（化学工艺专业论文）间位取代甲苯硝化选择性的研究.pdf

硕十论文间位取代甲苯硝化选择性的研究 摘要 本文研究了间位取代甲苯一间甲基苯甲酸和间甲基苯腈的硝化选择性，旨在 探讨沙坦类降压药中间体3 甲基4 硝基苯甲酸的新合成方法。以间甲基苯甲酸 与甲醇反应生成的间甲基苯甲酸甲酯为原料，设计正交实验与硝硫混酸进行硝化 反应制备了间甲基苯甲酸甲酯的硝化产物，通过核磁共振和高效液相色谱确定了 产物的组成及各组分的比例关系。以间甲基苯腈为原料与硝酸经一步反应制备了 间甲基苯腈的硝化产物。通过核磁共振和红外分析确定了该产物的棒状结晶体为 3 甲基4 硝基苯腈，并通过气相色谱分析确定了粗产物中3 甲基4 硝基苯腈的 含量可达3 5 阻上。应用经典有机反应理论和量子化学方法对实验结果进行了解 释。 关键词：间甲基苯甲酸间甲基苯腈3 甲基一4 一硝基苯甲酸3 - 甲基一4 一硝基苯 甲酸甲酯3 - 甲基一4 一硝基苯腈量子化学 硕士论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 a b s t r a c t f o rt h ep u r p o s eo fd e v e l o p i n gn e ws y n t h e t i cr o u t e so f - m e t h y _ 4 _ 。n i t r o b e n z o i c a c i d ，a ni n t e r m e d i a t ef o rt h em a n u f a c t u r i n go ft e m i s a r t a n ，t h en i t r a t i o ns e l e c t i v i t yo f m t o l u i ca c i da n dm t o l u n i t r i l ew a ss t u d i e d m t o l u i ca c i dm e t h y le s t e rw a sp r e p a r e d f b mm - t 0 1 u i ca c i da n dm e t h a n o la n dn i t r a t e dw i t hm i x t u r e so f n i t r i ca c i da n ds u l f u r i c a c i d t h ec o m p o s i t i o na n dc o m p o n e n t so f t h en i t r a t i o np r o d u c t sw e r ed e t e r m i n e d w i t h n m ra n dh p l c t h en i t r a t i o no f m t o l u n i t r i l ew a sc a r r i e di na q u e o u sn i t r i ca c i d f r o mt h en i t r a t i o np r o d u c t so fm - t o l u n i t r i l e ，ac r y s t a lw a si s o l a t e da n di d e n t i f i e db y i ra n d1 h n m r t ob e 3 - m e t h y l 一4 - n i t r o b e n z o n i t r i l e t h e c o m e mo f 3 - m e t h y l 4 n i t r o b e n z o n i t r i l e i nt h ec r u d en i t r a t i o np r o d u c to fm t o l t m i t r i l e w a s d e t e r m i n e db vg c t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sw e r ed i s c u s s e da c c o r d i n gt o c l a s s i c a l o r g a n i cr e a c t i o nt h e o r ya n dq u a n t u m c a l e u l a t i o n k e y w o r d s ：m t o l u i ca c i d m t o l u n i t r i l e 3 - m e t h y 一4 n i t r o b e n z o i ca c i d m - t u l u i ca c i dm e t h y l e s t e r i i 、6 2 7 67 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：叁趋 砂l 广年7 月侈日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布葺：学位论文的全部或部分内容。