（应用化学专业论文）N正丁基苯并异噻唑酮的合成研究.pdf

浙江大学硕 ：学位论文 摘要 透皮给药系统是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细瓶管吸收进入体循环 而产生疗效的一类给药系统，但困有皮胶屏障作用，为了使药物透皮速率和浓度 达到所需治疗要求，往往需要使用促渗剂来提高巅药浓度。因此，促渗剂的开发 和应闻十分重要。 本文以合成新型高效促渗剂噬酮为目的，利用正交实验方法，研究了以二水 合糖精钠和澳代正丁烷为主要原料、四丁慕溪化铵为相转移催化裁的相转移穗纯 合成嚷酮工艺，确定了主要影响因素和次要影响因素。 实验结粟表明，反应温度和澳代正丁烷的用量是相转移催化合成噻酮工艺的 主要影响因素。在一定范围内，反应温度的升高和澳代正1 ”烷用量的增加均能提 高噻酮产率，但是过高的反应温度和过量的溴代正丁烷用爨均会造成副产物的增 多。反应时间和四丁基演化铵的用量是次要影响因素。延长反应时间对提高噻酮 产率影响并不显著。当匹| 丁基澳化铵与澳代正丁烷的用量的物质的豢之比超过 o 。0 5 ：1 时，对反应产率的提高几乎不起作用。相转移催化合成噻酮优化的工艺条 件为反应温度1 0 0 。c ，反应时问l o d , 时，二水合糖精钠与演代正丁烷按照理论比 例投料，四丁旗溴化铵和溴代正丁烷物质的量之比为0 0 5 ：1 ，经实验得到白龟片 状晶体，触感干燥，产率为8 7 6 3 。 在相转移催化合成噻酮工艺的研究基础上，本文还以d m f 为溶剂，不使用任 何相转移催化荆，通过二水合糖精钠与溴代正丁烷一步反应合成了噻酮。实验结 果表明，随着反应温度的爿高，噻酮产率呈现先上升后下降的趋势。过高的反应 温度会提高副反应的反应速度，导致产率下降。合适的反应温度为1 0 0 v 。 本文还对噻酮进行了熔点测定、红外光谱分析秘元素分析，结果符合文献值 和理论值。同时，本文探讨分析了合成中的副反应以及杂质的分离，为日后的研 究和实现工业化提供了基础。 关键词：促渗刘，噻酮，相转移催化，熔点测定，红外光谱分析，元素分析 浙江大学磷士学位论文 a b s 薯r a c t t r a n s d e r m a id e l i v e r ys y s t e mi sak i n do fd r u gd e l i v e r ys y s t e mt h a td r u g s ， w h i c hp e n e t r a t et h es k i n s a b s o r b e db yc a p i l l ar yv e s s e ie n t e ri n t ot h eb o d y c i r c u l a t i o na n db r i n gi n t oc u r a t i v ee f f e c t 1 no r d e rt oo v e r c o m et h es k i nb a r r i e r , p e n e t r a t i o ne n h a n c e r sa r eo f t e nu s e dt oi n c r e a s et h eb l o o dd r u gc o n c e n t r a t i o n s ot h a tt h es k i np e n e t r a t i o nv e l o c i t ya n dc o n c e n t r a t i o no ft h ed r u g sc a nr e a c h t h ec u r a t i v ed e m a n d t h e r e f o r e ，t h ed e v e l o p m e n ta n da p p l i c a t i o no f p e n e t r a t i o ne n h a n c e rb e c o m ee x t r e m e l yi m p o r t a n t t h i st h e s i sj sa b o u tt h es y n t h e s i so fan e wp e n e t r a t i o ne n h a n c e ro fg r e a t e f f i c i e n c y ：t h i a z o n e o r t h o g o n a lt e s tm e t h o dw a su s e df o rs t u d y i n go nt h e s y n t h e s i so ft h i a z o n eu n d e rp h a s et r a n s f e rc a t a l y s i sc o n d i t i o n ，u s i n gs o d i u m s a c c h a r i na n d1 b u t y ib r o m i d ea sr e a c t a n t s t e t r a - b u t v ia m m o n i u mb r o m i d e ( t b a b ) a sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t 。