中国药科大学药理学第31章抗心肌缺血药.ppt

,心脏的血液来自升主动脉的分支左右冠状动脉。,冠状动脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠状血管在心缩期受压迫，在心舒期供血增加。,动脉粥样硬化脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯,冠状动脉发生粥样硬化后，由于管腔狭窄，可使心脏的血液供应减少，导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病称冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病。心绞痛是冠心病的常见症状。,心绞痛各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区阵发性绞痛或闷痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般历时15分钟。最常见原因是冠状动脉粥样硬化。,疼痛是由缺血缺氧的代谢产物，如乳酸、丙酮酸、组胺、K等在心肌内蓄积，刺激感觉神经所引起。心绞痛发生的病理生理机制：心肌对氧的需要增加冠状动脉暂时性痉挛,心绞痛的分型,（1）稳定型心绞痛：最常见，常在劳累或激动时发作。由心外膜冠状动脉粥样硬化性狭窄引起。（2）不稳定型心绞痛：可能发展为心肌梗死或猝死，也可转化为稳定型心绞痛。（3）变异型心绞痛：为自发性心绞痛，休息时也可发生，由冠状动脉痉挛引起。,抗心绞痛药物主要作用:增加冠脉供血降低心肌耗氧量,影响冠脉血流量的因素：,冠状动脉阻力灌注压侧枝循环心肌舒张时间冠脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠脉在心缩期受压迫，心舒期供血增加。心率减慢可相对延长舒张期，增加冠脉血流。,影响心肌耗氧量的因素：,心室壁肌张力（与心室容积和心室腔内压力成正比）室壁肌张力越高耗氧越多分钟射血时间(每搏射血时间心率)射血时室壁肌张力最大，射血时间越长耗氧越多心肌收缩性心肌收缩性越强耗氧越多。,前负荷：是肌肉在收缩前的初长度。在一定范围内，肌肉初长度增加时，收缩产生的张力也增加。心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的压力。后负荷：是心肌在收缩后遇到的负荷，后负荷取决于大动脉的血压。,抗心绞痛药物的作用,（1）舒张冠脉、解除冠脉痉挛或促进侧枝循环的形成增加冠状动脉供血。（2）舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；舒张小动脉，降低血压，减小后负荷。降低室壁肌张力，减慢心率，降低心肌收缩性而降低心肌耗氧量。（3）改善心肌代谢（4）抑制血小板聚集和抗血栓形成,治疗心绞痛的药物：,（1）硝酸酯类（2）受体阻断剂（3）钙通道阻断剂（4）抗血小板和抗血栓形成药（5）其他抗心肌缺血药,第一节硝酸酯类,硝酸甘油（Nitroglycerin）1846年合成，用于治疗心绞痛已有100多年的历史，目前仍为临床常用药物。是硝酸酯类的代表药物。,基本作用,松弛血管平滑肌舒张全身静脉和动脉舒张毛细血管后静脉（容量血管,作用最显著）明显舒张较大的冠状动脉,血管内皮细胞释放硝酸酯类线粒体醛脱氢酶等NO促进激活鸟甘酸环化酶感觉神经释放cGMPGTP降钙素基因相关肽激活cGMP依赖性蛋白激酶舒血管降低细胞内Ca2+浓度磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链血管平滑肌收缩血管平滑肌舒张,硝酸酯类松弛血管平滑肌作用机制,动脉粥样硬化患者血管内皮功能紊乱，内皮细胞合成和分泌NO减少，使血管舒张功能减弱。硝酸酯类可在平滑肌细胞内经线粒体醛脱氢酶（LADH2）催化产生NO，舒张血管平滑肌。另外NO能促进感觉神经释放降钙素基因相关肽（CGRP）,使血管平滑肌松弛。,药理作用,1.降低耗氧量扩张静脉，回心血量，前负荷、心室容积,左心室舒张末期压，心室壁肌张力。扩张小动脉，后负荷,平均动脉压，减少左心室作功。,2改善缺血区供血,（1）舒张冠脉及侧枝血管，使血液流向缺血区。冠脉狭窄时，缺血区阻力血管因缺氧而舒张，非缺血区阻力相对增高，给药后，可迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区。,非缺血区,缺血区,对照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,2改善缺血区供血,（2）增加心内膜下供血心绞痛发作时，室内压力和室壁肌张力增高，心内膜下区域缺血最严重。硝酸甘油降低左心室舒张末期压，舒张心外膜血管及侧枝血管，缩短射血时间，使血液易从心外膜流往心内膜下缺血区。,3.保护缺血心肌细胞,动物实验证明，硝酸甘油或其他NO供体能保护缺血心肌细胞，缩小心肌梗死面积，减少缺血心肌细胞内肌酸激酶的释放。,体内过程,口服首过效应强，生物利用度8，不宜口服。舌下含服，口腔粘膜吸收，25min起效，310min作用达峰值，维持2030min。生物利用度达80。透皮贴剂，1次/日，贴皮肤时间不超过8小时。静脉给药。,临床应用,各型心绞痛中止发作，预防发作。急性心肌梗死减少耗氧量，改善缺血区血液供应，及时应用可缩小梗死面积。充血性心力衰竭降低前后负荷，降低左室充盈压，缓解肺淤血。,血管舒张所致不良反应,脑出血、颅外伤、严重贫血及青光眼患者慎用或禁用。