对 予保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 拳虹一一 缉 月t 珀 硕士论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 l 引言 1 1 选题的意义 3 甲基4 硝基苯甲酸是合成降血压药替米沙坦的重要中间体，为白色至浅黄 色结晶体，熔点为2 1 7 。c ”，其分子式为c 8 h 7 0 4 n ，结构式如下所示： c o o h c h 3 本文通过对间位取代甲苯一间甲基苯甲酸和间甲基苯腈硝化选择性的研究， 对3 一甲基4 硝基苯甲酸的合成方法进行了探讨，提出了新的合成方法。 在过去3 0 年中，科研人员先后研究开发了几类新药来治疗高血压：6 0 年代 的利尿剂( d i u r e t i c ) ，7 0 年代的b 受体阻滞剂( b e t ab l o c k e r ) ，8 0 年代的钙通道拮抗 齐l j ( c a l c i u mc h a n n e lb l o c k e r s ) 和血管紧张素转化酶抑制剂( a n g i o t e n s i n - - c o n v e r t i n g e n z y m ei n h i b i t o r s ，简称a c e i ) 。经过多年的临床应用，这些药物的治疗功效 得到了临床医生及患者的肯定1 2 1 。但其副作用也是极为明显的。自1 9 9 5 年美国 默克( m e r c k ) 公司通过f d a 批准上市了第一个沙坦类抗血压药洛沙坦( 1 0 s a r t a n ) 后，诺华( n o v a r t i s ) 公司开发上市了第二个a t i l ( 血管紧张素i i 受体) 拮抗剂药物 缬沙坦( v a l s a r t a n ) ，并于1 9 9 7 年2 月获美国f d a 批准上市。随后国外各大 制药企业纷纷开发研制a t 受体拮抗剂药物，到1 9 9 8 年底，共有6 个a t i i 受 体拮抗剂单方制剂和3 个a ti i 拮抗齐j + h c t ( h y d r o c h l o r o t h i a z i d ，氨氯噻嗪) 复方 制齐经美国f d a 批准上市。据专家预测，2 i 世纪初，a n g i i 受体拮抗剂将支配抗 高血压的药物市场。 据认为，与血管紧张素转化酶a c e i 相咄3 1 ，a n g i i 受体拮抗剂疗效更为优 越【4 l 具体表现在以下几个方面： 组织中除了a c e 外，糜蛋白酶( c h y m a s e ) 也能促进a n gi 转 化为a n g i i ，a c ei 对此无作用。而h n g i i 受体拮抗剂在受体水平上对 两种途径生成的a n gi i 都有拮抗作用； 对醛固酮( r a s ) 系统的特异性高，不影响缓激肽在体内的代谢； a c ei 很少引起的咳嗽、水肿等副作用； 硕十论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 对血管平滑肌增生有抑制作用，对于经皮腔内冠脉成形术p t c a 后再狭窄有效。而且，与肽类拮抗剂不同，这类拮抗剂呈竞争性抑制 a n g l l 的作用，对a n g i i 受体没有部分激动作用。 a n g i i 受体拮抗剂的药理作用【5 1 包括： 抑制衄管紧张素i 受体介导的血管收缩； 抑制a n g l l 介导的肾小管对钠的重吸收和间接促进醛固酮释放 作用； 抑制脑内醛固酮( r a s ) 系统对压力感受器反射的调控，增加该 反射的敏感性： 抑制a n g i i 兴奋血管内交感神经作用，降低中枢或外周交感神经 系统的加压作用； 替米沙坦是当今世界上这一有良好前景的降血压药中重要的一种，它是一种 非肽类a n gi i 受体拮抗剂，它对各种程度高m 压患者都有临床效应，且作用强度 大、应用剂量小、作用时间长、耐受性好，是新一代的降血压药物1 6 , 2 9 。 我国高血压患病人数众多，降压药市场很大。虽然目前仍以钙拮抗剂和a c e i 占主导地位，但从国内外看，普遍对沙坦类药物的前景看好1 2 9 1 。最近一项为期3 年、涉及1 6 个国家的5 0 1 0 位患者的大型试验缬沙坦的v a l h e f t 试验传来 好消息，缬沙坦可大幅度降低心衰死亡率，使人们对利用沙坦类药物治疗心衰重 新恢复了信心。关于价格问题，随着氯沙坦进入医保目录，阻碍因素也相应减弱。 另外法国赛诺菲出产的伊贝沙坦定位在每单位制剂3 元左右，若能在我国成功上 市，将会全面带动沙坦类药物价格的降低，大大促进其市场开发。在此前提下对 替米沙坦合成方法以及工艺的研究有很大的市场价值以及经济利益。 替米沙坦( t e l m i s a r t a n ) 由德国b o e h r i n g e ri n g e t h e z m 公司研制开发，是一 种新型的口服非肽a n g i i 受体拮抗剂。它选择性、不可逆转地拮抗a n g i i 的a t l 受体而不影响包括心血管调节在内的其它受体系统1 7 , 8 1 。