（应用化学专业论文）渗透促进剂氮酮及噻酮的合成.pdf

硕士论文渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 ab s t r a c t in thisp a per，a z 0 n eandt h p lz 0 n eweret h eo bj ect p r o d u c tsw hi ch were s y n th e s i ze dti u o u gh 幻 刀 0 . s t e pofb ro n 五 na t l on an d井a lk y l ati呱 b ro mododec a n e ， b ut y l b r o 面奴 c a p r 0 1 a c ta m ， 朋c c b 江 访sodi 叨 m ， 出 l d soon、 v e r e usedass t a rt ing m at e ri al s . many 白 c 加 招俩 七 i che 月 免 ctthe r ea c t l 叽 su cliasr e a c t i o n t e m peratur e and re a c t iont li 刀 e ， r a t i o of 功 at e ti al s ，the 别 叮 o u nl tsof so l v e n thav ebeen s to d i e d .刀 l etarg e tp r o d u c ts were c 加 叨 c t e ri 之 e d 妙ir，ih . n m 胶 and m s. t b eo p t 汕alr e a c t 1 on co n d i t i ons ofs y n t h e si z i n gb r o m ododec ane are th at正 a c l l o n 扭 m per a ture isabo u t l35 曲 d the 代 朗 t i ont l m e is 4. 5 从the 别 叮 o u n t oftba basc a t a l y st a bout o. 2 %， t h era t i oof m a t e ri als (1 a urylal coho功 l y dr o b r o 面caci d/ c o n c e n tr a l e d s u 】 p h 硕c ac i d) isl :2.5: 1 .2 . 丁 七 e 外 el d ofb r o modode cane isgl.9 % . t 五 e n u n d e r the 叩t i m 切 旧 代 朗 t l oncon d i t i o n th a t the 砂 ti ont i m e is4. 5 haur，the t e m per a t u r e is85， the aj 叮 o u n ts ofsol v e n t is30m landthe n 吐 i oofm at e ri als (c apr o l a c ta m/ b r o 力 n o dod e c ane )is 卜 1 . 1， a z 0 n e isrece i v e d inc at al ys isofpotass 1 um h y d r 0 石 den n p r e 邵 坦 t edonai 朴s u p p 0 ri e 乙 t h e 外 el dofa z o n eis87.9 % . t h e 0 p i i m aire a c t i on con d it 1 ons ofs y n th e s 过 加 g b u t y l b ro n 五 deare th at代 ac t 1 0 n t e n 1 p e ra 奴 坟 e isabo utl0o 阳d 奴 r e a c t l ont 汕e isz h;the ra t 1 0 ofm at eria ls( n . b u tano 确y dj 旧 b ronnc留 i d/ c o n ce n tl at 目 s u 知 h 耐c即 i d 万 51: 1 .4: 1 .4 . t b e 如 el dofb ut y l b r o m l de is84.6 % . t 七 e n朋d erthe o p t l m um 托 留 t i o ncon d it i on th a t th e r e a c t i o n 往 m e isl 2 hourthe t e 贝 pe ratur e l s 1 0 0 ， the aj 旧 o u n tso f s o l v e n t is2 0 功 工阳d 此 刀 鱿 i o ofm at e ri a l s ( sa cc 址 幼 n 肛 心 1 班 可b u t y l b r o 面de)is 1 .2: 1 ， t h 1 a z 0 n eisrece i v e d in c 缸 川 y s is ofp b 始 e tr a nsferc a talysis . t b e 叭 eld oft h u lz o n e is87.7 % . k e y w ords，penetr a