乙酸三乙酯 乙酸酐 对甲苯磺酸 吡啶 冰乙酸 石油醚 叔丁基胺 规格 食用 c r a r a r a r a r a r c p 生产厂家 江苏润华贸易有限公司 常州方正化工有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 成都市科隆化工有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 2 单酯法制备蔗糖6 乙酸酯的研究硕士论文 异丙醇 乙酸乙酯 甲醇 三氯甲烷 浓硫酸 乙醇 n ，n _ 二甲基甲酰胺 无水硫酸钠 无水氯化钙 蒸馏水 a r a r a r a r a r a r a r a r a r j y l 0 0 2 电子天平 硅胶g 板 7 9 1 磁力加热搅拌器 s h z d ( ) 循环水式真空泵 r e 3 0 0 0 旋转蒸发仪 2 x z 2 型旋片式真空泵 k h 1 0 0 b 型超声波清洗器 电磁搅拌8 1 2 型恒温 电热恒温鼓风干燥箱g z x g f 9 0 5 3 b s 型 w r s 1 b 数字熔点仪 b r u k e rt e n s o r2 7 傅立叶红外变换光谱仪 b r u k e rd r x3 0 0 核磁共振仪 2 2 2 实验方法 汕头西隆化工厂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 上海申博化工有限公司 扬州沪宝化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 上海美兴化工股份有限公司 学校自制 上海精密科学仪器有限公司 青岛海洋化工厂 江苏金坛市荣华制造有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 上海亚荣生化仪器厂 上海仪表( 集团) 供销公司 昆山禾创超声仪器有限公司 上海斯乐仪器有限公司 上海博泰实验设备有限公司 上海精密科学仪器有限公司 瑞士b r u k e r 公司 瑞士b r u k e r 公司 2 2 2 1 用蔗糖、原乙酸三乙酯为原料制备蔗糖每乙酸酯 称取1 0 0 9 ( 0 0 2 9 m 0 1 ) 经过真空干燥2 4 h 的蔗糖，将其溶解在装有干燥管、温度计、 4 0 m l d m f 的干燥的1 5 0 m l 三口烧瓶中，磁力搅拌下，加热至8 5 使蔗糖完全溶解。 冷却至室温后，加入7 2 6 m l ( 0 0 3 8 m 0 1 ) 原乙酸三乙酯，0 0 6 9 对甲苯磺酸催化剂，p h 值 为5 - - 6 ，溶液颜色为无色透明，反应3 5 h 。蔗糖缩醛化反应完全后，加入4 0 m l 水， 0 0 2 9 对甲苯磺酸，开环反应3 5 r n i n ，溶液颜色变成浅黄色透明状。之后加入1 2 5 m l 叔 丁基胺，调节p h 值到9 - - 一1 0 ，使分子内乙酰基进行迁移，由4 位迁移到6 位，反应4 h ， 生成蔗糖每乙酸酯。5 0 下真空旋除低沸点物质和大量的d m f ，得到黄色浆状物质， 溶解在异丙醇和乙醇混合溶液中，进行结晶，得到8 9 9 白色粉末状蔗糖岳乙酸酯，收 1 6 硕士论文 单酯法制各甜味剂4 ，1 ，6 - 三氯4 ，1 ，6 三脱氧半乳型蔗糖的研究 率为8 9 。 2 2 2 2 实验过程的t l c 监控 单酯法制备蔗糖岳乙酸酯的过程包括，缩醛化、开环和酰基迁移三步，反应进行 过程中，需要对每一步的反应进程进行监控。k h a n 等人【删曾经采用高效液相色谱( h p l c ) 进行监控分析，但是高效液相色谱法成本比较高，操作复杂，而且只能的到定性结果， 定量测试效果不好。庞永和1 4 7 】等人先对蔗糖、蔗糖6 一乙酸酯、三氯蔗糖进行硅烷化衍 生，采用h p - 5 毛细管气相色谱柱，建立了气相色谱一质谱( g c m s ) 法对制备三氯蔗糖的 反应进程进行监控。但是这两种方法成本都比较高，操作复杂，使其应用受到很大限制。 然而薄层色谱是一种微量，快速而简单的色谱方法。采用薄层层