该药品于1 9 9 9 年3 月首 先在美国上市，随后又于同月在德国获准上市，该药又被称为b i b r 2 7 7 ，其的化 学名全称叫为4 ( 1 ，4 - d i m e t h y l 2 - p r o p y l 2 ，6 b i 一1 h b e n z i m i d a z 0 1 - 1 一y 1 ) m e m y l ) - 1 ，l ，一b i p h e n y l 一2 - c a r b o x y l i e a e i d ，即4 - ( 1 ，4 一二甲基一2 丙基【2 ，6 一二一l 氢一 苯并咪唑 一1 一基) 甲基) - 【l ，1 一二苯基】一2 一羧酸，分子式为c3 3 h 3 0 n 4 02 ，相对分子质 量为5 1 4 6 3 。它是白色无臭结晶粉末，几乎不溶于水和p h 3 9 的水溶液，略溶于强 酸( 盐酸除外) ，溶于强碱。结构式如下【9 j ： 2 硕士论文闻位取代甲苯硝化选择性的研究 h t e l m i s a r t a n 的c a 登记号为1 4 4 7 0 1 4 8 4 。该化合物最早于1 9 9 2 年9 月9 日 在欧洲申请专利，专利号为e p 5 0 2 3 1 4 ，但该专利指定国中并未包括中国，且后 来也未在中国申请专利。1 9 9 7 年该化合物在美国申请了专利，专利号为 u s 5 5 9 1 7 6 2 ，其美国专利失效日为2 0 1 4 年1 月7 日，新药失效期为2 0 0 3 年1 1 月1 0 日。到目前为止该药在中国尚未申请行政保护。因此对其进行研究有着广 泛的应用价值。 当前世界上对替米沙坦主要采用以下的合成方法【l 叫： m 。力瓮。匆n r 静 m 锄怠：y 气血：。丫o m 锄a 八n qg 气 八m 8 。 血：n - n 酱h 撒 柙，冀熹 咖白 腑 处厂协 愈l 一厂 6 硕士论文 问位取代甲苯硝化选择件的研究 即先由3 - 甲基一4 一硝基苯甲酸合成3 - 甲基4 氨基苯甲酸甲酯，再由3 - 甲基一4 一氨基 苯甲酸甲酯与丁酰氯反应生成酰胺产物，再经硝化在间位加上一个硝基，催化氢 化还原硝基成氨基，后经环合得含咪唑环的化合物，水解脱去酯基后所得的产物 与邻甲氨基苯胺反应，生成的产物在叔丁醇钾与d m s 中与4 一甲基溴一2 甲酸丁酯 联苯反应所得产物脱去酯基即为t e l m i s a r t a n 。 作为生产替米沙坦的起始原料3 - 甲基4 硝基苯甲酸的合成方法文献报道很 少，仅有的几篇文献报道【1 1 】的合成方法均是以间二甲苯为原料经硝化，分离异构 体得2 , 4 一二甲基硝基苯，然后氧化2 , 4 一二甲基硝基苯得3 甲基4 硝基苯甲酸。反 应如下： n 0 2 坚坠些塑， c h 3 凰 c h ， c o o h c h 3 n 0 2 + c h 3c h 3 该合成路线存在的主要问题是( 1 ) 间二甲苯硝化的主要产物是2 ，6 二甲基 硝基苯，2 ，4 二甲基硝基苯只占2 0 【l ”，产率偏低；( 2 ) 通过精馏分离2 , 4 ：甲 基硝基苯与2 , 6 - - r v 基硝基苯存在着一定的危险性，特别是分离物中含有少量二 硝化产物时有爆炸的危险；( 3 ) 2 , 4 二甲基硝基苯氧化成3 甲基，4 一硝基苯甲酸的 收率不高，文献报道的最高收率仅有2 7 。这些问题不仅导致目前国内市场上 3 一甲基一4 硝基苯甲酸的价格偏高，处于1 2 万元1 5 万元之间的高价位，也导致 大量的原材料浪费，不符合绿色化学的要求，因此，研究经济合理的3 一甲基一4 一 硝基苯甲酸的合成路线对于降低替米沙坦原料药的成本，节约资源和能源有着十 分重要的意义。 1 2 课题的主要研究内容、技术途径和反应机理 本文主要通过对间位取代甲苯一间甲基苯甲酸和间甲基苯腈硝化选择性的 研究，探讨替米沙坦中间体3 - 甲基4 硝基苯甲酸的制备，拟从两条反应路线进 行目标产物的合成。 埂士论文 间位取代甲苯硝化选择牲的研究 反应路线一 以间甲基苯甲酸为原料，经醇酯化，再经混酸硝化制得3 一甲基4 硝基苯甲 酸酯。该产物经水解反应即可制得替米沙坦中间体3 甲基一4 一硝基苯甲酸17 1 。其 基本反应方程式如下： c h l 混酸硝化 c h 3 根据现有文献报道，间甲基苯甲酸直接硝化主要得到2 位硝化产物，因此我 们希望通过酯化引入烷基以增加对2 位和6 位的空间位阻，使硝化时硝基能更多 地在4 位上出现。我们知道，当碳原子与一个吸电子基团以共价键相连时，由于 诱导效应1 2 7 1 ，这个键的共享电子对和电负性较强的原子或基团的正电核更靠近地 结合，成为一个部分的偶极，在这个偶极中，碳原子带部分正电，而基团带部分 负电。同样道理，在间甲基苯甲酸中，由于羰基是一个吸电子基团，因此，与羰 基相连的碳原子就带上了部分正电，同时由于苯环上各碳原子的电子云均匀分布 于苯环上，这就使得正电荷由于共扼效应被有效的在苯环上分布开，遍布于整个 苯环，苯环上的电荷密度也因此降低，钝化了苯环的反应活性，但根据共振理论 可以知道正电荷在苯环上的分布并不是均匀的，而是在2 位、4 位和6 位上分布 的更多，这样就直接导致了下面这个副反应的发生 c h 3 酯化 c h 3 c o o m e 另一方面，由于间甲基苯甲酸上的甲基为强供电子基团，诱导效应将使得整 个苯环上的电荷密度增大，特别是在2 位、4 位和6 位上，这使得硝酰阳离子更 易于在这几个位置上发生反应，从而又可能导致以下几种副反应的发生： 叮一 化一 酯一 可一 硕十论文 间位取代甲苯硝化选掸性的研究 9 锄鱼叮明 c h 3 n 0 2 c h 3 l u u m e 从上述的分折中可以发现，甲基的定位作用对目标产物的生成有利，但由于 其在生成4 位硝化产物的同时也可能生成2 位和6 位副产物，因此为了控制副产 物的生成，将酯化羧酸以形成酯基，增大2 位和6 位的空间位阻，从而减少副产 物的生成。 