（应用化学专业论文）盐酸塞利洛尔的合成.pdf

浙江大学硕1 j 学位论文 盐酸丁螺环酮的台成 摘要 盐酸丁螺环酮，即8 - 4 4 ( 2 嘧啶基) 一1 - 哌嗪基 丁基 8 - 氨杂螺 4 ，5 1 癸烷 。7 ，9 二酮盐酸盐是重要的抗焦虑药。 在查阅文献资料和对几种盐酸丁螺环酮的合成路线进行综合比较的基础上， 对原有的合成路线进行了改进。首先，环戊酮、氰乙酸甲酯和氰乙酰胺反应生成 p 四亚甲基n ，a 一二氰基戊二酰亚胺，然后水解、环合生成卢乒：四亚甲基戊二 酰亚胺。采用二氯代二乙基胺盐酸赫和氨基嘧啶得到了1 ( 2 - 嘧啶基) 哌嗪盐酸 赫。室温下把声拶四亚甲基戊二酰亚胺转换成钾盐，分批加入到1 ，4 - 二溴丁烷 中5 0 下反应，分离出过量的1 ，4 二溴丁烷，直接加入1 ( 2 一嘧啶基) 哌嗪盐 酸盐，采用“一锅煮”的合成方法最终得到产品盐酸丁螺环酮。 在l 一( 2 - 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐的合成过程中采用了将二乙醇胺氯化成二氯代 二乙基胺盐酸盐，然后和2 氨基嘧啶n 烷基化缩合环化的方法合成，收率大大 提高达到7 69 ，此方法在国内外文献中未见报道。 采用了g a b r i e l 的方法合成8 一( 4 - 溴丁基) - 8 氮杂螺 4 ，5 癸烷，7 ，9 - 二酮， 室温下将氢氧化钾的乙醇把溶液滴入：四亚甲基戊二酰亚胺的乙醇溶剂中， 转换成钾盐，然后与1 ，4 一二溴丁烷5 0 。c 下反应，得到8 一( 4 溴丁基) 8 氮杂螺 【4 ，5 癸烷- 7 ，9 - 二酮，分离出溴化钾和过量的l ，4 一二溴丁烷，直接加入1 ( 2 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐，采用“一锅煮”的方法得到了盐酸丁螺环酮。 此工艺路线收率稳定，原料简单易得，成本大为节省，适用于工业化生产。 其总收率可达到为4 2 1 3 ( 以环戊酮计) ，跟文献中收率2 2 相比有明显提高。 关键词：盐酸丁螺环酮，环戊酮，n 一烷基化，环合，一锅煮合成法 塑垩查堂塑= 兰兰垡丝塞羔塑塑型墅塑型! 鱼堕 a b s t r a c t b u s p i r o n eh y d r o c h l o r i d e ，( 8 一【4 - 4 一( 2 一p y r i m i d i n y l ) - 1 - p i p e r a z i n y l b u t y l - 8 _ a z a s p i r o 4 ，5 d e c a n e - 7 ，9 d i o n eh y d r o c h l o r i d e ) i s a l le f f e c t i v ea n x i o l y t i cd r u g s - an o v e ls y n t h e s i sr o u t ew a sp r o p o s e db a s e do nl i t e r a t u r e sa n dc o m p r e h e n s i v e c o m p a r i s o n b u s p i r o n e w a s s y n t h e s i z e d w i t hs o m e i m p r o v e m e n t s ，t h ep r o c e s s c o m p r i s i n gr e a c t i n gt h er e a c t i o np r o d u c to fc y c l o p e n t a n o n ea n dm e t h y lc y a n o a c e t a t e w i t hc y a n o a c e t a m i d ei nt h ep r e s e n c eo fab a s i cc a t a l y s tt r i e t h y l a m i n et og i v et h e i n t e r m e d i a t e1 3 , 1 3 - t e t r a m e t h y l e n e o 【，0 【d i c y a n o g l u t a r i m i d e ，a n dt h ei n t e r m e d i a t em a y t h e nb e h y d r o l y z e d t ot h e c y c l o p e n t a n e 一1 ，1 一d i a c e t i c a c i d ，t h e n t ot h e 8 - a z a s p i r o 4 ，5 d e c a n e 一7 ，9 d i o n e ，c o r r e s p o n d i n gp o t a s s i u ms a l t 。