t h em a i nf a c 幻r sa n dt h em i n o rt a c t o r s w e r ed i s c u s s e dt h r o u g ht h ee x p e r i m e n t s t h ee x p e r i m e n t a ir e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h er e a & i o nt e m p e r a t u r ea n dt h e d o s a g eo f1 _ b u t y lb r o m i d ew e r et h em a i nf a c t o r sw h i l et h er e a c t i o nt i m ea n d t h ed o s a g eo ft b a bw e r et h em i n o rf a c t o r s t h ei n c r e a s eo fr e a c t i o n t e m p e r a t u r ea n dd o s a g eo f1 - b u t y lb r o m i d ec o u l db o t hi n c r e a s et h ey i e l do f p r o d u c ti nc e r t a i ns c o p e b u tt h ee x c e s si n c r e a s i n go ft h e mm i g h tb r i n gi n m u c hb y - p r o d u c t s e x t e n d i n gt h er e a c t i o nt i m ec o u l dn o tr e m a r k a b l yi n c r e a s e t h ey i e l do fp r o d u c t w h e nt h em o l a rr a t i oo ft b a ba n d1 出u t y ib r o m i d ew a s a b o v e0 0 5 ： t h el n c r e a s eo ft 8 a bd o s a g ec o u l dh a r d l yi n c r e a s et h ey i e l d t h eo p t i m i z e dp a r a m e t e r sw e r et h a tt h ef e e d i n go fs o d i u ms a c c h a r i na n d 1 由u t y ib r o m i d ew a so nt h et h e o r yr a t i oa t1 0 0 f o r1 0 hu n d e rt h ec o n d i t i o n t h a tt h em o l a rr a t i oo ft b a ba n d1 一b u t y lb r o m i d ew a s0 0 5 ：1 t h u st h ey i e l d w a s8 7 6 3 w i t hw h i t ed r ys h e e tc r y s t a lo b t a i n e d an e ws y n t h e s i st e c h n i q u eo ft h i a z o n ew a sd e v e l o p e d t h ef e e d i n go f s o d i u ms a c c h a r i na n d1 - b u t y ib r o m i d ew a so nt h et h e o r yr a t i oi nt h es o l v e n to f o m fw i t h o u ta n yp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sl n d i c a t e d t h a tt h ey i e l do fp r o d u c ti n c r e a s e da tf i r s tb u td e c r e a s e da f t e r w a r d sw h e n i n c r e a s i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e f o ft h ee x c e s sl n c r e a s i n go ft e m p e r a t u r e b r o u g h ti nt h eb y - p r o d u c t sj n c r e a s e t h em o s ta p p r o p r i a t et e m p e r a t u r ew a s 1 0 0 t h em e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n t h el rs p e c t r u ma n a l y s i sa n dt h ee l e m e n t a n a l y s i so ft h i a z o n ew e r ec a r r i e do u t t h er e s u l t sm a t c ht h ei i t e r a t u r ev a l u e s a n dt h et h e o r yv a l u e s b e s i d e st h e s e ，t h es i d e 。