芳香族化合物的硝化反应是一个基本反应，己有多种成熟的工艺可供选择。 在本课题中，为了便于工业化生产，降低硝化成本，要求所选用的硝化剂既能提 供一定硝化能力又较为常见，因此我们选择硝硫混酸为硝化剂。硝化产物一般不 溶于水，因此反应液的后处理较简单。将其倾倒入冰水中即可析出粗产物，过滤 处理后以稀酸水解酯基即可得到最终产物3 - 甲基- 4 硝基苯甲酸。 反应路线二 本课题中拟采用的另一条反应路线是以间甲基苯腈为原料，将其直接硝化后 生成3 - 甲基4 一硝基苯腈，该产物经水解反应后即可制得替米沙坦中间体3 - 甲基 4 一硝基苯甲酸吼其基本反应式如下： c h 3 c h 3 骂 c o o h c h 3 该反应同间甲基苯甲酸酯的硝化一样，也可能生成多种异构体，具体如下 硕士论文问位取代甲苯鞘化选择性的研究 ( 生成多 c h 3 n 0 2 但关于闻甲基苯腈的硝化，尚未见文献报道，因此我们选择间甲基苯腈硝 化作为合成路线之一，一方面是为了同间甲基苯甲酸进行比较，另一方面，也希 望通过将羧基换成腈基以改变苯环上各个位置的硝化活性，借以提高我们所希望 的产物的生成比例。 7 硕十论文问位取代甲苯硝化选择性的研究 2 实验部分 2 1 由间甲基苯甲酸为原料合成3 一甲基一4 一硝基苯甲酸酯 间甲基苯甲酸( m - t o l u i ca c i d ，m t a ) 是一种应用广泛的重要有机化工原料和 农药中间体【1 2 1 ，在农药上主要用于除草剂和昆虫驱逐剂的生产，属有机芳香单元 酸，是一种白色到淡黄色的晶体，熔程为1 1 1 1 1 3 ，沸点为2 6 3 ，易溶于醇、 醚等非极性溶剂。在化学工业中，广泛应用于合成染料、农药及试剂等中间体或 产品，也是彩色胶片的良好显影剂。在有机合成工业中，间甲基苯甲酸主要用于 甲苯二乙胺和间甲酸苯酯的生产。间甲基苯甲酸还可以用于人工合成香料香精， 在色谱分析中，间甲基苯甲酸还可被用做研究核苷酸的化学行为的有效色谱柱辅 助填料。 硝化间甲基苯甲酸时，硝基可能会同时出现在苯环的多个位置上，因此，为 了增大硝化的选择性，将采用不同分子量的醇来形成间甲基苯甲酸酯从而改变苯 环上不同位置的空间位阻以达到控制硝基位置的目的。 酯化反应已是一个较成熟的工艺，在实验的前期工作中，我们就已合成了相 应的酯，但由于在硝化反应中有带有大分子烷基的酯参与硝化反应，这一方面导 致了空间位阻的增大有助于硝基的选择性，但另一方面也减小了硝基与苯环接触 的几率，降低了硝化的活性。因此间甲基苯甲酸酯的硝化就成为了该合成路线中 最为困难的一步。因此，为了增大硝基的反应活性，在反应中将采用混酸作为硝 化剂。用混酸硝化苯环时，混酸中的硝酸作为碱性试剂，从酸性更强的酸中接受 一个质子【1 3 】，形成了质子化的硝酸，后者则分解成硝酰阳离子进攻苯环。 h n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 + n 0 2 + + h 3 0 + + 2 h s 0 4 一 由于硝酰阳离子可能进攻苯环上活化的2 位和4 位，因此合成时要控制在2 位发生的硝化反应，以此来提高4 位产物的得率。为此，将设计正交实验法寻找 反应条件，希望能使收率和选择性都得到提高。 2 1 1 高沸点醇的酯化 长碳链醇的分子量较大，因此，其沸点较高且与水不能互溶，因此可在酯化 反应中直接通过分水器去除反应生成的水，使反应顺利进行。 硕士论文 闻位取代平苯硝让选择性的研究 2 1 1 1 反应试剂与仪器 间甲基苯甲酸 异辛醇 丁醇 硫酸 2 1 1 2 试验操作 工业品 分析纯 分析纯 分析纯( 9 5 9 8 ) 上海凌峰化学试剂厂 南京试剂一厂 上海试剂一厂 ( 1 ) 。异辛醇与间甲基苯甲酸酯化 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加1 3 9 ( 约0 1 m 0 1 ) 异辛醇，1 6 3 2 9 ( 约0 1 2 m 0 1 ) 间甲基苯甲酸和2 m l 浓硫酸( 浓度为9 5 ) 。在搅拌棒搅拌下升温至1 2 0 。c ，固体 溶解后得淡黄色的液体。在1 2 0 。c 下反应1 h 后分水器中的异辛醇开始发生回流， 并有大量水析出，沉于分水器下层，4 h 后停止反应，冷却至室温后用5 的n a 。c 0 3 溶液( 5 9 n a 2 c o a 加9 5 m l 水配制) 中和反应液至p h = 7 。将粗产物置于分液漏斗中 静置2 小时后取下层油相，并用水洗油相产物三次。静置后所得油相产物约为 2 4 9 ，再加入5 9 无水c a c l ：去除产物中的水分，最终得淡黄色澄清液体2 2 9 ，产 率为8 9 。 ( 2 ) 丁醇与间甲基苯甲酸酯化 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加7 4 9 ( 约0 1 m 0 1 ) 异丁醇，1 6 3 2 约( 0 1 2 m 0 1 ) 间甲基苯甲酸和2 m l 浓硫酸( 浓度为9 5 ) 。