w h i c hw a sr e a c t e d w i t h 1 , 4 - d i b r o m o b u t m l e a t5 0 。ct o g i v e8 - r 4 一b r o m o b u t y l l 8 - a z a s p i r o 4 ，5 d e c m a e - 7 ，9 d i o n e 1 3 , 1 3 - d i h a l o g e n a t e dd i e t h y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e c y c l i z a t i v ec o n d e n s e d 谢12 - a m i n e p y r i m i d i n e t oo b t a i nl - r 2 一p y r i m i d i n y l ) p i p e r a z i n e d i h y d r o c h l o r i d eh y d r a t e ，t h e n8 - ( 4 一b r o m o b u t y l ) 8 - a z a s p i r o 4 ，5 d e c a n e - 7 ，9 d i o n e r e a c t e d w i t h 卜r 2 - p y r i m i d i n y l ) p i p e r a z i n ed i h y d r o c h l o r i d eh y d r a t e t oo b t a i nt h e b u s p i r o n eh y d r o c h l o r i d eb yo n e - p o ts y n t h e s i sm e t h o d 1 一f 2 - p y r i m i d i n y l ) p i p e r a z i n ed i h y d r o c h l o r i d eh y d r a t e w a sa ni n t e r m e d i a t ep r o d u c t o f b u s p i r o n ei nt h i sp a p e rw e u s e dd i e t h y la m i n ea si n i t i a lm a t e r i a l ，b yh a l o g e n a t i o n t oo b t a i n 1 3 , 1 j - d i h a l o g e n a t e dd i e t h y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，t h e nb yc y e l i z a t i v e c o n d e n s a t i o nw i t h 2 - a m i n e p y r i m i d i n e t oo b t a i n 1 - f 2 一p y r i m i d i n y l ) p i p e r a z i n e d i h y d r o c h l o r i d eh y d r a t ei nh i g hy i e l do f7 6 9 t h er e s e a r c ho fn a l k y l a t i o ni nt h i s p a p e r h a sn e v e rb e e n r e p o r t e di nc h i n a a n da b r o a d g a b r i e lw a su s e di nt h e p r e p a r a t i o n o f 8 - f 4 一b r o m o b u t y l ) 8 - a z a s p i m 4 ，5 l d e c a n e - 7 ，9 d i o n e ，i t - w a s t r e a t e dw i t h p o t a s s i u mh y d r o x i d e i ne t h a n o la t r o o mt e m p e r a t u r et o g i v ec o r r e s p o n d i n gp o t a s s i u ms a l t ，w h i c hw a sr e a c t e dw i t h l 4 一d i b r o m o b m a n ea t5 0 。