r e a c t i o na n dt h es e p a r a t i o no f i m p u r i t yw e r ed i s c u s s e di nt h et h e s i s s u p p o r t i n gt h ef u r t h e rr e s e a r c hi nt h e f u t u r ea n di n d u s t r i a l i z a t i o n k e y w o r d s ：p e n e t r a t i o ne n h a n c e r , t h i a z o n e ，p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s i s m e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n ，i rs p e c t r u ma n a l y s i s ，e l e m e n t a n a l y s i s 。 h 浙江大学碗二 学位论文 1 1促渗剂概述 第一章文献综述 与传统的给药方式相比，透皮给药可在较长时问内维持血药浓度的相对恒 定，避免胃肠及肝脏的首过效应，减少由于代谢不同造成的个体差异提供药效 同时减少毒副作用，必要时可以及时中断治疗，便于病人使用。但因有皮肤屏 障，药物能顺利透过皮肤达到所需治疗浓度者不多，往往要使用促渗剂来提高 血药浓度。因此选择合适的促渗剂十分重要。 有关药物透皮吸收的研究已有4 0 年历史，最近2 0 余年，随着系列透皮治 疗药物的问世，透皮吸收在美、日、英、法等国已成为药物制剂研究的热点之 一。整体上看，研究主要集中在药物渗透特性、药物动力学分析、促渗剂的选 用等方面，而关于药物透皮吸收机理的研究非常有限口i 。但在各种促进药物透 皮吸收的技术开始临床应用之前，了解其促进药物透皮吸收机理是十分重要 的。明确的促渗机理可更有针对性地指导我们优选药方及建立合理有效的给药 方案，而且可以缩短开发透皮给药制剂新品种所需的时间。 2 0 世纪7 0 年代，二甲基亚砜因为其较好的促渗效果成为当时流行的促渗 剂，但其存在使用浓度大、刺激性强并伴有强烈异味等缺陷。1 9 7 6 年，美国 n e l s o n 公司从一系列n 一烃基氮杂环酮类化合物中开发出氮酮( a z o n e ) ，并 获得专利。它具有有效浓度低、无异味、刺激性小等优点【3 j 。 1 9 8 5 年以来，我国在透皮吸收领域的研究进展迅速。1 9 8 7 年，中国卫生 部以一类药用辅料批准生产氮酮，定名为月桂氮蕈酮，并列入中国药典【4 j 。1 9 9 2 年以来，国内在动物医学领域出逐渐开展了透皮吸收的研究。 1 1 1 常用促渗剂介绍 常用促渗剂主要有氮酮、油酸、萜烯、乙醇和丙二醇等。下面对这几种促 渗剂的性质，特别是作用机理进行了简单介绍。 浙旺大学颂士学位论文 1 1 1 1 氦酮 氮酮学名月桂氮革酮( a z o n e ) ，化学名称为l 一正十二烷基氮杂环庚一2 一酮， 为无嗅、无味、无色或微黄色的澄清油状液体。能与醇、酮、烃类等多种有机 溶剂混溶，不溶于水，化学性质稳定，但遇强酸易分解。其结构式如下： _ _ _ c 1 2 h 2 5 氮酮是2 0 世纪8 0 年代由美国开发的一种高效促渗剂，由弱极性长链烷烃 或烯烃组成，对多种类型的药物都有促渗作用，是透皮促渗剂的典型代表。目 前，氮酮已被广泛地应用于抗肿瘤药、降压药、治疗冠心病和心绞痛药、抗生 素、解热镇痛药、镇静催眠药、解毒药、驱虫药、抗真菌药、抗贫血药、抗结 核药、中草药等多种药物的透皮吸收研究中。 研究表明【5 l ，氮酮促进药物透皮吸收对皮肤结构的作用可能包括以下机 制：与脂质相互作用。氮酮能渗入皮肤角质层和经毛囊途径渗入毛囊内根鞘， 与细胞间脂质或生物膜类脂质作用，溶解脂质后形成间隙( 表现为表皮裂隙增 大和毛囊口孔径拓宽) 或使该层细胞间脂质排列有序性下降，膜脂的流动性增 加，导致细胞结构变得疏松，外层角质易于脱落，降低药物在角质层和毛囊内 根鞘扩散阻力，促进药物经表皮细胞间隙和毛囊途径吸收。与角质细胞内基 质相互作用。进入角质层内的氮酮液化细胞内脂质使扩散阻力减少。水化机 制。氮酮增加皮肤角质层含水量，使该层细胞( 尤其是基底角质层的细胞) 膨 胀( 体积增大) ，药物在该层形成储库，从而维持一定的药物释放和作用时间， 促进水溶性物质经水性通道渗透吸收。 研究同时表明，氮酮的促渗作用也有其不适用的情况。方晓玲等1 9 1 研究指 出对于维甲酸这类脂溶性很强而水溶性极差的药物，氮酮的促渗作用有限。支 对生等1 0 1 研究指出氮酮不宜作为硝酸眯康唑的促渗剂。