在搅拌棒搅拌下升温至1 1 0 ( 2 ，固体 溶解后得淡黄色的液体。在1 i o c 下反应1 h 后分水器中的异丁醇开始发生回流， 并有大量水析出，沉于分水器下层，4 h 后停止反应，冷却至室温后用5 的n a z c o 。 溶液5 9 n a 。c o 。加9 5 m l 水配制) 中和反应液至p h = 7 。将粗产物置于分液漏斗中静 置2 小时后取下层油相，并用水洗油相产物三次。静置后所得油相产物约为1 8 9 ， 再加入5 9 无水c a c l 。去除产物中的水分，最终得淡黄色澄清液体1 6 7 9 ，产率为 8 7 。 2 1 2 低沸点醇的酯化 短碳链醇的分子量较小，其沸点较低并与水互溶。因此在酯化反应中无法直 接通过分水器去除反应生成的水，需在反应液中加入适量的带水剂以去除反应中 生成的水。 硕士论文 闻位取代甲苯硝化选择性的研究 2 1 2 1 反应试剂与仪器： 间甲基苯甲酸 异辛醇 甲醇 乙醇 异丙醇 旋转蒸发仪 硫酸 2 1 2 2 实验操作 工业品 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 r e 一5 2 c 型 分析纯( 9 5 9 8 ) 上海试剂一厂 上海试剂一厂 南京化工厂 上海凌峰化学试剂厂 上海试剂一厂 ( 1 ) 甲醇与间甲基苯甲酸酯化 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加1 6 9 ( 约0 5 m 0 1 ) 甲醇，1 3 6 9 ( 约0 1 m 0 1 ) 问甲 基苯甲酸，2 m l 浓硫酸( 浓度为9 5 ) 和3 0 m l 环己烷作为带水荆。在搅拌棒搅拌 下升温至6 0 。c ，固体溶解后得无色液体。在6 0 下反应1 h 后分水器中有水析出， 沉于分水器下层，4 h 后停止反应，冷却至室温后用5 的n a 。c o 。溶液( 5 9 n a 。c o 。 加9 5 m l 水配制) 中和反应液至p h = 7 。将粗产物置于分液漏斗中静置2 小时后取 下层油相，并用水洗油相产物三次。静置后，得油相产物3 7 4 9 ，加入5 9 无水 c a c l 。去除产物中的水分后得淡黄色澄清液体3 6 9 。最后将此产物用旋转蒸发仪除 去未反应的醇后得最终产物1 2 9 9 ，产率为8 7 。 ( 2 ) 乙醇与间甲基苯甲酸酯化 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加2 3 9 ( 约0 5 m 0 1 ) 乙醇，1 3 6 9 ( 约0 1 m 0 1 ) 间甲 基苯甲酸，2 m l 浓硫酸( 浓度为9 5 ) 和3 0 m l 环己烷作为带水剂。在搅拌棒搅拌 下升温至7 0 ，固体溶解后得无色液体。在7 0 c 下反应1 h 后分水器中的分水器 中有水析出，沉于分水器下层，4 h 后停止反应，冷却至室温后用5 的n a 。c 0 。溶 液( 5 9 n a 。c o 。加9 5 m l 水配制) 中和反应液至p h = 7 。将粗产物置于分液漏斗中静 置2 小时后取下层油相，并用水洗油相产物三次。静置后，得油相产物3 7 9 ，加 入融无水c a c l 。去除产物中的水分后得淡黄色澄清液体3 5 9 。最后将此产物用旋 转蒸发仪除去未反应的醇后得最终产物1 1 7 ，产率为7 1 。 ( 3 ) 异丙醇与间甲基苯甲酸酯化 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加3 0 9 ( 约0 5 m 0 1 ) 异丙醇，1 3 6 9 ( 约0 i m o ) 间 硕上论文问位取代甲苯硝他选择性的研究 甲基苯甲酸，2 m l 浓硫酸( 浓度为9 5 ) 和3 0 m l 环己烷作为带水剂。在搅拌棒搅 拌下升温至9 0 。c ，固体溶解后得无色液体。在9 0 。c 下反应1 h 后分水器有水析出， 沉于分水器下层，4 h 后停止反应，冷却至室温后用5 的n a z c o 。溶液( 5 9 n a z c o 。 加9 5 m l 水配制) 中和反应液至p h = 7 。将粗产物置于分液漏斗中静置2 小时后取 下层油相，并用水洗油相产物三次。静置后，得油相产物4 2 9 ，加入5 9 无水c a c l ： 去除产物中的水分后得淡黄色澄清液体3 5 7 9 。最后将此产物用旋转蒸发仪除去 未反应的醇后得最终产物1 2 5 9 ，产率为7 0 。 2 1 3 间甲基苯甲酸酯的硝化 为减少出现多硝基化合物的几率，硝化时硝酸用量仅为稍过量。同时，为便 于应用于工业化生产和降低成本，将采用最常见的硝化剂一硝硫混酸作为硝化 剂。 根据研究1 4 1 ，混酸中硫酸的含量减少时，硝酸转变为硝酰阳离子的转化率将 迅速下降，硝酸在不同浓度( 质量) 的硫酸中的转化率如表l 所示 表1混酸成分与硝酸转化率关系表 混酸成分 5 9 51 0 9 01 5 8 52 0 8 0 4 0 6 06 0 4 08 0 2 09 0 1 01 0 0 h n 0 3 h 2 s 0 4 硝酸转化为n 0 2 + 的转化率 1 0 01 0 08 06 2 5 2 8 81 6 , 79 , 85 9l m 因此，为取得最大的硝酸转化率，将在反应中采用实验室常用的9 5 浓度的 浓硫酸与发烟硝酸配制成9 0 ：1 0 的混酸进行硝化实验。 