ct og i v e8 - ( 4 b r o m o b u t y l ) 8 - a z a s p i r o 4 ，5 】d e c a n e 一7 ，9 d i o n e ， s e p a r a t e dp o t a s s i u mb r o m i d ea n dt h ee x c e s s1 ，4 - d i b r o m o b u t a n e ，t h e nr e a c t e dw i t h 1 一f 2 一p y r i m i d i n y l ) p i p e r a z i n ed i h y d m c h l o r i d eh y d r a t e t oo b t a i n b u s p i r o n e 4 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的合成 h y d r o c h l o r i d eb yo n e - p o ts y n t h e s i sm e t h o d t h eo v e r a l ly i e l di s4 2 3 w h i c hi si n c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h ey i e l do f2 2 o f l i t e r a t u r em e t h o d t h u sw es u c c e e di ng e r i n ga ni n d u s t r i a lr o u t ec h a r a c t e r i z e db y c h e a pa n de a s i l yg a i n e dm a t e r i a l s ，c o n v e n i e n to p e r a t ep r o c e s sa n d l o wc o s t k e yw o r d s ：b u s p i r o n eh y d r o c h l o r i d e ，c y c l o p e n t a n o n e ，n a t k y l a t i o n ，c y c l i z a t i v e c o n d e n s a t i o n ，o n e - p o ts y n t h e s i sm e t h o d 5 浙江人学硕士学位论义 盐酸丁螺环酮的合成 第1 章前言 盐酸丁螺环酮( b u s p i r o n eh y d r o c h l o r i d e ，1 ) 化学名为8 - 4 一【4 一( 2 一嘧啶基) 1 一哌嗪基 丁基 _ 8 一氮杂螺 4 ，5 癸烷一7 ，9 - 二酮盐酸盐，是美国m e a dj o h n s o n 公 司开发得新一代非二氮杂卓类抗焦虑药。 在查阅文献资料的基础上，对原有的合成路线进行了改进，合成了盐酸丁螺 环酮，具体路线如图1 1 。 j i 蝴_ ? 警瓣- 蚶。攀戡卜 环戊酮- 1i a 二氰基戊_ pp 。鬯兰- 4 “啼 |i 二酰亚胺 一8 图1 - 1 盐酸丁螺环酮合成方框图 丁螺环酮 首先由环戊酮、氰乙酸甲酯和氰乙酰胺反应生成：四亚甲基n ，a 二氰基 戊二酰亚胺，其次经过水解、环合生成乒四亚甲基戊二酰亚胺。采用二氯代 二乙基胺盐酸盐和氨基嘧啶得到了1 - ( 2 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐。最后室温下把 屈- 四亚甲基戊二酰亚胺转换成钾盐，过滤除去生成的溴化钾，然后蒸掉过量1 ， 4 - 二溴丁烷后，直接加入l 一( 2 一嘧啶基) 哌嗪盐酸盐，采用“一锅煮”的方法反 应得到盐酸丁螺环酮。 6 浙江大学硕士学位论文盐酸丁螺环酮的合成 图1 2 是具体的工艺路线和反应条件 p c n 唧t c n h 2 c o n h 2 + e l a n 鱼战蔓一 占ng 上凝一d 篙等昔嚼k nh。鬣“崔一cchc ho h 2 = = ! = ；- h 。 o u 2 。