中枢神经系统概述以及镇静催眠药剖析.ppt

中枢神经系统药理概述,12/8/2019,12/8/2019,中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。其基本的功能单位是神经元。各种神经元之间联系广泛，并通过神经递质传递信息。作用于中枢神经系统的药物主要是通过影响中枢不同部位的递质和受体发挥作用。,12/8/2019,1乙酰胆碱ACh在中枢分布广泛，中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等均有分布。其功能与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。中枢神经系统中M受体主要是M1型，ACh兴奋M1受体，造成神经元的慢兴奋现象。少数部位有M2型受体分布。N受体在中枢神经系统的主要功能是在突触前易化其他神经递质的释放。,12/8/2019,2去甲肾上腺素NA在中枢内主要分布在下丘脑、第四脑室极后区及边缘系统、海马等。蓝斑核、延髓及中脑网状结构中去甲肾上腺素能神经元较多。去甲肾上腺素可使蓝斑核神经元上的2受体激活，致K+电导增加形成超极化。而在中枢的大多区域，可激活1，受体，阻断K+通道，增强传人兴奋的强度。,12/8/2019,3多巴胺脑内的DA多集中于纹状体、黑质和苍白球。已知的DA通路包括：黑质一纹状体通路：锥体外系功能。中脑一边缘系统通路：情绪情感、精神理智。中脑一皮质通路：认知、思想、感觉、理解、推理能力和联想。结节一漏斗通路：内分泌调节有关。,12/8/2019,4.5一羟色胺中枢神经系统的5一羟色胺神经元主要存在于中缝核，神经纤维分布广泛，可投射到纹状体、丘脑、下丘脑、前脑和大脑皮质。其功能与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。5一羟色胺受体多而复杂，到目前为止已知有5一HT1-7，并且有亚型存在。,12/8/2019,5一氨基丁酸GABA主要存在于脑内，分布广泛但不均匀，在大脑皮质的浅层含量较高，是中枢抑制性递质。其受体主要有两种GABAA和GABAB，前者为配体门控Cl一通道，兴奋时Cl一内流增加；后者为G一蛋白偶联受体，兴奋时K+通道电导增加，抑制腺苷酸环化酶和减少Ca2+内流。多种药物可以直接或间接影响GABA功能而发挥作用。,12/8/2019,6谷氨酸谷氨酸在脑和脊髓内分布极为广泛，但在大脑皮质和脊髓背侧部分含量相对较高。谷氨酸是中枢的兴奋性递质，作用于皮质神经元和脊髓运动神经元，可引起突触后膜出现类似兴奋性突触后电位(EPSP)，并导致神经元放电。受体有两种类型：促代谢型和促离子型。,12/8/2019,7内阿片肽现已发现与阿片生物碱作用相似的肽类20多种，统称内源性阿片样肽或内阿片肽。已确定的阿片受体包括三种受体，每种受体又有不同的亚型。在丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质、边缘系统、蓝斑核、孤束核、脑干极后区及迷走神经背核等阿片受体分布密度较高，与疼痛刺激传人、痛觉的整合、情绪及精神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。,12/8/2019,还有:甘氨酸、门冬氨酸、腺苷、P物质、组胺、前列腺素等递质或调质对中枢神经系统功能进行调节。,12/8/2019,作用于中枢神经系统药物镇静、催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行性疾病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药,12/8/2019,镇静催眠药（sedativeshypnotics）,12/8/2019,镇静催眠药sedative-hypnotic镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。小剂量引起安静或嗜睡的镇静状态，大剂量依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。,12/8/2019,正常生理性睡眠,non-rapid-eyemovemetsleep;NREMS1234rapid-eyemovemetsleep;REMS,slowwavesleep;SWS,梦境,夜惊、夜游,12/8/2019,入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS），随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；,12/8/2019,然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。,12/8/2019,生理睡眠非快动眼睡眠相快动眼睡眠相（NREM）（REM）时间80120分/次2030分/次（45次/晚）（45次/晚）眼活动非快动眼快动眼梦少、片断多、完整、生动夜惊夜游多发生于第3、4相,12/8/2019,12/8/2019,睡眠的意义充足的睡眠：心情舒畅、疲劳消除、精力充沛。