2 1 3 1 反应试剂与仪器： 各种间甲基苯甲酸酯 发烟硝酸 硫酸 2 1 3 2 实验操作 自制 分析纯( 浓度三9 8 ) 分孝厅纯( 9 5 9 8 ) 上海试剂一厂 上海试剂一厂 在2 5 0 m l 四口烧瓶中加入约o 0 5 m o l 间甲基苯甲酸酯，滴加入3 6 9 浓硫酸 颈士论文阃位取代甲苯硝化选掸性的研究 ( 浓度为9 5 ，约为o 1 7 m 0 1 ) ，滴加时控制温度在1 0 以内，间甲基苯甲酸酯 与硫酸互不相溶分为两层。滴加完毕后在搅拌棒搅拌下反应物充分混合后为呈淡 棕色透明溶液，此时仍控制温度在1 0 。c 以内。取稍过量浓硝酸( p = 1 5 2 ) o 0 6 m o l ( 约2 5 m 1 ) 置于加料漏斗中，滴加硝酸于前述反应液中，滴加时控制温度在1 0 以内，4 0 m i n 后滴加完毕。撤除控温装置后升温至2 0 后反应2 小时。将粗产 物水洗至p h = 7 后置于冰水中，即可析出硝化产物。不同酯的硝化结果列于表2 中。 表2 间甲基苯甲酸酯硝化结果表 间甲基苯甲酸酯产物的量g产率腻 甲酯8 2 8 4 乙酯0 0 异丙酯 6 7 6 0 异丁酯 5 84 8 7 异辛酯0 0 由上表可知，在由各种醇所制得的间甲基苯甲酸酯的硝化产物中，甲醇的产 率较高，因此，对硝化产率较高的甲醇进行正交实验以确定其选择性。由于在前 期实验中发现当温度高于4 0 。c 时，反应易生成黑色油状物而导致反应失败，因 此将正交表中的反应温度定在4 0 * ( 2 以内。下表为正交实验结果 表3 闻甲基苯甲酸甲酯硝化正交实验结果表 1 2 硕士论文问位取代甲苯硝化选择性的研究 2 2 由间甲基苯腈为原料合成3 一甲基一4 一硝基苯腈 2 2 1 间甲基苯腈与发烟硝酸反应 2 2 1 1 反应试剂与仪器 间甲基苯腈 发烟硝酸 2 2 1 2 实验操作 工业品 分析纯( 浓度兰9 8 )上海试剂一厂 1 _将硝酸与间甲基苯腈混合后反应 在2 5 0 m l 四口瓶中加入3 5 6 m l ( 约0 8 6 m 0 1 ) 相对密度为1 5 2 的发烟硝酸， 用冰水浴使其温度降至1 0 c 以内。在搅拌棒搅拌下，缓慢滴加入5 9 ( 约0 0 4 3 m 0 1 ) 间甲基苯腈，加料时保持温度在1 0 c 以内。间甲基苯腈刚滴加入硝酸时，反应 液变为棕红色，并伴有少量棕红色n o ：气体生成，后气体逐渐消失，反应液缓慢 回复为淡黄色，但颜色略有加深。至滴加结束时，反应液为偏红棕色淡黄色澄清 液体。加料完毕后将物料在l h 内升至室温后继续反应l h 。此时四口烧瓶内有大 量酸雾生成。反应结束后，观察物料仍为淡黄色澄清液体。将物料倾倒入冰水中 静置约1 5 m i n 后析出白色沉淀物，烘干后称重为5 9 9 。 后保持以上加料工艺不变，改变硝酸用量进行实验，其实验结果如下： 硝酸用量与产物物性的关系以及硝酸用量与间甲基苯腈硝化产物产量的关 系如表4 所示 表4 问甲基苯腈硝化结果表 硝酸用量m l 3 5 61 7 81 4 38 9 5 31 9 6 h n 0 3 ：间甲基苯甲腈 ( m o o 硝化产物的产量佗 5 95 5 0 10 00 白垩色白色固淡青黄淡黄色 硝化产物的物理性质 固体体色固体 咧体 固体体色固体 i 瑚体 硕士论文问位取代甲苯硝化选择性的研究 2 将发烟硝酸滴加入间甲基苯腈中后反应 在2 5 0 m l 四口瓶中加入5 9 ( 约0 0 4 3 m 0 1 ) 间甲基苯腈，用冰水浴使其温度 降至1 0 以内。在搅拌棒搅拌下，缓慢滴加入3 5 6 m l ( 约0 8 6 m 0 1 ) 相对密度 为l _ 5 2 的发烟硝酸，加料时保持温度在i o 。c 以内。硝酸滴加入间甲基苯腈时， 反应液无明显变化。至滴加结束时，反应液为偏红棕色淡黄澄清液体。加料完毕 后将物料在1 h 内升至室温后继续反应1 h 后停止。反应结束后，观察物料仍为淡 黄色澄清液体。将物料倾倒入冰水中静置1 5 m i n 后析出白色沉淀物，在4 0 。c 烘 箱中烘干2 h 后取出称重为5 9 9 。 后保持以上加料工艺不变，改变发烟硝酸用量进行实验，其实验结果如下： 硝酸用量与问甲基苯甲腈硝化产物产量的关系如表5 所示 表5 间甲基苯腈硝化结果表 2 2 2 间甲基苯腈与硝酸水溶液反应 2 2 2 1 反应试剂与仪器： 间甲基苯甲腈 发烟硝酸 2 2 2 2 实验操作 工业品 分析纯( 浓度兰9 8 )上海试剂一厂 1 将9 0 硝酸水溶液与间甲基苯腈混合后反应 在2 5 0 m l 四口瓶中加入由3 6 6 m l ( 约0 8 6 m 0 1 ) 相对密度为1 5 2 的发烟硝 酸和6 o m l 水配置成9 0 浓度的硝酸溶液，用冰水浴使其温度降至1 0 ( 7 以内。在 搅拌棒搅拌下，缓慢滴加入5 9 ( 约0 0 4 3 m 0 1 ) 间甲基苯腈，加料时保持温度在 i o c 以内。