j b r ( c h 2 ) ( 卜 h(，ch：chn z c ( 卜“叱 h 兰型一 、c h 2 c h 2 c i h c i c 2 h 5 0 h k c 0 3c 4 h 1 0 0 h h c c 2 h 5 0 h 一 图l 一2 盐酸丁螺环酮的合成路线 以下就各步反应及其反应条件做逐一分析。 第一步晟卢，四亚甲基- 口，非二氰基戊二酰亚胺的合成 = 2 n 厂_ 虻矿一“n m 一厂、飞唰、 un - - - - c n 9 nr 9 “。 d i 一 ”刚量i ：三i i 。 占n8 旧。堕一 采用环戊酮作为起始原料，将环戊酮和氰乙酸甲酯、氰乙酰胺在极性非质子 溶剂甲酰胺，三乙胺催化作用下混合，于室温下反应生成晟四亚甲基一d ，“二 氰基戊二酰亚胺n 考虑了影响该反应的关键因素，得到了合适的反应条件是：温 磁 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的合成 度1 0 5 0 。c ，反应时间l o h ，溶剂为甲酰胺，其用量为9 0 9 2 5 ，2 9 环戊酮，催化 剂三乙胺的用量为3 0 3 9 2 5 2 9 即( 摩尔比1 ：1 ) 反应生成声二四亚甲基一，d - 二氰基戊二酰亚胺。收率达到8 4 5 ，比文献有所提高。 第二步声乒。四亚甲基戊二酸的合成 型z 型型2 曼生 。 x ：c h 。2 c o o 一： 将p , p 四亚甲基- d ，侥一二氰基戊二酰亚胺溶于浓硫酸，在1 3 0 。c t 分批加入少 量水，再升温至1 5 0 。c ，加入大量水，水解生成卢拶一四亚甲基戊二酸。收率达到 9 1 8 。在p - 四亚甲基戊二酸提纯方面本文采用氨水先将其转化为铵盐溶于 水，过滤出杂质，再用酸将其滴回至p h = 3 4 ，得到四亚甲基戊二酸。避免 了使用异丙醇重结晶。 第三步，晟p ，- 四亚甲基戊二酰亚胺的合成 陬洲2 洲 uc h c o o h c h 2 c o o n h ： 声一四亚甲基戊二酸可以在氨水作用下转变成相应地铵盐，然后可脱水脱氨 制得声一四亚甲基戊二酰亚胺收率为8 1 。这种方法跟文献相比，原理相同， 而采用氨水成本低，反应为液一液反应，容易进行，更符合工业生产的需要。 第四步，1 - ( 2 - 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐的合成 c h 2 c h 2 0 h n h i - s 0 2 c c h 2 c h z o h ( * 一心 l n k 2 c 0 3( 卜h o h c h 2 c 1 2 c h 2 c h 2 c i h c in h c h 2 c h 2 c i 警p h o 帅h c 对。 浙江大学硕 学位论文 盐酸r 螺环酬的台成 将二乙醇胺和卤化剂二氯亚砜反应，生成二氯代二乙基胺盐酸盐。然后采用 碳酸钾为缚酸剂，利用n 一烷基化反应和氨基嘧啶环合生成产物1 一( 2 - 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐。收率为7 6 9 。 过去合成1 ( 2 一嘧啶基) 哌嗪过程中，均以2 一氯嘧啶为原料，雨2 一氯嘧啶的 合成都采用2 一氨基嘧啶为原料，收率低。因此利用n 一烷基化缩合成环反应显示 出很大的价值，反应收率明显提高，原料易得，操作简便，更加有利于工业化生 产，大大降低了生产成本。另外，本文还报道了1 ( 2 嘧啶基) 哌嗪的红外谱图。 并对其进行了归属。 第五步，盐酸丁螺环酮的合成 0 d 0 o d q 俐。 o k 。h c h o h 。一o ) c i h ( c h 3 ) # h o h b r ( g - t 2 ) , a r ( 卜。叩。一甜舢屯扩、，k 。一甜舢 m 卜。书 利用g a b r i e l 反应，将f l , f l ：四亚甲基戊二酰亚胺转换成相应的钾盐，然后将 其分批加入到1 ，4 一二溴丁烷中5 0 * c 下反应，反应结束后，过滤出反应生成的溴 化钾，蒸掉过量的1 ，4 - 二溴丁烷，直接加入1 一( 2 嘧啶基) 哌嗪盐酸盐和无水 碳酸钾在正丁醇溶剂的作用下，发生n 烃基化反应，得到了最终产品盐酸丁螺 环酮盐酸盐。收率为6 7 4 。而且l ，4 一二溴丁烷得到了循环利用，过量1 ，4 二溴丁烷的回收率达到8 5 - 9 0 。本实验将声乒四亚甲基戊二酰亚胺转化为钾盐， 以：四亚甲基戊二酰亚胺负离子作为亲核试剂，反应在较低温度( 5 0 。c ) 下 顺利进行。实验中1 ，4 - 二溴丁烷与p , p 四亚甲基戊二酰亚胺钾盐的投料比为3 ： 1 ，前者大大过量，有效的避免了双取代副反应的发生。