平其能等1 1 1 研究指出 对避孕药膜中左炔诺孕酮透过离体小鼠皮肤，a z o n e 呈负效应。此外，还有 a z o n e 致过敏性皮炎的报导1 1 “。 灏托大学颧士攀谴论文 1 ，1 1 2 油黻 凳矮爱类滕在角蒺层的屏障功能中怒主要作用，它楚鹭肪酸类德渗翔促遗 药物渗透的作用部位。油酸( o l e i ca c i d ，o a ) 属于脂肪酸类化合物，其与皮 赋中的脂肪酸有楣似的结构，分子中存在豹不饱和双键使其具有不对拣的空间 缩梅。当涵酸分子插入角覆聪类器静嚣葳漱分子层蕊东结稳对，出予藏不饱和 疏水链的顺式结构，使双分予层扭转，形成微细的易于渗透的流动性通道，有 效地影响了角矮层脂质结擒的有序排列吲，城少了扩散阻力，并且浊酸分子 的这种不对穗空闻结褐可以较长对淹维持凳矮结梅静褒亿，这些都大大促进了 药物的扩散吸收。 b h a t i a 等【14 】研究促渗荆浊酸、乙瓣和离子导入法对肠促胰酶八驮 ( c h o l e c y s t o k i n i n 8 ) 经仔猪皮获吸收的影响，发现乙醇可使角质屠绸髓脖胀， 1 0 油酸一乙醇溶液可引起角质细胞肿胀和细胞内角礞自模式改变，_ 币i 先后经 1 0 油酸乙醇溶滚和离子器入法处理的熊屡层出现缨激阉质的敖失、筠蛋白 模式的改交和角质层细胞的送一步胂胀。这提示，油酸主要弓l 起角蛋鑫模式靛 改变，使胞质膨胀并形成多孑l 的细胞内结构。对此变化的解释是，油酸诱导细 慰蠹大分子物袋断裂和液化为，j 、片段，导致镶瞧内出觋燮高渗透特性黼健进药 物经皮渗透。丁平田等p5 j 疲爝a t r - f t i r 磷究，认为油酸促渗梳理可熊是油酸 与皮肤整个角质层中脂质发生作用，使侧链无序性变大，导致脂质流动性增加， 减少药物透过皮获豹疆力，劳且其对最狲缮角矮层佟愆最强烈。撩袋武等【1 6 1 用豳氧化钌染德后电镜观察油酸导致角质鹾类脂超激结构及形态上的变化，发 现油酸可改变角质层类脂膜紧密结构，使大量腔隙出现。渗入角质层的油酸与 角矮绥照阕类艨作角产生的这些驻骧硬缨腿闻骧扩大，形成易于物袋渗透戆通 邋。可见改变角质层类脂膜的有序结构愚油酸促渗作用的主要梳理。y u 等旧 应用双通道高遵双光子荧光照微镜技术进行的研究表明，油酸促渗作用机理取 决于药兹款璎化特性，其键邋蕊瘩药物彝謇承药物经皮缓收鲍箨爱方式不同， 如硫水的模型翁物经油酸作用多分布于腊艨多层区域。 1 1 ，1 3 菇燧 萜烯类物质( t e r p e n e s ) 包括薄荷醇( m e n t h 0 1 ) 、冰片( b o m e 0 1 ) 、柠檬油 浙江大学顶二b 学位论文 精( i i m o n e n e ) 、香芹酮( c a r v o n e ) 、麝香草酚( t h y m 0 1 ) 、桉树脑( c i n e o l e ) 、 蒲勒酮( p u l e g o n e ) 等。有关这类物质与离子电渗法联用促渗的研究较多。薄 荷醇和冰片具有与氮酮类似的促渗作用，且时滞都比氮酮短【l 。 张志平等【1 9 】运用扫描电镜研究发现，薄荷脑主要作用于表皮的角质层，破 坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，促使表皮细胞间裂隙增大，从而降低 皮肤对药物的阻滞作用，利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散。k u n t a 等【2 0 j 研究 认为，薄荷醇的促渗机制可能包括其提前分配进入角质层细胞间隙和可逆性地 扰乱细胞问脂质区结构有关。b h a t i a 等【2 1 应用傅立叶红外光谱( f t i r ) 技术 研究了5 萜烯( 包括柠檬油精、香芹酮、麝香草酚、桉树脑) 乙醇溶液和离 子导入法对促黄体激素释放激素经猪皮渗透时所引起的角质层脂质生理学变 化。结果显示，经5 萜烯处理后的角质层在f t i r 图谱上表现为c h 对称振 动和非对称振动伸缩带的峰高降低，峰面积减小，这表明萜烯通过提高角质层 脂质移除促进促黄体激素释放激素经皮吸收。类似地，z h a o 等1 22 j 研究应用5 萜烯( 柠檬油精和m e n t h o n e ) 乙醇溶液促进赫酸心得安经猪体皮肤吸收机理， f t i r 分析结果也出现象征角质层脂质移除的c h 对称振动和非对称振动伸缩 带的峰高降低、峰面积减小的变化。该研究还发现能提高药物在角质层的分配 率也是5 萜烯乙醇溶液促进药物经皮吸收的原因。金红花等【2 3 采用傅利叶变 换红外光谱衰减全反射法测定皮肤经不同浓度杜香萜烯处理后角质层成分变 化，研究杜香萜烯促渗机理。结果表明杜香萜烯主要作用于角质层的角蛋白， 使角蛋白的构型发生改变，松弛它们的结合力以致形成微细孔道，从而提高极 性药物对细胞内通道的渗透性，促进透皮吸收。p i l l a i 等【2 4 】运用f t i r 研究表 明，与对照和乙醇预处理相比，用5 萜烯( 薄荷醇、m e n t h o n e 、桉树脑或蒲 勒酮) 一乙醇溶液预处理大鼠皮肤后，时滞显著减少。萜烯一乙醇、乙醇和纯萜 烯促进药物渗透的作用部位都在细胞间脂质。萜烯乙醇联合应用离子电渗法 时可使胰岛素经大鼠皮肤渗透能力增强，且增强程度与萜烯的浓度和类型有 关。 