间甲基苯腈刚滴加入硝酸时，反应液变为棕红色，并拌有少量棕红色 n o 。气体生成，后气体逐渐消失，反应液缓慢回复为淡黄色，但颜色略有加深。 加料后期，上述现象不明显。至滴加结束时，反应液为偏红棕色淡黄澄清液体。 加料完毕后将物料在l h 内升至室温后继续反应1 h 。此时四口烧瓶内有大量酸雾 生成。反应结束后，观察物料仍为淡黄色澄清液体。将物料倾倒入冰水中静置 1 4 硕士论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 1 5 m i n 后析出白色沉淀物，烘干后称重为5 9 9 。后保持以上加料工艺不变，改变 硝酸用量进行实验，其实验结果如表6 所示。 表6 间甲基苯腈硝化结果表 2 将9 0 硝酸水溶液滴加入间甲基苯腈中后反应 在2 5 0 m l 四口瓶中加入5 9 ( 约0 0 4 3 m 0 1 ) 问甲基苯腈，用冰水浴使其温度 降至l o 以内。在搅拌棒搅拌下，缓慢滴加入由3 5 6 m l ( 约0 8 6 m 0 1 ) 相对密 度为1 _ 5 2 的发烟硝酸和6 o m l 水配置成9 0 浓度的硝酸溶液，加料时保持温度 在i o4 c 以内。滴加入硝酸时，反应液无明显变化。至滴加结束时，反应液为偏 红棕色淡黄澄清液体。加料完毕后将物料在lh 内升至室温后反应l h 。反应结束 后，观察物料仍为淡黄色澄清液体。将物料倾倒入冰水中静置1 5 m i n 后析出白色 沉淀物，在4 0 烘箱中烘干2 h 后取出称重为5 3 9 。后保持以上加料方法不变， 改变硝酸用量进行实验，其实验结果如表7 所示。 表7 硝酸溶液用量与硝基间甲基苯腈产量关系表 3 将8 0 硝酸水溶液滴加入间甲基苯腈中后反应 在2 5 0 m l 四口瓶中加入5 9 ( 约0 0 4 3 m o i ) 间甲基苯腈，用冰水浴使其温度 降至1 0 以内。在搅拌棒搅拌下，缓慢滴加入由3 5 6 m 1 ( 约0 8 6 m 0 1 ) 相对密 度为1 5 2 的发烟硝酸和6 8 m l 水配置成8 0 浓度的硝酸溶液，加料时保持温度 在1 0 以内。滴加入硝酸时，反应液无明显变化。至滴加结束时，反应液为偏 红棕色淡黄澄清液体。加料完毕后将物料在l h 内升至室温后继续反应1 h 。反应 结束后，观察物料仍为淡黄色澄清液体。将物料倾倒入冰水中静置i s m i n 后析出 大量白色沉淀物，在4 0 。c 烘箱中烘干2 h 后取出称重为5 3 9 。后保持以上加料方 法不变，改变硝酸用量进行实验，其实验结果如表8 所示。 硕士论文间位取代甲苯硝化选择性的研究 表8 间甲基苯腈硝化结果表 2 2 3 间甲基苯腈硝化产物的结晶提纯 室温下在试管中依次加入0 2 9 间甲基苯腈的硝化产物和2 m l 无水乙醇，在 玻璃棒缓慢搅拌下间甲基苯腈的硝化产物逐渐溶解。溶剂自然挥发后在试管上部 结晶生成淡青色棒状晶体，测定其熔程为8 3 。c 一8 4 ( 3 一甲基- 4 硝基- 苯腈熔程 的文献值1 1 5 】为8 2 。c - - 8 3 。c ) ，通过1 h n m r 谱与i r 谱判断该产物为3 - 甲基一4 一硝 基苯腈。 硕士论文 问位取代甲苯硝化选择性的研究 3 结果讨论 3 1 间甲基苯甲酸酯硝化反应的讨论 3 1 1 正交实验分析 正交表是正拉丁方的推广【1 6 】。它是根据组合理论，按照一定的规律构造的矩 形表格，正交表实际上是满足一些条件的矩阵。一般记成厶( r x r 2 x x r 。) 。 其中l 表示正交表，n 表示正交表的行数，即实验的次数，m 表示正交表的列数， 即实验至多可以安排的因子数，吩表示第j 个因子的水平数。 以下是对间甲基苯甲酸甲酯硝化丁e 交实验的分析： 表9 间甲基苯甲酸甲酯硝化正交实验分析表 其中，b 表示第，列中对应水平f 的实验指标数据之和，母越大表示该因子 对实验指标的作用越大。 因此，根据上表计算结果可以得出结论：对间甲基苯甲酸甲酯硝化产物的产 量起最大作用的是反应的温度，其次是硝酸在硝硫混酸中所占的比例，而时间的 影响是最小的。 由上述分析可知，我们可以认为在间甲基苯甲酸甲酯的硝化反应中，在实验 所确定的反应时间范围内，反应都已完成。因此，时间因素对该反应的影响是最 小的。在化学反应中，最终产物的多少是由该反应的反应速率和反应时间共同决 定的，在间甲基苯甲酸甲酯的硝化反应中，由于在正交实验所确定的时间范围内， 反应已基本完成，因此对产量起决定性作用的应当是反应速率而不是反应时间， 反应速率通常用字母k 来表示，k 随反应物的活性和反应温度的不同而变化。下 面我们就来分析一下是哪个因素对k 的变化起的作用较大。 通常认为，硝化反应中，在硝硫混酸体系内，i - i n 0 3 电离生成n 0 2 + ，由于n 0 2 + 硕士论文间位取代甲苯硝化选择性的研究 邺。h - 一f - h s o 尸 按反应式( 1 ) 生成ra hq 式硝酸合氢阳离子： h 。 o h 按反应式( 2 ) 生成硝酰式硝酸合氢阳离子： 后者与第二个硫酸分子发生平衡反应： 一 ：+ n s o 。h 一删一h 啪j 这样就导致生成n 0 2 + 。 