采用“一锅煮”的合成 方法与以往合成盐酸丁螺环酮的方法相比，具有原料简单易得，反应条件温和， 工艺路线收率稳定，成本低等优点。 本文实现了反应过程，研究了重要的关键因素，为生产过程提供了重要的基 础数据。 9 戚 浙江人学硕十学位论文 盐酸丁螺环酮的台成 2 1 课题背景 第2 章文献综述 2 1 1 研究此课题的意义 焦虑是一种情绪异常表现，它独立于意识和警觉，是许多精神失常的常见症 状之一，没有其他精神活动障碍而持续表现焦虑症状者称为焦虑症。焦虑症是一 种神经官能症，可能与遗传体质有关。焦虑症的发病是脑内内源性v 氨基丁酸 ( g a b a ) 缺乏或在g a b a 能突处有效量减少所致 1 1 。 随着经济发展和社会竞争的日渐加剧，焦虑症患者明显增加。据统计，我国 城市人口中发病率约1 2 ，而发达国家近1 0 ，且仍里增长趋势。抗焦虑药 ( a n t i a n x i e t yd r u g s ) 又称镇静抗焦虑药( s e d a t i v e a n t i a n x i e t yd r u g s ) 。各种抗精 神病药和抗抑郁药在治疗相应疾病的同时，对伴生的焦虑症状也有一定疗效。 最早采用巴比妥类非特异性中枢神经抑制剂治疗，因其在抗焦虑同时常引起 嗜睡和损害认知功能等严重副反应，已被淘汰。 在过去的二十年中，对伴焦虑症状的疾患治疗中大量使用了三环类( 多虑平) ( 见图2 - 1 ) 和苯二氮卓类药物( b z d ) ( 见图2 2 ) 。苯二氮卓类药物具有明显 的抗焦虑特性，但同时又存在一些令人烦恼的副作用，如嗜睡、精神运动和认知 功能损害，影响操作技能，尤其是由于存在着药物滥用和药物依赖问题，使其应 用受到一定限制。 c h 3 , o h 2 c h 2 c h 2 n c h o h 安定 c h 2 尹 c h ： 去甲羟基安定硝基安定 图2 2 常见的苯二氮卓类药物 随着抗焦虑药物应用的增加，人们对其副作用和安全性的认识亦越来越多。 已知多虑平有较强的抗胆碱能及心血管副作用因而限制了它的临床应用；b z d 可引起产生药物依赖和严重的躯体戒断症状。因此，临床医生普遍试图寻找一种 安全性更大、副反应更小、即使长期使用也不会引起依赖的抗焦虑药物。 当前，世界各大制药公司都在开展抗焦虑药的研究，主要集中在g a b a 受体、 外周苯二氮卓受体( p b r ) 、5 h t 受体、c c k b ( c h o l e e y s t o k i n i nb ) 受体、 c f r ( c o r t i c o t r o p h i n r e l e a s i n gf a c t o rr e c e p t o r ) 、组胺h 3 受体、n m d a 受体和胆碱 能离子通道几个方面。 1 9 7 2 年由w u 和r a y b u n 首次合成了新型抗焦虑药丁螺环酮，1 9 7 9 年即开始 有临床报导，1 9 8 5 年由德国b r i s t o l m y e r s 公司正式推向市场【2 】。该药目前已在 世界很多国家广泛应用，被认为是迄今为止发现最为理想的抗焦虑药 【3 】1 4 1 【5 l 【6 l t l 8 1 【9 【1 0 i t l “。最近该药在我国已由湖南医工所和西南合成制药总厂联合研 制成功，并由西南合成总厂投入生产。 近年来丁螺环酮在临床上主要应用在一下几个方面( 图2 3 ) ： 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的合成 r 一硼 共济失调 l 在海洛因依赖性l i 脱毒中的应用 与经典的抗焦虑药物苯二氮卓( b z d ) 类相比，丁螺环酮具有相当的抗焦虑 作用，但无催眠、抗痉挛和肌松作用。被誉为“选择性抗焦虑剂”【1 3 l 。 2 1 2 盐酸丁螺环酮的用途 盐酸丁螺环酮( b u s p i r o n eh y d r o c h l o r i d e ，1 ) 化学名为8 4 4 ( 2 一嘧啶基) 一1 一哌嗪基】丁基 一8 - 氮杂螺 4 ，5 】癸烷- 7 ，9 - 二酮盐酸盐，是美国m e a dj o h n s o n 公 司开发得新一代非二氮杂卓类抗焦虑药，1 9 8 5 年在德国和法国上市。该药的药 理作用不同于苯并二氮杂卓类药物，体内不作用于苯并二氮杂卓受体。目前一般 认为，它通过影响5 - 羟色胺( 5 一h t ) 系统发挥其抗焦虑作用，是5 - h t i a 受体的 部分激动剂。