t l one nhancer ; a z o n e ; t 卜 日 a z o n 旧 ; n-a l kyl ation; p h as e t r a n s ferc a ta l y s i s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知， 在本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人己 经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学 位或学历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出 的贡献均已 在论文中作了明确的说明。 研究生签名: .乞 萎 活 ， 叩年 “ 矛 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档， 可以 借 阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门 或机 构送交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内 容。对于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研 究 生 签 名 : 落 扣 . 卿】动 月 拍 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的 合成 1绪论 直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过的屏障， 一次偶然的发现， 二甲 基亚矾与皮肤接触后可被吸收 进入体循环， 才使上述观点 得以 改变。 某些药物具有较大的 渗透性奠定了 经皮给药系统研发的基础。 经皮给药系统是 药物通过皮肤吸收的 一种给药方法， 能使药物不断地经皮肤扩散、 渗透吸收后进入血 液循环，长时间 保持血药浓度稳定。 对于一些长期性疾病和慢性疾病的治 疗及预防， 经皮给药系统提供了 一种简单、 方便和行之有效的 给药方式， 与常用普通剂型( 如口 服 片 和 注 射剂 等) 比 较， 经 皮给 药 系 统 具 有以 下 优点 11， 21 :( 1)避 免了口 服 给 药 可 能 发生的肝肠的首关效应，提高了治疗效果，相当多药物口 服后在胃肠道可受胃肠道 ph、 食 物、胃 肠 道 转 运时 间 和消 化 液 等影响 而 使吸 收 变 化 无常;( 2)经 皮 给 药 方 法 简单， 对患者无任何痛苦， 而且吸收速率易控制， 释药平稳、持续、 恒定， 无口 服制 剂常见的有血药浓度的峰谷现象，毒副作用发生率较低; ( 3) 延长作用时间， 减少 用药的次数， 改善患者用药顺应性。 一般情况下， 口 服缓释或控释制剂， 维持有效作 用时间 在24小时内， 而经皮给药一次给药至少可维持一天以 上或一周以 上;( 4) 根 据治疗要求， 可以 随时中断用药， 去掉给药系统后， 血药浓度下降， 病人易于接受， 特别适合于老人和不宜口 服的病人。 皮肤渗透促进剂有助于透皮吸收药物克服皮肤角质层的障碍， 其促渗机制是使皮 肤蛋白 变性， 可逆的改变皮肤角质层的屏障作用， 且不损伤任何活性细胞， 达到增加 药物在皮肤的溶解度， 使药物透皮吸收率增加的目 的。目 前多采用添加氮酮等化学促 进剂来提高渗透性，而唾酮与氮酮促渗机理相似，安全、无毒、无色、无味、无臭， 对皮肤无任何不良 反应， 理化性质稳定，保存期超过7 年，能使药物迅速进入血液循 环并增加血药浓度等优点， 使其在身体健康和环境保护成为人们关注焦点的 现代社会 中具有显著地位， 并且其促渗效果明 显优于氮酮，因此唾酮是氮酮的理想换代产品， 具有更广阔的应用前景。 1 . 1 氮酮及唆酮的 促渗机理 关 于 渗 透 促 进剂 的 作 用 机 理已 有 大 量 研 究 口 ，4 : (l ) 通 过 使 细 胞 膜 磷 脂 层 产 生 混 乱 或加速蛋白 和磷脂从粘膜中沥滤以 增强膜的流动性， 降低粘膜层薪度， 提高 膜通透性; 份 ) 抑制作 用部位蛋白 水解酶的 作 用， 使更多 药物发 挥药效; ( 3) 使用药部位上皮细 胞 间 的 紧 密 连 接 暂时 疏 松， 利于 药 物 通过 ; (4)增强 药 物 在 细 胞间 和细 胞内 的 通 透 性; ( 5) 防 止蛋白 聚集， 增强 药 物的 热 力 学 运 动: (6 ) 促 进 用药 部 位细 胞膜 孔形 成: ( 乃 增 大 用 药 部位单位时间血流量， 提高细胞 膜内 外药物浓度的 梯度; ( 8) 降 低药物渗透部 位的 l 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 膜电 位。 b 娜 15 提出 的 脂 质 蛋白 分 配 理 论 被 广 泛 接 受. 这 一 理 论 认 为 促 渗 机 制 可 能 是 在于增加了药物、 共渗透促进剂、 共溶剂分配进入角质层; 破坏高度有序的角质层结 构， 增加角质层脂质的流动性;与角质层内 蛋白 质相互作用。 1 . 1 . 