综上所述，硝硫混酸的电离方程式可用下式代表： h n 0 4 + h 2 s 0 4 ；= = 兰h 2 n 0 3 + + h s 0 4 ；兰n 0 2 + + h z o + h s 0 4 h 2 0 + h 2 s 0 4 ；= h 3 0 + + h s 0 4 总的反应式为： n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 ；= 兰n 0 2 + + h 3 0 + + 2 h s 0 4 。 o o 彩 h h 硕士论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 由混酸电离方程可知它的平衡常数世可用下式表示 上式可改写为 ， n 0 2 e - 3 0 l e h s 0 8 肛面赢可面i i 广 e n 0 2 e n o z + 旺l o n 蛔 h 3 0 s e h s 0 8 2 1 + k h 2 s 0 8 2 在浓混酸中， n 0 2 + + h o n 0 2 约为所加入硝酸的总浓度，则上式的左端可 代表硝酸转化为n 0 2 + 的转化率。由此式可知：混酸中的硝酸含量越大，则 h o n 0 2 越大，而当 h 2 s o 。 较小时，硝酸的转化率将较低：若在混酸中加入水或硫酸盐 时，则 h 3 0 + 和 h s 0 4 一 增大而 h 2 s 0 4 减小，由此使硝酸的转化率也降低， 硝化反应的活性也随之降低。据文献报道，根据光谱测定1 4 0 0 c m - 1 谱线的强度变 化，估计平衡常数k 的数值约为3 0 4 0 ，因此根据此数据结合上式可以得出混 酸成份与硝酸的转化率及混酸中n 0 2 + 的含量的关系，如前表1 所示。 根据以上分析我们可以发现当硝酸用量在硝硫混酸中的比例按正交实验的 设计变化时，n 0 2 + 的含量只变化了不到一倍。因此，由n 0 2 + 的浓度决定的反应 活性对反应速率常数的影响不会很大。 而从物理化学【3 0 】中，我们知道，a r r h e n i u s 根据温度影响反应速度的大量实 验数据，提出了a r r h e n i u s 经验公式：k = a e 一”2 。从公式中可以看出，反应温度 是幂指数，它的升高使反应速度成指数关系剧烈地增大，a 是频率因子，当温度 升高时，由于分子动能的增加，碰撞次数也增加，4 就随温度增大而增大。具体 到该反应，由于温度升高使具有较高能量的活化分子数增多，同时引起硫酸黏度 的降低，从而使有效碰撞次数也相应增多，引起了4 的增大，反应温度的增高， 也同时使反应速度成指数关系剧烈地增大，因此该反应就具有了较大的硝化反应 速度。并且，有资料报道，确有人改进了硝酰阳离子浓度方程1 1 9 1 ，提出n 0 2 + 浓度 是硝酸浓度，酸相的浓度以及反应介质的某些平衡常数的函数。 如上所述，当反应温度按正交实验的设计变化时，反应速率常数k 发生了较 大的变化，对最终产物的产量产生了影响。 硕士论文 问位取代甲苯硝化选择性的研究 3 1 2 对间甲基苯甲酸甲酯硝化反应选择性的分析 3 1 2 1 高效液相色谱法分析间甲基苯甲酸甲酯的硝化产物 为了探讨硝化反应的选择性，必须分析产物中各组分的含量，含量分析最 有效的方法是色谱法。化合物的色谱分析方法主要有高效液相色谱法、气相色谱 法及薄层色谱法等。但经典液相( 柱) 色谱法流动相仅靠重力流经色谱柱，溶质 在固定相中传质，扩散速度慢、柱入口压力低、柱效低、分析时间长；气相色谱 法是常用的分析方法，但仅限于分析蒸汽压低、沸点低、稳定性好的化合物；而 作为色谱分析法的一个分支，高效液相色谱法是在上世纪6 0 年代末期，在经典 液相色谱法和气相色谱法的基础上，发展起来的新型分离技术。高效液相色谱法 是目前化合物分析中最主要的分析方法，尤其适合药物手性体的分析，重现性较 好，适用范围较广，它包括液固色谱法、液液色谱法、键合色谱法、亲合色谱法、 体积排阻色谱法等。本论文也试图采用高效液相色谱法为所制化合物，主要为间 甲基苯甲酸甲酯的硝化产物以及问甲基苯甲睛的硝化产物，建立分析方法。 由于未发现有关于3 甲基4 硝基苯甲酸甲酯色谱分析方法的相关文献，因 此，采用常用的甲醇与水的混合溶液作为流动相进行分析，通过前期对各种不同 配比的溶液的实验，确定当甲醇：水为3 ：l 时，可取得较好的分离效果。具体 操作如下： 分析仪器：w a t e r s6 0 0 e 2 4 8 7 高效液相色谱仪 测试条件：流动相：甲醇：水= 3 ：1 流速：l m l m i n 紫外检测波长：2 5 4 n m 工作站：m e l l i u m 3 2 色谱柱：l i c h r o s p h e rc 1 8 ，5 um 柱长：2 5 0 m i n x4 6 m m 正交试验中间甲基苯甲酸甲酯硝化产物的液谱分离效果如下页图1 所示( 原 图见附录图1 ) ，同时，为排除反应物的干扰，原料间甲基苯甲酸做了对照谱图， 如附录图2 所示，表1 0 所示为原料间甲基苯甲酸的保留时间。 硕士论文 间位取代甲苯硝化选择性的研究 曩? 是址一囊 ，! ，南口z 丽确k i 7 磊7 菇f 飞；一。：二一，溢 杂质保留时间 间甲基苯甲酸3 1 9 8 根据上表数据并通过对比正交实验中各高效液相色谱图，在扣除了杂质的液 谱谱峰后，可以看出，在保留时间为4 9 和7 0 左右的液谱峰在每