临床上除用于抗焦虑外，尚能缓解伴有或不伴抑郁症的焦虑症状， 副作用小。 2 1 3 盐酸丁螺环酮的结构和性质 c 嘞o 飞n ) 浙江大学硕士学位论文盐酸丁螺环酮的合成 8 一 4 - 4 一( 2 一嘧啶基) - 1 - 哌嗪基】丁基卜8 一氮杂螺【4 ，5 癸烷- 7 ，9 一 l化学名 二酮 分子式 c z i h 3 1 n 5 0 2 h c l 8 一【4 一【4 一( 2 一p y r i m i d i n y l ) - 1 - p i p e r a z i n y l b u t y l 一8 一a z a s p i r o 4 ，5 d e c m a e 一7 英文名 ，9 d i o n eh y d r o c h l o r i d e a n s i a l ，a n s i c e d ，a n s i t e c ，a x o r e n ，b a r p i l ，b a s p a r , b r i s p a r , b u p a r o n ， 异名 b u s i m e n ，b u s p i s a l ，d a l p a s ，n a r o l ，n e r b e t ，n e u r o s i n e ，n o c t i l a n ， n o d e p r e x ，n o p i r o n ，n o r m a t o n ，p i r a n i l ，s i n t o n a l ，t u t r a n ， 商品名 b e s p a r 首次上市时 1 9 8 5 年，德国 间和国家 性状 结晶，m p 2 0 1 2 0 3 。c c a s 3 6 5 0 5 8 4 7 】 分子量4 2 1 9 7 2 2 合成方法 根据文献报道1 6 1 ，丁螺环酮的合成方法具体大致可分为酰氯法、酸酐法和亚 胺法三类9 条合成路线( 见图2 - 4 ) 。 酰氯法： a 法；原料环戊酮，经环合、水解得1 ，1 环戊烷二乙酸( 2 ) ，经酰氯化制得 二酰氯( 3 ) ，与1 - ( 4 一氨基丁基) 一4 一( 2 嘧啶基) 哌嗪( 4 ) 缩合、成盐得1 酸酐法； b 法：2 用醋酐环合得5 ，再与n ，n 二( 2 羟乙基) 1 ，4 - 丁二胺缩合得6 ， 6 经氯化得7 ，再与2 。氨基嘧啶( 8 ) 缩合成盐。 c 法：5 与i ，4 - 丁二胺缩合后，与2 二( 2 一氯乙基) 氨基 嘧啶( 1 1 ) 缩合、 成盐。 d 法：5 与4 缩合、成盐。 酰胺法： 浙江大学硕十学位论文盐酸丁螺环酮的合成 e 法：5 与氨水作用得酰亚胺( 1 2 ) ，1 2 与对甲苯磺酸生成氯化物( 1 3 ) 、或 与1 ，4 - 二溴丁烷生成溴化物( 1 4 ) ，两者分别于1 ( 2 嘧啶基) 哌嗪( 1 5 ) 缩合， 得9 后成盐。 f 法：1 4 与哌嗪缩合后与2 一氯嘧啶( 1 7 ) 缩合成盐。 g 法：1 4 与乙二胺缩合后与1 7 缩合，再与二溴丁烷环合，成盐。 h 法；1 2 与l 一( 4 一氯丁基) 4 一( 2 氯嘧啶基) 哌嗪( 2 0 ) 缩合，成盐。 i 法：1 2 制得钠盐( 2 1 ) ，与氯丁醛缩合后与1 5 缩合，成盐。 4 、8 、1 1 、1 5 、1 7 和2 0 由下法合成( 见图2 5 ) ：乙烯基乙醚( 2 8 ) 与原甲酸 三乙酯加成制得1 ，l ，3 ，3 四乙氧基丙烷( 2 4 ) ，2 4 分别与尿素、胍和硫脲缩 合得2 羟基嘧啶( 2 5 ) 、2 - 氨基嘧啶( 8 ) 和2 巯基嘧啶( 2 6 ) ，再分别氯化后得 1 7 。1 7 与哌嗪反应制得1 5 ，然后与4 一氯丁腈作用得2 0 。1 7 与1 ，1 一二( 2 - 羟乙 基) 胺反应，氯化得到1 1 。 浙江人学硕士学位论文盐酸丁螺环酮的合成 d u c 吼。 图2 - 4 文献中丁螺环酮盐酸盐的合成路线图 1 5 ) n 浙江大学硕士学位论文盐酸丁螺环酮的合成 c h 2 = c h o c 2 h 5 2 3 h c ( o c 爿5 ) 3l t z n f 7 o c 2 h 5 ) 2 日 h 2 n c n h 2 、 n 一- - - - - - - , 飞乡 ，n = = 。+ q 。