1 氮酮的促渗机理 氮酮作为一种皮肤渗透促进剂， 它与 皮肤接触有细滑感、 不油腻，即 使不稀释， 也几乎对皮肤无刺激性， 易于涂展， 近中性， 性质比 较稳定， 遇强酸、 强碱可裂环而 破坏。 氮酮可使皮肤角质层中的类脂产生不规则的排列， 进而使细胞中的脂质包层开 裂， 让药物通过角质层。 经过毒性试验证明， 氮酮毒性很低微，目 前发现仅对破损的 皮肤有刺激作用， 安全系数大，副作用小。 氮酮的 助渗最佳浓度1 一 1 0 % 。 浓度过大， 效果相反。由 于氮酮高效、 低毒的 特点，已经越来越被人们所注目 ， 并且应用到临床 实践中去。 皮肤主要由 角质层、 表皮、 真皮三部分组成， 药物穿 透皮肤是指药物分子透过皮 肤表面结构的 角质层、 表皮及真 皮而进入体内 。 b e as ta l l 等人6l 在研究 氮酮的 促渗机 理时， 利用红外光谱证实氮酮不影响上皮角蛋白的构象， 利用差热分析和红外光谱证 明 氮酮与角质细胞间的脂质相互作用。 t o j o 刀 等以 黄体酮、氢化可的松和雌二醇为 模型药物研究角质层的储库作用， 认为储库作用是由于溶解于角质层中的游离药物或 与结合于角质层中的药物所引起的， 而结合于角质层中的药物起主要作用。 氮酮影响 了皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构， 主要是作用于角质层中的类脂质， 使 之完全流化， 让药物通过。 根据药物透皮吸收的公式， 即 药物通透率 ( j) = 皮肤渗 透率 ( p ) x皮肤中药物饱和浓度 ( c ) ， 可知改变皮肤结构或增加药物在皮肤中的 溶 解度， 均可使药物渗透率增加， 而氮酮可溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白 质变性， 从而增 加药物 在角质 层的 溶解度和扩散 性， 故能 有效的 促进药 物穿 透皮肤. 陈国 神 等 15 采用 差示扫 描量热 计 山s c) 分 析结 果， 揭示 氮酮促 渗机制是瓦解了 角 质层的 双分 子脂质 层的紧密结构， 破坏了有序叠集排列， 导致结构松散， 流度增加， 从而使药物分子易 于转运。 1 . 1 . 2 唆酮的 促渗机理 有 关噬 酮 促 渗 机理的 研究 不是 很 多。 姜国 华 等 19 以 红 细胞 膜为 材 料， 用荧 光 偏振 度法和激光拉曼光谱法都证明 林正丁基一 苯甲 酞一 2 一 磺酞内亚胺 ( 唾酮) 可以降低膜的 流动性，使膜易破损， 通透性增强， 而且存在剂量效应。这可能是由 于n-正丁基一 苯 甲酞一磺酞内 亚胺 ( 噬酮)是嵌在膜中，使脂酞基主链全反式构型比 例上升，同时 也 使 c . h 链 横向 有 序 性 加强， 结 果 使 膜 流 动 性 降 低。 k at 璐 101在 研究 氮 酮 对红 细 胞 膜 的作用机理时提出， 氮酮的今 己内酞胺环插入磷脂的极性头部附近， 而使脂质排列变 型， 导致膜的 局部损伤， 结果造成膜碎片释放， 通透性增加。 由 于皮肤脂质层细胞间 2 硕士论文 渗透促进剂氮酮及 唾酮的合成 隙的 双分子层与红细胞膜脂质双分子层相似， n-正丁基一 苯甲 酞一 2 一 磺酞内 亚胺( 唾酮) 在试验中也出 现了 使红细胞膜破损溶血的 现象， 同时其具有和氮酮炎似的结构， 有一 个极性头部 和一 条烃链， 因 此可 知唾酮与 氮酮的 促渗机理 相似111 1 。 所以 推测 唆酮的 促 渗机理是药物首先透入表皮角质层， 然后再进入真皮组织， 进一步再到皮下脂肪的 毛 细血管， 由 毛细血管吸收再进入血液循环. 林国 权1121用差式扫描量热法和傅里叶变换 红外光谱研究 琴正丙基一 苯甲酞一磺酞内亚胺的促渗机理，认为该化合物对皮肤的角 质层的脂质有特异的溶解作用， 它可破坏类脂所形成的膜， 它可使细胞类脂双分子层 以 液晶态存在， 增加双分子层的流动性， 降低了相变温度， 从而提高了药物的 渗透速 率， 并与细胞间脂质互相作用， 使其排列有序性下降， 形成孔道， 降低药物的 扩散阻 力。综上所述，唆酮与氮酮的促渗机理基本类似。 1 . 2氮酮及唾酮的应用 1 . 2 . 1 氮酮的 应用 氮酮作为一种高效、无毒的皮肤渗透促进剂和新型非离子表面活性剂，在医药、 日 化、 农药、印染、化纤、 皮革、 石油、 航空等领域中得以 推广应用， 年消耗量正以 40% 的 速 度递 增 113 】 ， 使 用 效 果 十 分 显著， 更多 新的 应 用领 域 还在 不断 拓 展. ( 1)医 药、 化 妆品 行业 氮酮是一种新型高效透皮吸收剂， 可用作医药辅助增效剂， 它对亲水性、 憎水性 的 药物都有极强的促渗作用， 与被促渗药物不起化学反 应， 能促进机体对药物活性成 分的吸收和利用。 氮酮不仅可作为药用辅助增效剂促进机体对药物活性成分的 吸收利 用， 而且本身对湿疹、 银屑病、 神经性皮炎等皮肤病也具疗效。 因 此， 它正日 益受到 制药业和化妆品的特殊青睐， 广泛用于医药工业的霜剂、 膏剂、 和一些营养疗效化妆 品的去斑霜、防晒霜、生发剂、染发剂中。 其可使产品 更舒适滑润， 对皮肤无刺激、 无损伤，且排泄迅速，皮肤残留量少。 经药理研究和临床试验， 在许多杀菌剂、 抗生素以 及抗癌药物中， 添加0. 