有利于生长和良好的记忆。,12/8/2019,失眠的危害我国失眠发生率高达45.4%；与45%的车祸有关；50%工伤事故有关；经济损失1千亿/年（美国）；疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低；易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等,12/8/2019,1.苯二氮卓类：如地西泮2.巴比妥类：如苯巴比妥3.其他：如水合氯醛,二.药物分类,12/8/2019,第一苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）,结构：1,4苯并二氮卓的衍生物,12/8/2019,12/8/2019,1.抗焦虑作用2.镇静催眠3.抗惊厥抗癫痫4.中枢性肌松作用,小量，改善患者紧张、焦虑不安，失眠。作用于边缘系统,缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数,用于：破伤风、药物中毒、小儿高热惊厥；尤对癫痫持续状态为首选药。,中枢或局部病变引起的肌张力增强和肌肉僵直，,焦虑症,*药理作用及临床应用,12/8/2019,BZs对睡眠的影响缩短入睡潜伏期，减少睡眠中觉醒次数，延长潜睡眠的时间并增加总的睡眠时间；BZs主要延长SWS中2期睡眠，而缩短SWS中3和4期睡眠；对REM睡眠影响小，无明显的停药反跳现象；,12/8/2019,（1）iv（静脉注射）能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药（2）缩短入睡时间、延长睡眠时间（主要延长NREM第2期），轻度缩短REM,反跳轻（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉,*特点：,12/8/2019,作用机制,（1）GABA能神经传递功能和突触抑制效应，延长氯离子通道开放的频率（2）GABA与GABA-R结合,12/8/2019,GABAA受体：配体门控Cl-通道,分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓,巴比妥,Cl-,地西泮,BDZ受体,GABA受体,氯离子通道,Cl-,GABA,+,+,+,12/8/2019,12/8/2019,作用机制与BZ受体（GABAA受体）结合使GABA（r-氨基丁酸）与GABAA受体亲合力增强，增强GABA介导的神经抑制作用。CNS中神经递质GABAGABAA受体Cl-通道促进Cl-进入细胞内引起超极化抑制效果。因此，BZs的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而间接产生的。,12/8/2019,体内过程,特点：1.Po（口服）吸收完全。Im(肌肉注射)吸收慢而不规则2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高3.主要经肝代谢。作用持续时间长存在肝肠循环,注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积。,12/8/2019,12/8/2019,*不良反应,1.中枢神经反应驾驶员禁用2.呼吸及循环抑制3.耐受性与依赖性4.致畸孕妇和哺乳妇女忌用5.急性中毒:可用BZ受体拮抗药氟马西尼（flumazemil）解救,12/8/2019,*不良反应,解救：氟马西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.10.4mg/小时,12/8/2019,第二巴比妥类（barbiturates）,巴比妥酸的衍生物,12/8/2019,长效：苯巴比妥(phenobarbital）作用维持6-8h中效：异戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫喷妥（thiopental）0.5h,12/8/2019,12/8/2019,*药理作用,镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用:随药物用量増加表现镇静、催眠（主要延长浅睡眠缩短REM及深睡眠）、抗惊厥、麻醉作用（如phenobarbital15-30mg,60-100mg,100-200mg）。,12/8/2019,作用机制:选择性抑制脑干网状结构上行激活系统.低剂量与GABAA受体特殊结合位点结合，主要延长Cl-通道开放时间，麻醉浓度抑制Na+通道。,12/8/2019,不良反应,1.后遗效应亦称宿醉反应（hangover）2.耐受性N组织对药物产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关3.依赖性精神依赖性习惯性成瘾戒断症状：激动、失眠、惊厥,12/8/2019,巴比妥类中毒一次摄入10倍以上催眠量时可引起严重中毒。中毒症状：昏睡、昏迷、呼吸抑制、血压下降等。巴比妥类中毒解救原则清除毒物，维持呼吸和循环本类