,不良反应,连续用药23周后出现耐受性。同类药物有交叉耐受性。停药12周后消失。预防耐受性：(1)采用间歇给药法，每天不用药的时间应大于8h。(2)与其他抗心绞痛药物交替使用。,耐受性机制,连续用药产生活性氧(ROS),减弱硝酸酯类作用：抑制线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)，减少N0释放激活磷酸二酯酶1A1，使cGMP降解抑制鸟甘酸环化酶(sGC)，减少cGMP生成。活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧阴离子过氧亚硝基(peroxynitrite),硝酸异山梨酯(消心痛，IsosorbideDinitrate),作用与硝酸甘油相同，弱,持久。口服首过效应明显，生物利用度22。一次口服大剂量，可达到有效血药浓度，30min起效，作用维持46h。剂量范围个体差异较大。舌下含服23min起效，作用维持12h。缓释片起效慢，持续时间较普通片长3倍。,硝酸异山梨酯（消心痛）,主要经肝代谢，代谢产物5-单硝酸异山梨酯仍有明显的药理活性。适用：各型心绞痛慢性心功能不全,5-单硝酸异山梨酯(异乐定，Isosorbide-5-mononitrate，Elantan),与硝酸甘油不同，经谷胱苷肽硫转移酶和黄嘌呤氧化酶催化释放NO。特点：口服完全吸收，无首过效应，生物利用度近100。tl/245h，作用持续8h。临床应用：预防心绞痛发作慢性心功能不全长期治疗心肌梗塞,第二节受体阻断药,普萘洛尔(心得安，Propranolol)减少心绞痛发作次数增加运动耐量改善缺血性心电图变化减少硝酸甘油用量,药理作用,1.减少心肌耗氧量心绞痛发作时，交感神经活性增高,心肌局部和血中儿茶酚胺增加，受体兴奋，心肌收缩力加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，加重心肌缺血缺氧。,药理作用,1.减少心肌耗氧量阻断受体心率血压耗氧量心肌收缩力总耗氧心室容积耗氧量射血时间,药理作用,2.改善缺血区供血减慢心率，相对延长舒张期，使冠脉灌流时间延长，利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。减少心肌耗氧量，非缺血区血管阻力增大，而缺血区血管因缺氧而舒张，促使血液向缺血区流动。3.改善心肌代谢：游离脂肪酸，糖代谢，耗氧,临床应用,1.稳定型和不稳定型心绞痛，可减少发作次数。不宜用于变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）。阻断冠脉受体，有收缩冠脉作用。2.心肌梗塞，能缩小梗死范围。,用法,有效量个体差异较大，从小量开始，逐渐增加，不超过300mg/d。长期应用不可突然停药，应逐渐减量至停药，否则会加剧心绞痛发作，甚至心肌梗死或猝死（长期用药使受体数目增多，突然停药时，内源性儿茶酚胺与大量受体结合所致）。,普萘洛尔与硝酸甘油合用的优点,减少不良反应普萘洛尔：取消硝酸甘油的反射性心率加快硝酸甘油：缩小普萘洛尔扩大的心室容积降低耗氧量有协同作用合用注意：两药都降压，剂量过大，降压过低，反而使冠脉流量减少，加重心绞痛发作。,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,禁用：心功能不全窦性心动过缓房室传导阻滞支气管哮喘,其他受体阻断药各有特点。选择性1受体阻断药：普拉洛尔阿替洛尔伴有支气管哮喘者选用美托洛尔、受体阻断药：拉贝洛尔：伴有高血压者选用,第三节钙通道阻断药,常用药物：硝苯地平(心痛定，Nifedipine）维拉帕米(Verapamil)地尔硫卓(Diltiazem)哌克昔林(Perhexiline)普尼拉明(Prenylamine),基本作用,阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的电压依赖性钙通道，阻滞细胞外钙内流，降低细胞内钙水平，抑制心肌收缩力，降低血管张力。,药理作用,1.降低心肌耗氧量舒张小动脉，外周阻力降低，减轻心脏后负荷。抑制心肌收缩力，减慢心率，心脏作功减少。阻滞Ca2进入肾上腺素能神经末梢，抑制NA的释放。,药理作用,2.改善冠脉血流量扩张冠脉，解除痉挛，促进侧枝循环形成和开放，使冠脉血流量改善。,药理作用,3.保护缺血心肌细胞心肌缺血时，细胞内Ca2反应性增多，线粒体内Ca2过多，可使ATP生成减少，促进细胞死亡。钙通道阻断药可减少细胞内Ca2含量，保护缺血心肌细胞。,药理作用,4.抗血小板聚集降低血小板内钙浓度，抑制心肌缺血时儿茶酚胺诱发的血小板聚集，防治心肌梗塞的发生。,硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）,是第一代二氢吡啶类。对血管的选择性比较高：即对血管的作用较强，对心脏的作用较弱。,硝苯地平,变异型心绞痛：疗效好稳定型心绞痛：宜与受体阻断药合用；单用，反射性心率加快，增加心肌缺血。不稳定型心绞痛：不适用，反射性心率加快，有发生心肌梗塞和猝死的危险。,硝苯地平,快速较强的扩血管作用：引起头痛、面红、踝部水肿、眩晕、恶心等，发生率达40%。,氨氯地平（络活喜，Amlodipine),第三代二氢吡啶类。生物利用度高（90%），t1/23550h，作用慢、温和，血药浓度和血压波动小，不增加交感活性。用于稳定型心绞痛和变异型心绞痛。,维拉帕米（异搏定，戊脉安，Verapamia,Isoptin）,对血管的选择性比较低，对心