5 % 一 5 % 剂量的 氮酮， 不仅可以明显增加这些药物的 透皮吸收， 发挥强大的 抗炎、 抗真菌等药 理 作 用， 提高 疗 效， 而 且可以 减少 主 药 用 量， 降 低 成 本 【14 。 氮 酮 有 很 强的 抑 菌 作 用。 它能破坏细胞壁结构， 使菌体内多种酶大量外漏丢失， 导致菌体及芽抱的凋亡。 氮酮 还被 广泛地应用到抗肿瘤药、 降 压药、 治疗冠心病和心绞痛药、 抗生素、 解热镇痛药、 镇静催眠药、 解毒药驱虫药、 抗真菌药、 抗贫血药、 抗结核药等多种药物的 透皮吸收 研 究 中 11 几 (2) 农药行业 硕士论文渗透促进剂氮酮及魄酮的合成 近年来， 农药行业开始向高效高渗低毒农药过渡， 将氮酮应用于高渗透性农药制 剂己 经得以实现。 氮酮极易吸附， 可显著降低表面张力， 在农药中加入少量氮酮能迅 速破坏虫体或植物体由 蜡质层和粘质层形成的 保护层， 促进农药渗透到施药对象体内 发挥药物作用，同时降低施药对象表面和内部农药溶度梯度， 大幅减少农药用量。 氮 酮对杀虫剂、 杀蜡剂、 杀菌剂、 除草剂等药效的 提高和延长， 药量的 减少作用明 显阴. 在农药中引入氮酮，大大降低了药的用量，减轻了对环境的污染。 (3 ) 印 染、 皮革和化纤 行业 在印 染、皮革和化纤行业，氮酮可作为染色增强剂 ( 渗透助染剂) ，不仅能增强 上色的渗透性， 并且与染料的亲和力大、 匀染性强、固色效果好， 缩短揉脂时间， 增 强柔软度和光泽度，可以很好的 解决制革喷浆不掉浆的 难题， 还可以降 低着色温度， 促进丝、麻织物的 染色。 (4 ) 其他行业 氮酮还可以 应用于感光胶片， 提高感光深度， 改善色彩层次， 并大大节省了 感光 时 所 用卤 化 银的 量 11 刀 。 此外， 其还 可 用 于油田 破 乳 剂、 航天 润 滑油 等. 1 . 2 . 2 哇酮的应用 唾酮与氮酮促渗机理相似， 但其无毒、 无色、 无味、 无臭， 对皮肤无任何不良 反 应，理化性质稳定， 保存期超过7 年，能使药物迅速进入血液循环并增加血药浓度等 优点， 使其在身体健康和环境保护成为人们关注焦点的 现代社会中 具有显著地位， 并 且其促渗效果明 显优于氮酮， 因此唆酮是氮酮的 理想换代产品， 具有广阔的 应用前景。 唆酮的高效无毒的 优点使得其在医药领域的 应用前景广阔， 不仅如此， 唾 酮还广 泛应用于化妆品、 保健品、 纺织、 印 染业、 制革工业和农林业。 在提高疗效、 降低用 药量和工业成本方面己 初见功效。 因此对唾酮合成工艺的进行研究具有重要的理论和 实际应用价值。 (l ) 医药、 化妆品行业 用同一种药物治病， 由 于给药的途径不同， 其疗效和治疗周期以 及药费开支也不 一样。 唆酮作为促渗剂具有提高药物的疗效、 减少用药量、 缩短疾病的治疗周期等优 点。 据文献报道， 唆酮经过各项试验取得满意的效果， 属于较理想的医用促渗剂。 并 且其可用于医药经皮给药的不同 剂型， 如软膏剂、 膏剂、 橡胶膏剂、 霜剂、 胶剂、 栓 剂、 气雾剂、 膜剂等。 曝酮能 促进亲水性和憎水性化妆品中营养成分向 皮肤内 渗透， 能使含有各种有效成分的 化妆品( 如防晒霜、 祛瘫霜、 除皱霜以 及生发灵) 以 及保健 品等， 达到理想的效果。 4 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 (2)农林业 农业 领域是 最具 发展 潜力的 市场， 植物的 茁 壮 成长， 需要 进行 人工保护， 这就 必 然要使用杀虫剂、 除草剂、 抗病药剂等多种农药。 与医药一样， 加入适量噬酮的 农药， 均有明显的增效作用， 且在报经有关部门审批后， 就可以 成为一种新农药。 我国是一 个农业大国， 也是农药生产大国， 农林资源十分丰富， 因此唾酮促渗剂在农业、 林业 和所有植物保护领域具有巨 大的 使用市场. 窿酮促渗剂对各类农药起增效作用， 保证 各种植物健康生长， 提高农作物产量; 还大幅 度降 低农药用量， 避免浪费， 大幅 度降 低用药综合成本，减少农药对环境的污染。 (3)其他行业 与氮酮类似，唆酮在纺织印 染方面作为染色增强剂， 可使匀染性强， 固 色效果 好， 织物的 柔软度和光泽度增加， 着色温度降 低， 不仅能提高 上色的能力， 而且可以 解决不掉浆的问 题， 大大提高了印 染质量。 唾酮还可作为皮革柔软剂应用于皮革加工 中，也可促进麻织物的染色等等。 1 . 3 1 . 3 。 1 氮酮及唾酮的合成进展 氮酮的合成进展 氢化钠法1 5 -2 0 是生产氮 酮的 原 始工艺， 在甲 苯或石油醚 溶剂中， 己内 酞胺首 先与 氢化钠作用， 生成己内酞胺钠盐， 然后在凡保护下， 与澳代十二烷缩合生成氮酮( 反 应式如下) 。该法是报道较早的合成工艺。醇钠法用醇钠代替氢化钠作为缩合剂制备 氮酮，与氢化钠法相似，需两步合成。该法中醇钠化学性质活泼，仍需从保护， 此 法目 前国内外基本已不采用。 nh + na h 甲苯或石油醚 回流反应 n 一 n a+场 仁n 。 十 。 1几 尹 r 趣 垫 趟 梦 n z 保护 n - c 1 2 h 2 5+hz 聂 新 永 121 利 用分 水合 成 法即 以 固 体n aoh作 缩合 剂， 以 石油 醚 作 溶 剂， 己 内 酞 钱和澳代十二烷直接反应 ( 反应式如下) ， 反应中 产生的 水与石油醚形成共沸方式除 去。 