地坛医院针对艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理.ppt

,2009,艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理北京地坛医院郜桂菊,北京地毯医院感染中心,2009,北京地坛医院感染中心,2009,治疗目标：,最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好保存和恢复免疫功能降低病死率和HIV相关性疾病的发病率延长生命并提高生活质量减少艾滋病的传播,北京地坛医院感染中心,2009,EuroSIDA：引入高效抗逆转录病毒治疗后的艾滋病发病率和死亡率,欧洲、以色列和阿根廷的发病率和死亡率：约10,000名患者,MocroftA,etal.Lancet.2019;362:22-29.,2019年9月-2019年3月,2019年9月-2000年3月,2019年3月-2019年9月,2019年9月-2019年3月,2019年3月-2019年9月,2019年3月-2019年9月,2000年3月-2000年9月,2000年9月-2019年3月,2019年3月-2019年9月,1,10,100,总体艾滋病发病率和死亡率,1994年9月,2019年9月以后,2019年9月-2019年3月,2019年3月-2019年9月,2019年9月-2019年3月,2019年3月,2019年3月-2019年9月,0,20,40,60,80,100,患者（）,患者接受高效抗逆转录病毒治疗的百分比总体艾滋病发病率和死亡率,北京地坛医院感染中心,2009,高效抗逆转录病毒治疗取得长期成功的相关因素,北京地坛医院感染中心,2009,不断改善的治疗反应（美国）,HIV-1RNA50拷贝/mL的男性（）,年份,LampeFC,etal.ArchInternMed2019;167:692-700.AdaptedwithpermissionfromTheAmericanMedicalAssociation.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,非白人异性恋者,2019,2000,2019,2019,2019,2019,白人异性恋者,男男性行为者,HIV-1RNA50拷贝/mL的女性（）,年份,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,2019,2000,2019,2019,2019,2019,非白人异性恋者,白人异性恋者,北京地毯医院感染中心,2009,开始抗病毒治疗的时机,北京地坛医院感染中心,2009,中国国内抗病毒治疗手册指南的更新：何时启动抗病毒治疗,北京地坛医院感染中心2009,国际艾滋病协会-美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗,HammerSM,etal.JAMA.2019;300:555-570.,*非艾滋病风险因素包括HIV相关肾病、丙型肝炎、乙型肝炎,国际艾滋病协会-美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗,北京地坛医院感染中心,2009,2019年欧洲指南：何时启动抗病毒治疗,1.EACS.网址：eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.2.BritishHIVAssociation.网址：/cms1222226.asp.,北京地坛医院感染中心,2009,NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗,NA-ACCORD研究项目开始于2019年，包括22个HIV研究队列两项分析比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗1比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗，而是在首次出现CD4+细胞计数500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗2初步结果：任何原因的死亡,1.KitahataMM,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract896b.2.KitahataMM,etal.CROI2009.Abstract71.,北京地坛医院感染中心,2009,NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗对存活的影响,1.KitahataMM,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract896b.2.KitahataMM,etal.CROI2009.Abstract71.,死亡风险相关参数,相对危害性（95CI）,1.0,2.5,0.1,P值,直到500/mm3）时启动抗病毒治疗能提高存活率,北京地毯医院感染中心,2009,抗病毒治疗方案的选择,北京地坛医院感染中心,2009,抗病毒药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂整合酶抑制剂侵入抑制剂,北京地坛医院感染中心,2009,国内市场提供的抗病毒药物,核苷类逆转录酶抑制剂:AZT,3TC,D4T,DDI,ABC,TDF非核苷类逆转录酶抑制剂:EFV,NVP蛋白酶抑制剂:ATV,IDV,LPV/RTV,北京地坛医院感染中心,2009,目前国家免费抗病毒治疗推荐的一线方案,2NRTI+NNRTIAZT/D4T+3TC+NVP含AZT的方案:AZT300MG+3TC150MG+NVP200MGBID含D4T的方案:D4T30MG+3TC150MG+NVP200MGBID对NVP不能耐受或禁忌的患者,选择下述两种方案之一:AZT/D4T+3TC+EFV(600MG,QD),北京地坛医院感染中心2009,两版国内免费抗病毒治疗手册一线方案的更新,第一版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物5种：DDI,D4T,3TC,NVP,IDV,非免费的药物包括EFV,RTV第一版：初治病人的一线抗病毒治疗方案为：D4T+3TC+NVP,D4T的剂量依体重而定：60kg,D4T30mg,bid,60kg,D4T40mg,bid第二版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物目录中增加依非韦仑（EFV）和克力芝(LPV/r)；非免费的药物目录中增加了阿巴卡韦（ABC）和替诺福韦（TDF）的信息。