1 1 1 4 乙醇和丙二醇 乙醇( e t h n o l ，e t o h ) 和丙二醇( p r o p y l e n eg l y c o l ，p g ) 均属于有机溶剂 巍茳太攀鞭士拳篷蚤交 在联合其它健渗刘和离子魄渗法中应粼较多。目前认为，乙醇和蕊二醇的促渗 壤麓一定黢发生是透过黠憨袭基凌藏浆溶裁讫承能) 箬臻，转畿角簸垂熬接 翻张力。己黪作为蓟溶裁，霜前已在鬻菇透皮给葑铡裁中应震，鳓避二醇窥芬 太毅。b h a t i a 等【i6 j 透射嗽绩研究认为乙醇促进肠德膝酶八肽经皮渗透率的增 趣胃蘧与蕊爵葶 趋蠹囊移豫煮关。瑟二二簿鬻禳霭襻爨漆篷药耪鹩鸯鸯溶裁，可豁 馕角蛋宣溶潮亿，降低蓊秘和组织阎的作用力，翼焱巍分水台的嘏躐中单独谴 鞠时促渗效聚不明显，懋凇其它促渗刘联耀有协同徽波，并且联蒯时最大促渗 效栗与嚣静程渗蘩最璧浓囊配逮煮关驻辩。磷蠢藜溺蔟霹竣莛遂懿褥在霆囊鬃 中盼溶解畿鞠增加溶液谯角质层中酶容潼。l e v a n g 簿掰经用f t i r 研究汲为， 8 0 乙醇秘2 0 n 二醇挝避隧司匹拣潦皮吸收的搬制在于撬乱了角质层屏障 蕊完整注释零| 起霆爱瑟嚣隳疆少。p i l t a i 等圈套疲鲻键渗嫠凌黧缝皮蓊子龟渗 法促避胰赫淤暇收的研究中，经热重分析仪( t g a ) 研究显示，己薛鞴丙二醉 可引起皮默脱水。乙醇硪霉l 起皮默屏绺特性改变，掰瓣二醇对皮麟蕊障改变懿 露耀蘩穗霹较枣。联台褒薅簿子毫渗法鞫雾震子搿貔阊鹭覆彝藏掌鼹渗蘩霹鬟 高对像胰精索盼大分子黪膝的透皮吸收譬。可见，不间键渗裁及假渗方法联台 疲鼹的协斛觳应更毒剥子麟镌透皮吸缎。 。 5 葵宅键渗粼 莠援灏簿嚣麓 ；圭辩学鏊心瞧瓷浚舔 黼) 及嚣豢馋海枣洛芬款衡憋程渗蓑， 二者其畜秘阏效栗。 陈桂兰游f 2 9 】发现尿絷对硝酸异山醵嘴湿悬液谢蝌好的促渗效嫩，其健渗效 浆凌子霾浓漤下蘸氮黧嚣l = 擎基委蒜。 t u r u n e nt m 确敦弱渗透淫戆5 。裁鼹嘧瘸终为攥熬药携，豪蕊越n , n - 2 胺基乙酸十二烷酯( d d a a ) 与未用懈渗剂相比倔渗储数为2 4 侬，同时由予 d d a a 懿生裙霹簿舞魏，丈丈提毫了安全瞧，醛燃了鼹疫获秘粼激瞧翻潜在 毒萑。 。 b 欣立姆 3 1 】以澳代讯丁烷和己内黻胺在相转移倦化剂( t b a b ) 作用下合 戏了囊墅键渗裁 一丁鏊昆漆蘸黢，在羧学、魏教赫、农药帮纺织蠲黎等顿藏郝 膏广泛翡藏热。 浙江大学硕= l 学位论文 1 1 2 促渗剂的研究发展方向和展望 药物的透皮给药由于其独特的优点已经成为药剂学研究的热点，促渗剂的 研究和应用也随之日益广泛、深入。k o i c h i t 【3 2 j 认为，有效的促渗剂不仅仅是 提高药物的溶解度，更重要的是提高药物与皮肤角质层的亲和性及穿透性，目 的是改变药物在角质层的扩散系数。虽然利用促渗剂已经改善了许多药物的经 皮渗透，但这种改善是否能够保证药物在体内达到治疗浓度，尚需要经过更加 细致和深入的研究。 除了在医药方面透皮给药上的应用，促渗剂还在化妆品、保健品、农业、 林业和工业方面有所应用。日用化妆品( 如防晒霜、祛斑霜、除皱霜和生发灵) 还有贴在人体一定穴位上的保健品，均还有各种有效成分。只有克服了皮肤屏 障才能，这些有效成分才能更好地产生预期效果【j j 。农作物的健康生长，需要 人工养护，这就需要使用杀虫剂、除草剂、抗病药剂等多种农药。文献报导， 加入促渗剂的农药均有明显的增效作用，这就为降低农药用量、降低农药成本、 减少农药污染提供了新的道路。在工业上，促渗剂在制革行业可以作为皮革柔 软剂，在纺织印染行业可以促进染料进入纺织品纤维，提高印染品质【3 3 j 。 此外，促渗剂进入体内仍存在是否具有长期毒性的可能，继续开发安全有 效的促渗剂是今后促渗剂研究的主要发展方向。 1 2新型促渗剂噻酮 噻酮是新型促渗剂的商品名称，化学名称为1 ，2 一苯并异噻唑一3 ( 2 h ) - 2 一丁基 l ，1 - 二氧化物或n - 正丁基苯甲酰一2 一磺酰内亚胺，分子式为c u h l 3 n 0 3 s ，结构 式如下： o 噻酮室温下为白色晶体，熔点3 9 4 0 。c 3 ”，沸点1 2 1 1 2 8 。c ( 0 ：0 6 m m h g ) 3 5 | ， 6 浙江大学砸二l 学位论文 不溶于水，易溶于乙醇、丙二醇、丙酮等有机溶剂，化学性质稳定。在室温下， 特别是在无水条件下不易发生化学反应，在酸碱介质中，特别在加热和有水的 条件下，易发生水解反应。 1 2 1 邻苯甲酰磺酰内亚胺及其钠盐的n 一烷基化合成工艺 噻酮从结构上分析，可以视为邻苯甲酰磺酰内亚胺的n 一烷基( f 丁基) 衍 生物，因此噻酮的合成工艺，就是以烷基( 正丁基) 取代邻苯甲酰磺酰内亚胺 或其同类衍生物中n 原子上的h 原子或连接基团。 邻苯甲酰磺酰内亚胺俗名糖精， ) ，熔点2 2 8 2 3 0 ，微溶于水、 戊酯和苯，结构式为： 白色结晶粉末或叶片晶体，密度o 8 2 8 ( 2 0 乙醚和氯仿，溶于乙醇、乙酸乙酯、乙酸 o n h 其生产方法主要有两种：一是邻甲苯磺酸经氯化成邻甲苯磺酰氯，再用氨 处理为邻甲苯磺酰胺，最后氧化、关环制得糖精；二是苯酐酯化法。 