粗产品 经与盐酸成盐、 中 和、 萃取、 分离、 回收溶剂、 减压蒸馏等一系列后处理 即得产品。 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 n h + q担2 5 b r 石油醚 加热搅拌 n - clz h z ，十h b r 刘常 坤 网从 溶剂的 选择和 工艺条 件 优 化 改 进分 水 合成 法， 首 次 选用 环己 烷代 替 石油醚作溶剂， 易回收、 无污染、 安全性好、 降 低了 生产成本。 本法原料易得， 工艺 简单， 质量稳定， 成本低， 反应时间短， 易实 现工业化， 但收率有待提高， 提纯法有 待改进。 固 一 液相转移法以固体强碱n a 0 h 、 k o h 、 复碱k o h . k 2 c 0 3 等作为缩合剂， 在催 化剂 ( 如聚乙二醇、 扭a b 、 犯b a 、 几a 壬 1 5 等) 作用下，己内 酞胺与澳代十二烷一 步合成氮酮。 此反应在非水溶剂中 进行， 采用粉状强碱给操作带来不便， 反应时间 也 较长。 液一 液相转移法是在甲苯溶剂中，以氢氧化钠水溶液作为缩合剂，以冠醚、开链 多 聚 醚 和 某 些 季 按盐 ， 如 氯 化 三乙 基 节 基 按( t e b a )lz31 、 氢 硫 酸四 丁 基按( 珊a h s )、 氯 化三辛基甲 基钱24j 和澳化四 丁基按 ( 珊ab ) 为相 转移催化剂，己内 酞 胺与澳 代 十二烷直接合成氮酮。 其特点是工艺简单， 易于控制，不需严格无水和从保护。 徐 克 利等 阴采用 超声 波与 相转 移 催 化 剂p e g 礴 00进 行 双重 催 化， 使己 内 酞 胺n- 烷基化反应。 但由 于声化学机理复杂， 各种因素相互影响， 要达到实际应用尚 须进一 步研究开发。 以 苯、 环己 烷或四 氢吠喃为溶剂， 采用无水kf 和相转移催化剂协同 催化合成氮 酮， 采用无水k f协同催化，对于降低反应活化能， 提高反应收率具有十分重要的意 义，但k f 价格贵，影响产品成本。 1 . 3 . 2 唆酮的合成进展 苯 并 异 唾 哇 酮 类 化 合 物 在1 93 9 年由 l y d n e 等 俩 首 先 合 成， 但 未 广 泛 应 用. 如日 本 特许公开 牙4 8 010228b4中描述了该类化合物可以 用作农药和杀菌剂，日 本特许公开 jp 57 2l oo 77 az中 描 述了 其 可以 用作 纤维 染 色 剂 的 载 体 2n。 其 合 成反 应式为 : 0二c、 nna 尹飞 na - 0“v、n + na b t 厂飞 邻磺酞苯酞亚胺钠产物 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 相转移催化剂的加入， 能使氮烷基化反应系统中的氨基更多地出 现于有机层， 从 而诱导了 氨基上质子的离去能力， 增加其亲核能力。 反应时间 缩短， 收率也明 显提高。 常用于烷基化剂的 相转移催化剂有:季钱盐、 冠醚、 聚乙 二醇等。 邻磺酞苯甲 酞亚胺钠盐( 俗名糖精钠) 进行烷基化反应首先发生在拨基氧原子上 网， 形成0-烷基化产物 ( 动力学产物)，随着加热时间的延长， 0-烷基化产物逐渐 转化为尽烷基化产物 ( 热力学产物)，且这种转化随温度的升高而加快。 以合、/八、。“人 尹飞 +b rchzc hzc h z c h3 nna ( 动力学产物) 厂飞 尸 c hzc珑 c 场 c 场 产飞 ( 热力学产物) p erez 等 网用四 丁 基澳 化 按( mab) 作 相 转 移催 化剂， 在甲 苯 溶剂中 合 成 糖 精 苹烃 基 衍 生 物。 j 别 叮 e s 等口 0 采 用 邻磺 酞 苯甲 酞 亚 胺钠 盐 与 澳 代 烷在从 n-二甲 基甲 酞 胺( d m f ) 溶 剂中 反 应。 钟琦 等3l jzi报 道了 聚乙 二醇( p e g ) 在 邻 苯二甲 酞 亚 胺以 及 糖精不烃化反应中的相转移催化效果， 溶剂的影响及温度效应， 认为溶剂乙 睛、 苯、 甲 苯和二氯甲 烷中，乙睛为最佳，并且聚乙二醇分子量2 00、4 00、 6 00中， p e g 一 6 00 最 佳，以 及产物的收率随反应温度的 提高 而增加。同时， 他们将聚乙 二醇与文献 133 1 中 的 t b a b 催 化效 果 进 行了比 较。 钟爱国 34 等 研究了 微波 场 下 用固 体 碱 催 化 剂 干 态 催 化 糖 精与卤 代 正 庚 烷的 烷 基 化反 应。 林国 权 阴提供了 一 种合 成 瑟正 烷 基苯 并 异 噬 哇 酮 化合物的方法， 该方法是以 邻磺酞苯甲 酞亚胺钠盐为原料， 在无水碳酸钾、 二氧六环 和聚乙 二醇存在下， 与相应的卤 化烃反 应得到化合物. 使用聚乙二醇相转移催化剂和 二 氧 六 环 有 机 溶 剂 是 该 方 法的 特 别 之 处。 俞 凌 种 13n 等 在固 一 液 两 相 中 利 用 相 转 移 催 化 剂， 用含有结晶水的 邻磺酞苯甲 酞亚胺钠一步合成唾酮。 