第二版：一线抗病毒治疗方案中建议首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。,北京地坛医院感染中心,2009,IAS-USA推荐用于未曾接受过抗病毒治疗的患者的治疗方案，2019年,HammerSM,etal.JAMA.2019;300:555-570.,*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。或3TC.可能会增加心血管病风险；可能会增加由于高HIV-1RNA导致治疗失败的风险。或FTC.,北京地坛医院感染中心,2009,2019年推荐用于未曾接受过治疗的患者的治疗方案：US-DHHS,NNRTI+2种NRTI或增强型PI+2种NRTI,DHHS指南。网址：。2009年1月12日访问。,*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。精神疾病病情不稳定的患者慎用。或3TC。仅用于CD4+细胞计数100,000拷贝/mL的患者慎用。,北京地坛医院感染中心,2009,2019年欧洲指南,1.EACS.网址：eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf。2.BritishHIVAssociation.网址：/cms1222226.asp。,*怀孕妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。CD4250的女性和400的男性慎用。心血管风险高和/或HIV-1RNA100,000拷贝/mL的患者慎用，HLAB*5701为阳性时禁用。可能会转换成EMEA批准的一线推荐药物。,北京地坛医院感染中心,2009,整合酶抑制剂治疗方案,雷特格韦:raltegravir,北京地坛医院感染中心,2009,STARTMRKIII期：RAL与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用,未曾接受过治疗的HIV感染者，HIV-1RNA5000拷贝/mL，对EFV、TDF或FTC不耐药（N=563）,LennoxJ,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract896a.,第96周规划的随访,第48周当前分析,主要终点：第48周的HIV-1RNA105拷贝/mL；47的患者为CD4+细胞计数200/mm3,随机安慰剂对照试验,北京地坛医院感染中心,2009,STARTMRK：第48周的病毒学和免疫学疗效,与EFV相比，RAL的病毒学应答时间要短得多（P.001）与EFV相比，RAL的CD4+细胞计数增加要多得多+189与+163/mm3；：26/mm3（95CI：4-47）,LennoxJ,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract896a.,0,20,40,60,80,100,0,16,32,48,周数,HIVRNA50拷贝/mL的患者（）,2,4,8,12,24,40,86,82,RALn=281279281279281279278280280,EFVn=282282282282281282280281281,：4（95CI：-2至10）非劣性P.001,RAL,EFV,ITT、NC=F,AdaptedwithpermissionofMerck14:499-507.,毒性,失败,依从性差,其他,北京地坛医院感染中心,2009,现行一线治疗方案的安全性和耐受性非常好,1.PozniakAL,etal.JAcquireImmuneDeficSyndr.2019;43:535-540.2.EronJJr,etal.Lancet.2019;368:476-482.3.MillsA,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract1250c.4.MolinaJM,etal.ICAAC/IDSA2019.Abstract1250d.5.SmithK,etal.IAC2019.AbstractLBPE1138.6.GatheJ,etal.CROI2019.Abstract775.7.WalmsleySL,etal.EACS2019.AbstractPS1.4.,北京地毯医院感染中心,2009,抗病毒治疗依从性,北京地坛医院感染中心,2009,多少依从性才能保证良好的疗效？主要的非增强型PI疗法,患者依从性，MEMS瓶盖法数据（）,PatersonD,etal.AnnInternMed.2000;133:21-30.