邻苯甲酰磺酰内亚胺钠俗名糖精钠，又叫可溶性糖精，无色至白色斜方晶 系板状结晶或结晶性粉末，无臭或微有香气，味浓甜带苦，易风化，易溶于水， 微溶于乙醇，难溶于苯、甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、二氧六环等有机溶 剂。结构式为： o i i n n a - 2 h o 糖精钠主要用于做无营养甜昧剂，甜度是蔗糖的5 0 0 倍。其生产方法主要 浙江大学硕二b 学位论文 是以苯二甲酸酐或甲苯为原料经化学合成制得，也可以用邻苯甲酰磺酰内亚胺 制得。常态下，邻苯甲酰磺酰内亚胺钠是二水合物。 1 2 1 1 以二水合糖精钠为原料的噻酮合成传统工艺 北京科莱斯特医药技术研究所申请过此类发明专利。该发明提出以邻苯甲 酰磺酰内亚胺钠盐为原料，在无水碳酸盐、二氧六环和聚乙二醇存在下，与相 应的卤代烃( 溴代正丙烷) 反应制备n 正丙基苯甲酰2 磺酰内亚胺。反应实 例如下： 在1 0 0 毫升三口瓶中，安装回流冷凝管，温度计和搅拌器，并加入邻苯甲 酰磺酰内亚胺钠盐0 0 2 5 m o l ，无水碳酸钟4 1 9 ( o 0 3 m 0 1 ) ，聚乙二醇( p e g - 4 0 0 ) 1 5 9 ( o 0 0 3 7 5 m 0 1 ) ，1 - 溴丙烷6 2 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，二氧六环3 0 毫升，在搅拌下 加热并保持反应温度为6 9 。c 反应4 小时，再将反应温度提高到9 0 9 8 。c 继续 反应4 小时，待冷却析出固体物，然后转移到旋转蒸发器上除去过量的1 一溴丙 烷及溶剂，将固体物和原反应瓶中析出的固体合并，冷却后加入2 0 毫升5 的氢氧化钠水溶液除去未反应的邻苯甲酰亚胺钠盐，吸滤，加1 0 0 毫升水使无 机盐溶解，析出产物再用少量水洗涤三次后干燥，得到产物。产物可以用无水 乙醇重结晶。 该工艺是以二水合糖精钠和烷基化试剂直接反应制备噻酮。为了让邻苯甲 酰磺酰内亚胺钠能更好地与烷基化试剂接触反应，必须事先对二水合糖精钠进 行预处理，主要是粉碎和干燥以除去结晶水。由于糖精钠难溶于大多数有机溶 剂，因此反应一一般在相转移催化剂存在的条件下，于甲苯、正己烷、二氧六环 等有机溶剂中反应。该工艺耗时长，反应原料必须经过粉碎和干燥两道预处理 工序，费时费工也不经济。 1 2 1 2 以新鲜糖精钠为原料的噻酮合成工艺。” 将邻苯甲酰磺酰内亚胺溶于有机溶剂中，加入氢化钠，反应1 5 分钟后， 迅速加入烷基化试剂。反应温度为6 0 1 i o 。c ，时间为1 2 2 0 小时。反应结 束后，冷却，过滤除去未反应的糖精钠、相转移催化剂和生成的卤化钠，将反 应液旋蒸除去溶剂和未反应的烷基化试剂，得到粗产物。粗产物为黄色油状液 浙江大学硕十学位论文 体，经过硅胶色谱提纯，得到无色油状液体，在异丙醇中重结晶精制的纯产物。 该工艺利用邻苯甲酰磺酰内亚胺制备新鲜的糖精钠参与反应，省去了粉碎和干 燥两道工序，节省了时间和操作费用。但在反应中使用的氢化钠价格昂贵，性 质活泼，不易控制反应，工业应用有易燃易爆的危险性。同时，第二步反应时 间仍比较长。 1 2 1 3 i , 2 - - 水合糖精钠为原料的噻酮合成改进工艺“7 1 北京师范大学应用化学研究所在2 0 世纪9 0 年代曾提出一个以二水合糖精 钠为原料合成噻酮的改进工艺，并申请了发明专利。该发明提出利用相转移催 化剂在固液两相中，用含结晶水的邻苯甲酰磺酰内亚胺钠一步合成n 正丁基 苯甲酰一2 一磺酰内亚胺即噻酮。 该反应使用的溶剂为环己烷、正己烷、苯、甲苯和石油醚。该发明使用的 相转移催化剂为四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、 聚乙二醇、阳离子交换树脂等。使用的烷基化试剂为溴代正丁烷。反应实例如 下： 在装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷却器的1 0 0 0 毫升四口瓶中加入 二水合邻苯甲酰磺酰内亚胺钠盐1 2 1 克( o 5 m 0 1 ) ，甲苯3 5 0 毫升，加热回流， 当分出水接近1 8 毫升后，停止加热，当反应液温度降到8 0 以下后，分别加 入四丁基溴化铵( t b a b ) 8 克，溴代正丁烷5 4 毫升( 0 5 m 0 1 ) ，加热回流反 应1 2 小时，停止加热，当反应混合液降到8 5 以下后，加水1 0 0 毫升，搅拌 3 0 分钟，静置分层，分去水层。油层减压蒸去甲苯后，减压精馏，收集1 3 4 1 3 6 2 3 3 0 p a 馏分，得到产品。 与以二水合糖精钠为原料的噻酮合成传统工艺相比，该工艺直接以二水合 邻苯甲酰磺酰内亚胺钠盐为原料，省去了粉碎和干燥邻苯甲酰磺酰内亚胺钠的 工序。反应初期以甲苯作为携水剂将原料中的结晶水和水分通过分水器除去 后，进行下一步与卤代烷的烷基化反应，根据反应初期的出水量可以便利地判 断结晶水是否完全脱去，使得操作简单易行。可是反应中使用了四丁基溴化铵 等同类季铵盐作为相转移催化剂，催化剂的回收非常困难且价格昂贵。产物分 离提纯要求减压精馏，对真空度要求很高，操作上存在困难。 