但此法须在反应过程中 利用 分水器分出 所含结晶 水，对其以 后工业化生产造成一定困 难。 硕士论文穆透促进剂氮酮及唾酮的合成 1 . 4 本论文的主要研究内 容 本论文的主要研究内 容是分为两个部分: ( 1) 设计并合成优化氮酮 c l z 地 s oh+ h b r 丝 曳 鲤 写 c l z 地 s b r + 珑 。 气 hz ( 卿 2)4 即+ l - nh we司 b rc hz( c hz) l o c h3一 韭 业赳 一 今 溶剂 ( 2 )设计并合成优化唾酮 浓h ， 5 氏 c 场 c h z c 姚 c h 2 0 h +hbr 几 二 =二沁 c 玛 c h z c h z c h 全 b : ， 姚 。 0“c、 ollv、 n一 y a / b h z c 场c h z c h 3 攫 些 鹜 有机溶剂 严 珑 c 珑 c 珑 c 场 并用质谱、红外、核磁等分析手段对所合成产物的分子结构进行了分析与鉴定; 通过因素分析、正交实验等实验手段对其合成的最佳工艺条件进行了研究。 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的 合成 2 目 标产物的合成 2 . 1氮酮的合成 氮酮的制备分为两步进行， 第一步为原 料溟代十二烷的制备， 第二步为目 标产物 氮酮的合成。 2 . 1 . 1原料澳代十二烷的制备及反应机理 2 . 1 . 1 . 1澳代十二烷的制备 澳代十二烷， 是一种重要的 精细化工原料与药物中间体， 也是合成促渗剂氮酮的 必要中间体。 其在表面活性剂工业中 常作为反 应基团的 烷基化试剂， 用以向 分子中引 入疏水基团。 溟代十二烷主要是以正十二醇为原料来合成的， 常用的方法有， 澳化钠 浓 硫酸 合成 法 13 6 、固 体 超强 酸 催 化 合 成 法 13 刀 、 阴 离 子 交 换 树脂 异相 催化 合 成法 网这 三种方法氢澳酸消耗过多、 浓硫酸用量过大、 反应时间 过长、 产品 质量不稳定， 不宜 采 用; 活 性 炭负 载 磷钨 酸 催化 合成 法 1391所 得 产品 收 率 不 高， 而 且 此 种 催 化 剂 价 格 较 贵; 三 澳 化 磷 澳 化 合成 法 叫虽 然 反 应 方 便， 但由 于 三 溟 化 磷 价 格较 贵 而不 能 引 入 到 工 业 化 生产中， 仅用于实验室研究。 相比 较而言， 相转移催化法则无上述缺点， 并且具有产 品 色泽稳定、 纯度高、 反应容易 控制 等 优点 l 1 . 本实 验就是 采用季按盐为 相转 移催化 剂来合成澳代十二烷。反应式如下: _ _ ._ _ _ 、 _ _ _ _ _ _ ， _ 浓 h 2 5 0 4 。 。 . ， 。 _ 、 . _ 。 。 _ . ， ， _ 八 c h 3 (c hz) l o c h z 0 h+ hbr 二 二 艺 二 二 不 c h 3 ( c hz) l o c hzb r+ h z o 2 . 1 . 1 . 2 反应机理 十二醇与氢澳酸在酸性条件下发生澳化反应， 此反应为5 沼反应。 在s n z 反应中， 离去基团 越容易离去， 反应速度越快。 在此类亲核取代反 应中， 带着一对电 子离开中 心碳原子的负离子是离去基团， 一般说来， 离去基团 越容易接受一对电 子， 碱性愈弱， 则愈容易离去。 没有酸时，反应需要失去o h-， o h .是强碱性的， 极差的离去基团。 而以 质子 化的 醇 作底物时， 是失 去 水， 水是弱 碱性的 ， 极好的 离去基团 142. 并且醇的 质子化是简单的酸碱平衡， 两种试剂混合， 此平衡立即 进行， 很差的离去基团 就变成 了 极好的离去基团。 因 此在制备澳代十二烷的反应中， 由 于o h具有很强的 碱性， 十二醇就不容易与 br直 接 进 行 亲 核 取 代反 应。 而十 二 醇 在酸 性 条 件 下 先 形 成r 才 o h z ， 使离 去 基团 的 碱 性减弱后 才有可能与b r . 发生亲 核取代反 应。由 于 氢溟 酸的 酸性不强， 为了 使反 应快 速 进行， 往反 应液中 加 入 浓 硫酸 作 催 化 剂， 以 增强 反 应 液的 酸 性 l3j。 在浓 硫 酸的 作 用 下， 十二 醇首 先与氢离子h+结 合生 成质子 化醇r-+0 玩: 硕士论文渗透促进剂 氮酮及晦酮的合成 c h 3 ( c h z ) 1 0 c h 2 0 h， hbr粤 婴 飞 : ， 。 h3 (c h2) 一 hz 酸化后，由 于 场0 碱性比 b r- 弱， 易 于 离去， 接着b r 便作为 亲 核试剂从 背后向 中 心碳原子进攻，按s n z 反应历程进行澳化反应: 、二慢1 _ b r- c h 3 ( c h z ) 10 c hz. 0 h 2 飞 蔽州sr 一 乡 一ohz】 业卜 ch3 (c h z )1 0 c h z b r + hzo 2 . 1 . 2氮酮的合成与反应机理 2 . 1 ， 2 . 1氮酮的合成 促渗剂氮酮的 合成有很多的方法， 其中 氢化钠法、 醇钠法是生产氮酮的原始工 艺，其所用缩合剂非常活泼，操作危险，且其价格昂贵，生产成本高。分水合成法， 原料易得， 工艺简单， 成本低， 但收率过低。 