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,HIV-1RNA95,90-95,80-90,70,70-80,100,北京地坛医院感染中心,2009,一线治疗方案失败的原因之一:依从性,依从性可能是高效抗逆转录病毒治疗取得成功的最重要的单一因素高依从性应该成为所有高效抗逆转录病毒治疗方案的目标非依从的模式可能对治疗方案失败起重要作用应该等依从性问题得到妥善解决后再更换治疗方案,北京地坛医院感染中心,2009,一线治疗方案失败的原因之一:耐受性,耐受性和毒性是终止或中断一线治疗方案的最常见原因与依从性和依从性模式紧密相关应答者与非应答者在第一月的依从性通常差不多1而非应答者从第二个月开始的依从性逐渐下降建议从第二个月开始密切评估依从性耐受性可能与个人密切相关，一些患者比其他人更能够耐受药物副作用,GrossR,etal.AIDS.2019;15:2109-2117.,北京地坛医院感染中心,2009,通过复合制剂简化NRTI的剂量,北京地坛医院感染中心,2009,87,74,77,49,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,AI455135：患者对每日服药1次与每日服药多次的依从性,AI455135：320名HIV-1RNA50拷贝/mL达到90天的患者接受每日服药2次（或更多次）的高效抗逆转录病毒治疗随机分组到每日服药1次的治疗方案（d4T+3TC+EFV）或继续接受每日服药2次或更多次的治疗方案每日服药1次的治疗方案在第48周的病毒抑制优于每日服药2次或更多次的治疗方案每日1次：80.0每日2次或更多次：75.8依从性监控ACTG依从性问卷MEMS瓶盖法药丸计数,BoyleBA,etal.HIVClinTrials.2019;9:164-176.,服药百分比,按时服药百分比*,QD,BID+,*在规定间隔3小时内服药。,第48周的依从性（根据MEMSCaps）,达到依从性标准的患者（）,P.01,P10时可除外其它酸中毒的原因PH明显下降AG增大,北京地坛医院感染中心,2009,乳酸酸中毒的处理原则,目前尚无满意的治疗方法，最重要的处理措施是立即停止抗病毒治疗；并予以吸氧；补充维生素，包括维生素B1、B2、B6，烟酰胺、辅酶Q10等；给予碳酸氢钠或二氯醋酸纠正酸中毒等措施有条件者试用不含乳酸钠的透析液进行血液或腹膜透析治疗,可加速乳酸排泄，多用于不能耐受钠过多的老年患者和肾功能不全患者多在停药后的36个月可纠正待患者完全恢复后,再重新开始抗病毒治疗,治疗方案可包括加强的PI类药物(PI加利托那韦)，和一种NNRTIs药物,还可以包括TDF或ABC避免危险因素：妊娠、同时使用二甲双胍、酗酒,北京地坛医院感染中心2009,胰腺炎,多见于服用d4T或ddI的患者。虽然不常见，但可能出现非常严重的后果，特别是服用ddI+d4T组合的患者。对于出现严重上腹痛、恶心和呕吐的患者，需检查淀粉酶。但应注意当出现急性胰腺炎时，血清淀粉酶水平一般在正常范围内。如果有疑似胰腺炎，应将患者转诊到专家组成员进行评估。可以使用腹部超声波扫描或CT、MRI进行放射性检查，确定肿胀、变大的胰腺。如果确诊胰腺炎，所有抗病毒药物应立即停止（不可逐渐减量）。当患者临床恢复并且淀粉酶下降后，考虑恢复采用NRTIs的ART，但不要再使用ddI或d4T。,北京地坛医院感染中心,2009,代谢异常,成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病,北京地坛医院感染中心,2009,脂肪萎缩,包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉显露，呈假性恶液质脂肪萎缩主要见于应用NRTIs、特别是d4T的患者。AZT或ddI引起脂肪萎缩的概率要小一些。其机理可能为药物抑制了线粒体多聚酶，导致线粒体DNA耗竭。发生脂肪萎缩的危险因素包括应用胸腺嘧啶类核苷类似物（如d4T、AZT等）、CD4+T淋巴细胞最低值小于200/mm3和老年人。,北京地坛医院感染中心,2009,北京地坛医院感染中心,2009,脂肪萎缩,北京地坛医院感染中心,2009,Lipodystrophie,10,Lipoatrophy,北京地坛医院感染中心,2009,脂肪堆积-肥胖,腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大脂肪堆积多见于应用包含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗的患者，但其发病机理不明，没有接受过蛋白酶抑制剂治疗的HIV/AIDS患者也可出现脂肪沉积。脂肪沉积有时候也可以不伴有高血脂。发生脂肪堆积的危险因素包括肥胖、基线CD4+T淋巴细胞计数低的患者或者老年人,北京地坛医院感染中心,2009,脂肪堆积,北京地毯医院感染中心,2009,Lipohypertrophiemammaireetabdominale,11,高脂血症,甘油三酯，极低密度脂蛋白，低密度脂蛋白的升高常见于蛋白酶抑制剂（ATV除外），D4T,北京地坛医院感染中心2009,胰岛素抵抗/糖尿病,常见于蛋白酶抑制剂尤其是茚地那韦,糖尿病家族史者发病率高监测服药前血糖,3个月后测一次血糖,然后每36个月一次,北京地坛医院感染中心2009,北京地坛医院感染中心2009,诊断和监测,典型的身体组成的变化化验的指标：CT检查血脂、血糖及尿液分析其他测量指标,北京地坛医院感染中心2009,发生脂肪代谢异常的危险因素,年龄大于40岁PI类药物应用的时间和种类ritonavir的发生率更高核苷类药物应用的时间和种类d4T更容易发生晚期的病人,北京地坛医院感染中心,2009,处理,代谢综合征显著增加发生心脑血管疾病的风险但是目前对脂肪代谢异常还没有理想的治疗方法低脂饮食和有氧运动可以改善脂肪堆积，但会加重脂肪萎缩。生长激素、生长激素释放激素、噻唑烷二酮类药物、睾酮等曾用于治疗脂肪堆积，但并没有得出公认的结果。初步研究表明二甲双胍可以改善胰岛素敏感性、减少腹腔内脂肪，整形手术也可以用来治疗脂肪堆积和脂肪萎缩。用NNRTIs替换PI可能会对脂肪堆积有部分疗效，用TDF或ABC替换d4T会逐渐改善脂肪萎缩。也有研究表明用AZT替换d4T也会改善脂肪萎缩，但只有小于40%的患者有效。,高脂血症的治疗,服药前监测空腹血脂水平，每36个月监测一次，然后每年查一次在HAART过程中小心使用阿伐他汀、氟伐他汀和帕伐他汀。洛伐他汀和辛伐他汀因与PI类药物可能有相互作用，应避免使用纤维酸类似物如吉非贝齐或非诺贝特对降低甘油三酯非常有效，可降低50%，在严重高甘油三酯血