浙江大学颅十学位论文 1 2 1 4 其它合成工艺 k f a 1 2 0 3 是一种非亲核性、高碱性的固体碱催化剂，由k f 涂布在碱性或 者中性a 1 2 0 3 载体上制得。近年来，k f a 1 2 0 3 作为一种碱性催化剂在有机合成 中获得了广泛应用。与其它催化剂相比，k f a 1 2 0 3 催化的有机反应具有以下 特点：反应条件温和，选择性好，转化率高，产物易于分离纯化，不腐蚀反应 器皿，没有环境污染问题。 山东大学化学系在成功实旌了k f a 1 2 0 3 催化二苯胺的苄基化反应的基础 上，对k f a 1 2 0 3 催化邻苯甲酰磺酰内亚胺的n 烷基化反应进行了研究3 8 1 。反 应实例如下： 将邻苯甲酰磺酰内亚胺( 3 7 9 ，2 0 r e t 0 0 1 ) 、正溴己烷( 5 0 9 ，3 0 m m 0 1 ) 、甲 苯( 4 0 m l ) 混合均匀，加热至9 0 。c ，加入k f - a 1 2 0 3 ( 2 0 9 ，1 2 6 m m 0 1 ) ，在 电动搅拌下于9 0 反应2 0 h 。反应结束后冷却至室温，真空抽滤并用少量甲苯 洗涤，滤液进行减压蒸馏，蒸出溶剂及未反应的反应试剂，得粗产物，用异丙 醇重结晶得纯品n 正己基苯甲酰一2 一磺酰内亚胺( 4 ，4 9 ，8 3 ) 。 同时，山东大学化学系还指出在超声波作用下，该类反应的反应时间从8 3 0 小时缩短至0 5 2 小时。嵇学林等亦报导了超声波作为一种能量形式替代传 统的加热、搅拌等实验手段，在超声波空化作用下，缩短了糖精相转移催化 n 苄基化的反应时间嗍。 1 2 2 噻酮的促渗效果 根据卫生部规定，一种新型促渗剂要申报药号，必须通过卫生部规定的药 检试验和促渗效果试验。通过在不同药液中与氮酮促渗效果的对比试验，以及 噻酮与红细胞作用溶血性试验，可以看出噻酮促渗效果的优劣程度。 1 2 2 1 噻酮对小檗碱的的促渗效果试验。” 试验结果显示，氮酮对3 h - ，j 、檗碱的促渗作用，使药物的生物利用度提高 3 8 6 倍；噻酮对3 h 一小檗碱的促渗作用，使药物的生物利用度提高1 1 5 6 倍。 两者比较结果表明，噻酮对3 h ，j 、檗碱的促渗作用是氮酮的2 9 9 倍。 0 浙江大学颈：l ：举位论文 1 2 2 2 噻酮对环吡酮胺的促渗效果试验嘲 环毗酮胺题治疗脚气的外掰药膏“环耐”的有效成分。试验结暴矬示，对 用药1 h 的脱毛小鼠采血，分别检测血药浓度，加促渗剂的药液测得的血药浓 发均高于空自对照药渡。噻鬻对环g 逡酝黢的挺渗效果雯热显著，其药波的盘药 浓度测得值是氮酮药液血药浓度测得值的2 4 5 倍。 1 ，2 2 3 嚷潮翼寸氯氰菊醺的促渗效果试验嘲 农药氯氰菊酯是当前防治棉铃虫的常用杀虫剂。试验用清水做空白对照， 分别对单独药液和加入相同浓度的氮酮和嚷酮的药液进行杀虫效果试验。试验 续莱显示，嚣秘麓渗裁对鬣鬣藜酪臻有壤效 筝曩l ，翅入鞠黼浓度豹瑟耱键渗裁， 嚎酮的促渗效粜优于氮酮，撼至在加入噻酮浓度低于加入氮酮浓度的时候，噻 酮样品的促渗效果依然优于氮酮样品。 1 2 + 2 4 嚷酮对红细胞的溶血作用 k a t s u 在研究氮酮及其甲基衍生物的假渗效果时，通过溶血试验发现溶血 和促渗有着平行关系。噻酶的溶血试验络祭表疆，噻酮可敬弓 起红细胞溶盘， 低剂量( o 2 5 、o 5m g l 。) 时h 缓慢缓陵上升，8 h 达到7 0 以上。随着剂 爨的增大，溶呶效果增强，2r a g l 。8 h 即达到1 0 0 溶血，5m g l - 15 h 即 运弼1 0 0 溶藏。这表明，耩疆溶盘作用w 以利雳翔大剂董和延长佟溺对间琵 种手段。 。2 3 噻酮豹藐检试验 促渗剂必须经过严格的药检试验，才能确保其安全应用于医药、化妆品和 缳链晶等摇关行潼。 噻酮的急性簿性试验h 愠示噻酮毒性小，l d s o 值测不出来。噻酮长期毒性 试验【4 j 未见毒性反应。经a m e s 试验未检测出噻酮在5 5 0 0 m g m l 剂量范围内 其簿致突变 乍蠲，在5 0 0 2 0 0 0 m g m t 裁爨莲匿内，小簸鸯蘧缨_ | l 鑫徽棱试验结 果为阴性【4 l 。嚷酮对破损皮肤和完整皮肤未见刺激现象和过敏反应【= 】。在动物 浙江大学硕士学位论文 体内动力学试验中，试验结果显示噻酮在体内清除快，分布广，且没有特异 性的积累现象。 1 2 4 噻酮的促渗机理 b e a s t a l l 等人1 在研究氮酮的促渗机理时，利用红外光谱证实氮酮不影响 上皮角蛋白的构象，利用红外光谱和差热分析证明氮酮与角质细胞问的脂质相 互作用。北京师范大学分析测试中心利用荧光探针和激光拉曼方法研究了噻酮 的脂双层膜流动性的影响1 ，为研究其促渗机理提供了基础。 通过对红细胞膜荧光偏振度的实验表明，噻酮可以提高红细胞膜的荧光偏 振度和微粘度，降低红细胞膜的流动性，并且随着噻酮剂量的增大，膜的流动 性降低得越为显著。通过对红细胞膜激光拉曼光谱的实验表明，随着噻酮的剂 量增大，红细胞膜的横向有序性和纵向有序性的程度增大，流动性降低。 荧光偏振度和激光拉曼光谱都显示噻酮有降低红细胞膜流动性的作用。从 细胞整体来讲，流动性降低意味着可塑性减小，变形能力差，很容易引起膜的 破坏和损伤【4 2 】。