相转移法工艺简单， 易于控制， 不需严 格无水和姚保护，但反应时间长，溶剂用量大， 催化剂较贵，由于水对催化剂的溶 剂化作用， 削弱了相转移催化的反应活性， 增加了副反应， 后处理困难， 碱用量超过 理论用量的20倍， 废液处理量大。 采用无水kf 和相转移催化剂协同 催化合成氮酮， 采用无水k f 协同催化反应， 由 于k f 价格贵， 对产品 成本有一定的影响。 本实验采 用 k o h ， a 1 2 伪催化合成氮酮， 此方法反应条件温和， 操作简便，收率较高， 作为 载 体的k 0 h-a 1 2 0 3 可重复使用， 而且价格也相对比 较便宜， 成本较低， 适合工业化生 产。反应式如下: 世 嚣 叮 0 ” 军 hz( c h 公 4 c 0 rc h2( ch2) och3 匕 尸 c h z ( c h 公 1 0ch 3 2.1 ， 2 ， 2反应机理 澳代十二烷与己内 酞胺在催化剂的作用下发生亲核取代反 应，其机理如下: 丫 珑 ch 公 丫 0 一n一 c h 2(ch 公 l o c h 3 氮负原子进攻澳代十二烷上面的碳正离子发生亲核取代反应，脱去一个澳化氢. 催化剂 k o h . a12 伪 的作用机理类似于 k 卫 从03 在此类反应中的作用机理， kf一12 伪表面p ka 在1 2 一 巧之间， 具 有很强的 碱性。 氟离 子与从伪的 经基 化表面 形 硕士论文渗透促进剂氮酮及唾酮的 合成 成强烈的 氢键， 导致氟离子亲核性的 减弱和产生局部密集的负电 荷中心: 而且由 于氟 化钾的高度分散，使a 】 2 伪表面存在络合不饱和的氟离子，都将使kf. a i z 伪具有强 的 碱 性 i44). k o h . a1 2 仇中 的k o h也 是 在 载 体从0 3 中 生 成 碱 性中 心 发 挥 其 催 化 剂 的 作用。 2 . 2 唆酮的合成 唾酮的合成也分两步进行， 第一步为原料1 一 澳正丁烷的制备， 第二步为目 标产物 唾酮的合成。 2 . 2 。 1 2 。 2 。 1 。 1 1 一 澳正丁烷的制备及反应机理 1 一 澳正丁烷的制备 1 一 澳正丁烷， 是重要的精细化工原料， 广泛用作医药、 农药等的中间体， 还可用 作g r l gnar d 试剂的 制备。卤 代烃在自 然界极少存在，只能用合成的方法来制备， 合成 此类化合物的方法有很多，由醇制备、烯烃、炔烃与相应的卤化氢或卤素进行加成， 卤 离 子 的 交 换以 及由 烃卤 代 制 备 等 4s .46， 本 研 究 采用 正 丁醇 为原 料 合 成1 一 澳 正 丁 烷. 目 前合成1 一 澳正 丁 烷主要的 方 法是: 澳 化钠 法、 澳素 法、 氢澳酸 法147，48 ， 本 研究 采 用 氢澳酸法， 将醇直接与氢澳酸作用制备， 与其它方法相比， 此法操作简单， 且收率较 高。反应式如下: c h3c hzc h z c h20 h+ h b r 2 . 2 . 1 . 2 反应机理 c 玛c 珑c 珑c h z b r +h 2 0 一级醇与h x 的反应速度与h x 的性质有关. l l x 的活性次序: h l h b rh ci， 例如， 当一级醇与氢碘酸一起加热就可生成碘代烷; 与氢澳酸作用时， 必须在硫酸存在下加 热 才能 生 成澳 代 烷: 与 浓盐酸 作 用， 必 须 有 氯 化锌 存 在 并 加 热， 才能 产生 氯 代 烃14。 一般而言，因为s n i 反应所需的 伯碳正离子极不稳定， 难于存在， 所以 对于一级 醇， 反应主要按5 沼历程进行。 当 取代反应按s n z 机理进行时， 亲核试剂参与了 过渡态 的形成， 其亲核性能的改变对反应速度将产生一定的影响。 亲核试剂的亲核能力越强， 反应经过s n z 机理过渡态所需的活化能越低， s n z 反应的趋向 就越大. 一般说， 试剂的 碱性越强， 亲核能力也越强， 亲核试剂的亲核性能 大致与其碱性强弱次序相对应， 但 是醇的卤 代在反应动力学上并不是简单的一级和二级反应， 因为它们的反应速度还和 酸的 浓度有密切关系. 本研究正丁醇与氢澳酸是典型的酸催化s n z 反应， 需要浓硫酸催化将醇转变成质 子化的醇 ro 跳: r oh + hb r h z s o ro 玩 +b r 硕士论文 渗透促进荆氮酮及魄酮的合成 与制备澳 代十二 烷类似， 酸 化后，由 于o h ， 碱性比br弱， 易 于离去， 接 着b r- 便作为亲核试剂从背后向中心碳原子进攻，按s n z 反应历程进行澳化反应: + b r-+r一0/ h 一 握 h 知2 - + r 0 r b r+珑0 2 . 2 . 2 唾酮的合成及反应机理 2 . 2 . 2 . 1唾酮的合成 合成唾酮的原始方法是将糖精钠和 1 一 澳正 丁烷置于二者都能溶解的极性非质子 溶剂中， 如d 入 i f ， d ms o等。 但这些溶剂价格昂 贵，以 致工业生产成本太高， 且沸 点比 较高， 以 致回收困 难， 造成浪费。 因 此通常要借助于催化剂有效地完成烷基化反 应。 利用超声波法或微波辐射法合成唆酮与传统合成方法相比， 具有反应时间 短， 反 应条件比 较好控制， 收率高等优点， 但其在短时间内即可达到所需能量， 相对于传统 方法其危险系数高， 且难于工业化。 