心+ 一：+ 刚 6 n 庐 吸喊 l 嵌一d 9 8 5 硫酸：浙江衢州巨化试剂有限公司，纯度9 5 9 8 3 2 2 相关物质的物性参数 相关物质的物性参数见表3 - 1 表3 - 1 相关物质的物性参数 分子式英文名分子量熔点沸点 c a s 氰乙酰胺c 3 h 4 n 2 02 - c y a n o a c e t a m i d e8 4 0 81 2 1 1 2 2 l0 7 9 1 5 氰乙酸甲酯 c 4 h 5 n 0 2 m e t h y lc y a n o a e e t a t e 9 9 0 91 32 0 4 2 0 71 0 5 3 4 0 甲酰胺c h 3 n of o r m a m i d e 4 50 42 32 1 07 5 12 7 三乙胺c 6 h 1 5 nt r i e t h y l a m i n e 1 0 1 1 91 1 58 881 2 1 4 4 - 8 环戊酮c 4 h 8 0c y c l o b u t a n o n e7 00 99 9 3 2 3 分析方法和反应设备 分析设备：w r r 熔点仪 玻璃仪器：烧杯、玻璃棒、布氏漏斗、抽滤瓶 具体反应装置见图3 。1 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的台成 3 2 4 实验操作 图3 - 1 实验装置图 3 3 结果与讨论 5 0 0 m l 三口瓶中加入环戊酮2 5 2 9 ( 0 ，3 m 0 1 ) ，氰乙酸甲酯2 9 7 9 ( 0 3 t 0 0 1 ) ，氰 乙酰胺2 5 2 ( 0 3 m 0 1 ) f 1 甲酰胺9 0 9 ，搅拌下于 2 5 3 0 c 缓缓加入三乙胺3 0 3 9 ( 0 ，3 n a o b ，在 此温度下搅拌1 0 h 然后升温至6 0 6 5 。c ，溶 液变的澄清，缓慢加入水1 8 0 m l ，再加入9 8 硫酸6 0 9 ( o 2 t 0 0 1 ) ，酸化至p h = l ，溶液变 为深红色( 酸化时温度低于7 5 。c ) ，再冷却 至5 1 0 ，抽滤，所得固体用水洗涤抽干， 粗品干燥后重5 4 9 9 收率8 4 5 。测得的熔 点为1 8 1 1 8 5 。 3 3 1 溶剂及其用量对加成反应的影响 在该加成反应中，采用合适的溶剂对反应十分重要。一般情况下采用极性非 质子溶剂是有利的。首先对反应过程表现出惰性，同时与催化剂溶解度较好。 根据以上观点，并参考有关文献l l9 1 ，以甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜 作溶剂，考察了溶剂种类对加成反应的影响。这些溶剂对反应可能有一定的适用 性，同时生产上也廉价易得。 本文考察了不同溶剂及加入量对产物p , p 四亚甲基n ，a7 二氰基戊二酰亚胺。 收率的影响( 采用同样地原料环戊酮2 5 2 9 ( 0 3 t 0 0 1 ) ，氰乙酸甲酯2 9 7 9 ( 0 3 t 0 0 1 ) ， 氰乙酰胺2 5 2 ( 0 3 t 0 0 1 ) ) ，结果如表3 2 示。 浙江大学硕+ 学位论义盐酸丁螺环酮的合成 表3 - 2 溶剂种类和用量对加成反应的影响 溶剂甲酰胺二甲基甲酰胺_ 二甲基弧砜 用量( g ) 9 09 09 0 晟卢- 四亚甲基一a ，d 一二氰基戊二酰亚胺( g ) 5 4 94 954 5 产品收率8 4 57 6 26 92 在溶剂的用量方面，如所用的溶剂量太少，容易有副反应发生。而溶剂量太 多，效果不太明显，而且降低了生产能力，增加了成本。实验表明溶剂的用量以 2 5 2 9 原料加9 0 9 溶剂为较合适。 3 3 2 催化剂量对反应影响 根据反应式以及浚反应属于亲核加成反应，所以使氰乙酰甲酯中的碳原子形 成负碳离子是比较关键的一步反应。而该反应中所用到的碱功能就是形成负碳离 子，所以碱的用量对于原料的利用率有着很重要的作用。 f nh+f n目 r 3 n + c h f c o c h 3 = ；= = = = = 兰r 3 n h + 己h c o c h 3 d n 。一k 一苌一kl 一k 碱催化剂的使用量过少，不足以生成足够的碳负离子，而催化剂用量过多， 生产成本提高。 故通过固定原料用量，改变催化剂的使用量，以求得最佳的原料和催化剂比。 浙江大学硕十学位论文 盐酸丁螺环酮的台成 表3 3 催化剂量对加成反应的影响 三乙胺环戊酮( 摩尔比) 鼠声二四亚甲基- d ，- 二氰基戊二酰亚胺收率 0 54 5 6 0 1 86 8 4 l8 4 5 1 ，27 1 2 1 56 5 5 3 4 本章小结 将环戊酮和氰乙酸甲酯、氰乙酰胺在极性非质子溶剂，碱催化作用下反应， 考虑了影响反应的关键因素，得到了合适的反应条件是：温度1 0 5 0 。c ，反应 时间1 0 h ，合适的溶剂是甲酰胺，用量为9 0 9 2 5 2 9 环戊酮，催化剂三乙胺的用 量为3 0 3 9 2 5 2 9 即( 摩尔比l ：1 ) 反应生成晟声：四亚甲基a ，d 一二氰基戊二酰亚 胺。收率达到8 4 5 ，比文献有所提高。 浙江大学硼十学位论立盐酸丁螺环酮的台成 第4 章，夕，- 四亚甲基戊二酸的合成 4 1 引言 ：四亚甲基一口，a3 二氰基戊二酰亚胺在浓硫酸( 分批加入) 作用下水解。生 成晟口一四亚甲基戊二酸。 4 1 1 反应机理 ! z 型1 2 1 刍 。 陬刚扣0 。“ uc h c o o h 从反应物的结构式，其中的酰亚胺可以水解生成羧酸，而其中的氰基也可以 在酸催化并且较高温度较长反应时间( 数小时) 下水解生成羧酸，所以其反应机 理分为三步： 第一步，n 取代酰胺的水解的基础理论 r c o n h r +h 0r c o o h+r 。n h 此水解反应既可以在酸+ 雌条件下进行，也可在碱性条件下进行，通常，水解 条件的选择要考虑到产品是否容易分离，以及尽可能减少副反应发生。 声乒一四亚甲基一8 洱二二氰基戊二酰亚胺先水解生成卢乒：四亚甲基一h ，a 二二氰基 戊二酸即： 第二步，羧酸脱羧反应机理 i n 一嗒= 0 洲考州 厂l 浙江大学硕士学位论文盐酸丁螺环酮的合成 羧酸可以脱去c 0 2 生成烃，特别是当羧酸的c t - c 上连有强的吸电子基时 更易脱羧。本反应中一c 上连有氰基 型2 鱼! 旦2 曼q a 所以很容易发生脱羧反应。 c n i 厂c 心c o o h u r “ d 嚣： 第三步，氰基水解反应机理 腈在酸或碱催化下，在较高温度( 约1 0 0 2 0 0 。c ) 和较长时间( 数小时) 加 热下水解生成羧酸【2 ”。 rcn+2 h 2 0 a rcooh+nh3 在酸催化下，得到的是羧酸和铵盐：在碱催化下，得到的是羧酸盐和氨。一 般认为这个反应是先生成酰胺，但这个中间体在此反应条件下不能分离得到( 浓 硫酸并且室温下能使反应停留在酰胺阶段) 。 r 洲2 洲+ h 2 0 l 陬叫z 洲+ n h 3 l _ c 鸭c nl _ c h ，c o o h 4 1 2 本章研究工作与目标 由尼声二四亚甲基一a ，d - 二氰基戊二酰亚胺在酸催化作用下先加水酰胺水解并 且脱羧，然后再加水氰基水解合成卢乒四亚甲基戊二酸。 c h 一2 c o o ： 通过实验和理论研究得到该步反应的合适的反应条件，使产品收率较文献报 道有所提高。 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的合成 4 2 实验过程 4 2 1 原料，溶剂及催化剂 卢乒一四亚甲基一仅，：二氰基戊二酰亚胺：上一步制备 硫酸：浙江衢州巨化试剂有限公司，纯度9 5 9 8 4 2 2 相关物质的物性参数 相关物质的物性参数见表4 - 1 表4 1 相关物质的物性参数 分子式分予量熔点c a s 口口 - i n 亚甲基n ，a - 二氰基戊 c h 1 l n 3 0 22 72 31 8 2 i 8 5 4 2 9 4 0 - 5 6 7 二酰弧胺 f - i n 弧甲基戊二酸 c 9 h 1 4 0 41 8 61 8 0 1 8 l1 6 7 】3 - 6 6 9 4 2 3 分析方法和反应设备 图4 1 反应装置图 分析设备：w r r 熔点仪。 n i c o l e te s p5 6 0 红外分光光度计，溴化钾 压片 玻璃仪器：烧杯、玻璃棒、布氏漏斗、抽滤 瓶 具体反应装置见图4 - 1 4 2 4 实验操作 将5 3 4 9 ( 0 2 5 m o | ) p , p - 四亚甲基d ，d j _ 二氰基戊二酰亚胺和2 7 2 99 8 硫酸和水 1 0 9 加热到1 3 0 c ，溶液为棕色，o 5 h 后再 浙江大学硕士学位论文 盐酸丁螺环酮的合成 加入l o g 水，再经过0 5 9 加入8 9 水，加热持续3 h ，再加入水9 0 9 ，反应液逐渐 变成黑色，升温至1 5 0 回流，反应3 h ，冷却到6 0 。c 时慢慢加入浓碱液直到反 应液达到弱碱性，过滤，滤液用9 8 浓硫酸滴回至p h = 3 4 ，过滤得到粉末状晶 体，烘干得4 2 7 9 ，收率9 1 8 。测得的熔点为1 7 9 1 8 1 。 4 3 结果与讨论 红外谱图见图4 - 2 ，可以和标准谱图( 见附录附图1 ) 对照基本相符。 图4 2 制备的卢：四亚甲基戊二酸的红外谱图 ( 1 ) 文献中有采用一次性加