因此在传统合成方法的基础上引入现代仪器， 虽 然能够大大提高反应收率， 但在工业化具体实施方面存在困难。 而相转移催化法不需 要昂贵的无水溶剂和非质子溶剂， 可提高反应速率， 降低反应温度， 抑制副反应， 提 高产物纯度。所谓相转移催化是指有机相中的反应物与另一相 ( 通常是水相或固相) 中的试剂发生化学反应， 这种两相间 进行的 化学反应是在相转移催化剂存在下， 通过 相转移的途径实现的。 这种相转移催化剂能以 离子对的形式将无机离子和有机离子溶 解或 萃 取到 有 机相中 ， 从 而 使 反 应 顺 利 进 行 15 01 . 本 研 究 采用 相转 移 催 化法 合 成唾 酮。 反应式如下: ollc、 o l 瓣n b讯 chz chz chs 催 鱼甄 有机溶剂 产 场 chz chz chs 尹、 2 . 2 . 2 . 2 反应机理 澳代烷和邻磺酞苯甲 酞亚胺钠盐在相转移催化剂作用下反生反 应，其机理如下: 分 c 。 o b 帽姚c 姚c 姚c 场 一 厂、 厂飞 硕士论文渗透促进剂氮酮及唾酮的合成 与合成氮酮类似， 氮负原子进攻澳代十二烷上面的碳正离子发生亲核取代反应， 脱去一个澳化氢。 相转移催化剂本文采用季按盐。 季钱盐作为相转移催化剂时反应分两个阶段进行即 萃取和反应151 。 在两相系统中，反应物和催化剂作用的 机理如下: 萃取: r x +m加 u . 有机相水相 一卫生 一 + rnu+ m x 季铰盐 有机相水相 反应: 水相q x 季馁盐 + m加u . 亲核试剂 阴离子交换 m + x+ q +nu ， . . - . “什叮 工 - . . - . 工 . . - . 工 . . 工 l 工 - . 工 . . . . - 工 . . . - . 工 工 . - . - 工 工 - .t.r j，. 界面 一 有 机 相q x + r n u 目 标产物 亲核取代 r x+ q +nu- 在上述互不相溶的两相体系中， 有机反应物 亲核 试剂 m 加u . 只溶于水相， 而不溶于有机相。 有机反应物r . x 只溶于有机溶剂，而不溶于水相。两者不易靠拢而引发化学反应。 若 加 入 季 按盐 q +x-， 它的 季 按阳 离 子q + 具 有 亲 油 性， 因 而既 能 溶于 水相， 又能 溶 于 有 机相。当季钱盐与水相中的亲核试剂m 加u . 接触时，亲核试剂中的阴离子n u . 可以 与 季钱盐的阴离 子x进行交换， 生成q +nu- 离 子对， 并从水相迁移到有机相。由 于 n u ， 是裸露的，具有很高的活性， 与有机相中的反应物r . x 迅速发生亲核取代反应， 生成 目 标产物r 入u 。 在反 应中同时生成的 q +x， 离子对又可以 从有机相迁移到 水相， 从而 完 成 相 转移的 催化 循 环。 在循 环中 季 按阳 离 子 q + 并 不消 耗， 只 起转 移亲 核 试 剂 n u . 的 作用，因此只需要少量的季钱盐，就可以很好地完成上述反应。 本研究的反应是固 一 液两相间的转移反 应， 机理类似液一 液两相的转移反应， 催化 剂的主要作用是促使形成可以 溶于有机相的 离子对， 使反应的阴 离子的溶剂化效应减 弱，从而提高阴离子的活性。 硕士论文渗透促进剂氮酮及喷酮的 合成 3实验部分 3 . 1试 剂 试剂等级生产厂家 cparararcparcparar 正十二醇 正丁醇 氢澳酸 ( 48%) 四丁基澳化按 浓硫酸 ( 98%) 无水硫酸钠 己内酞胺 氢氧化钾 环己烷 中性氧化铝 碳酸钾 氢氧化钠 氯化钠 无水碳酸钠 无水氯化钙 乙腊 聚乙二醇 甲苯 二氧六环 邻磺酞苯甲酞亚胺钠 1 0 0 一0 0目 ararar从ararcparar 食品级 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 中国医药 ( 集团)上海试剂厂 国药集团 化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团 化学试剂有限公司 中国联试化工试剂有限公司 苏州工业园区正兴化工研究院 上海陆都化学试剂一厂 上海久意化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 南京化学试剂一厂 广东汕头市西陇化工厂 国药集团 化学试剂有限公司 广东汕头市西陇化工厂 南京化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 苏州精细化工有限公司 3 . 2 仪 器 s r 1 b 一 ma 循环式多用真空泵 r 卫 目 5 2a旋转蒸发仪 h g101 一 l(l习i a d ) 电 热 鼓 风干 燥 箱 jj 一 1 精密增力电动搅拌器 f i几 苗 g an毛 a c e u l tr a 一 肠 a c e d s q 气 质 联 用 仪 t e n s o r . 2 7 型红外光谱仪 3 0 0 k 任 12核磁共振仪 硕士论文 渗透促进剂氮酮及唾酮的 合成 3 . 3氮酮的 合成及产物表征 3 . 3 . 1澳代十二烷的合成及表征 3 . 3 . 1 . 1实验步骤 在 250 田 工四口烧瓶中装好搅拌器、温度计以及回流装置，加入一定量的 clz h 2