在研究氮酮对红细胞膜作用的机理时，发现氮酮分子可以插 入脂质双分子层，从而导致脂质双分子层排列变形，引起膜的局部损伤，氮酮 在膜上的积累使得膜碎片由细胞释放而使通透性增强【4 3 】。噻酮有着和氮酮类 似的结构，一个极性头部和一个烃链。所以，推测噻酮的促渗机理是通过插入 皮肤角质层细胞间的脂质双分子层，降低了脂质双分子层的流动性，使其出现 局部破坏和损伤，进而影响皮肤表皮的结构，造成皮肤屏障功能下降，皮肤通 透性提高，从而促进药物透皮吸收。 1 3 相转移催化和相转移催化剂 1 3 1 相转移催化( p t o ) 简介 反应物分子彼此碰撞是发生双分子反应的基本条件，如果二者不能彼此靠 近，则无论一种分子的能量多么大，它也不可能与另一分子发生反应畔 。这 种现象最广泛地出现在涉及有机物与盐类的反应中。习惯上解决这一问题的办 法是使用既具有亲脂性又具有亲水性的溶剂或助溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸甲 溉江夫学颧士学位论文 酯、二氧六环等。但是这种使用溶剂或助溶剂的方法，又存在着问题：盐类在 这秘溶裁中静溶舞废不如在承中大，露蠢辘物在这耱漆裁中的滚黪凌也甭翅在 烃类中大。桐转移催化的涎生，解决了有机物与盐类难以接觚的问题，为反应 能够顺利进行提供了基础。 提转移壤纯是2 0 世纪年霞嚣蘩爨瑷豹一项技零。据转移壤纯戆方法， 不需要太特殊的仪器设备，也不需要价格昂贵的无水溶剂或非质予溶剂，并且 反应条件温和，操作简便，副反应少，选择性高。许多在一般条件下反应很慢 甚至不韪进行鼹反应，裂瓣稳转移蠖4 乏，可隧提褰反藏速度甚至诖反应变霉可 以进行m j 。相转移催化在烃基化、亲核取代、消去以及氧化还原簿各类有机 反应中，都有着广泛地应用。因此，相转移催化在科研和化工生产中得到越来 越广泛戆应臻，在有瓤会成中突显基羹溪意义。 1 3 2 相转移催化机联 稽转移镤化遂常在两个不裙溶的裙，觳为东穗翻有税糖之瓣进行，也可 以在固一液两相之间，或者是三相之间进行。通常水相中溶有盐类簿无机试剂 ( m 瓠u - ) ，它作为亲核试潮；有机楣溶有待与盐类反应的有机物( r x ) 。出于 食盐类静水稻和含有辊物静有视相是互不稽溶鹃，反应裼之闻难敬充分i 氇裙互 接触，所以反应不能发生，或是即使能发生，反应速鹰也很慢。相转移催化剂 ( q + 石) 的像用，就是先移水相中的盐炎反应生成中瓣物( q + n o ) ，继两中间 物进入有辊裙与有机秘反应生成哥标产物( r n u ) 4 6 1 。遗过相转移疆亿齐l 对反 应机理的改变，而使互不栩溶的两相不稃成为反应的屏障，这就是相转移催化 的机理，可以蠲式( 1 2 ) 袭示【4 _ 7 】： 水相 q * n u + m + x 壮m + n u 一+ q + x ” 暴面8 有机相q + n u 。+ r x 杀r n u + q + ( 1 2 ) 溪扛大攀竣士学谊论文 1 3 ，3 相转移催化剂 相转移催化荆的作用是在水相与赫类形成中问物，把中问物带入有机相中 与有机物进行反应，从而实现反应的进行或者加速反应。因此，棚转移催化荆 崧须具备翅下毪笾：镄化裁结构中应含有正离子部分，蠖它熊与靛类酸受簧 子结合，或者能和盐类形成复合离子： 这样才能馒生成的中间物溶于有机相： 催化剂绪构中应有足够的长的烃链， 催化剂结构中正离子部分的烃链r 茨结购位瓣疲尽霹篷戆小，霾建一般器求r 为壹镳；在反应条传下健纯裁 应是稳定的i 4 研。 相转移催化剂一般分为鼢盐类和聚醚类两大类，近年来发现杯芳烃类化合 餐也具有缀鼢教疆转移壤纯墼至l 4 8 】。 翁盐类相转移催化荆是较早广泛应用的一类相转移催化剂，包括季铵盐、 季鳞盐和最新发展起来的锍盐。这类相转移催化剂一般用于烷纂化反应、亲核 致找反应、瀵去反应、缀合爱痤褒鸯羹袋反瘦等。 聚醚类相转移催化剂包括冠醚、聚乙二醇和穴醚。它可以绪合一个金属正 离子，成为个由有机介质溶剂化了的亲脂性的复合正离子，这个复合正离子 发挥藿； 鬟臻蕊类羹三褰予谨戆 睾弱，簸窝藏类受褰予缝合，垮受藤予荣入有懿 相参与反威。这类相转移催化剂一般厢于氧化还原反应。 。3 。4 相转移催诧韵应爰翻发溪 相转移催化反应技术目前已经广泛应用于各类化学反应中，并且还在不断 据展和深入。瑷在按照穗转移催化系统的不同，在传统的液一液p t c 、国一滚p t c 和三相p t c 的基础上，已开发出反桶p t c t 4 那、微波结合p t c 4 轴、超声波结合 p t c 4 5 1 等多项相转移技术。相转移催化技术具有反应条件温和、转化率高、产 甥纯发菇、操l 乍篱单、反应选择性好等诸多优点，獒应曩极大圭l 鏊扩展了可悲遴 行的有机反应的范围。不断开发新型的相转移灌化剂，从而提裔褶转移催化的 效率，更好地回收相转移催化剂将是门后相转移催化研究的重点方向。 濠 互丈学礤圭学链论文 1 4 本课题的研究目的和内容 氮酮作为一秘匿前广泛德羽的促渗剂，冀合成工艺脊氢化钠法、孵铺法、 液液相转移催化法和液一固相转移催化法等。其中后两种工艺均应用了相转移 偻纯技术，穗较于传统的氢化锄法和醇钠法，缩短了反应时闷，简化了工艺操 俸，提高了产率。 噻酮结构上和氮酮极为凝似，都具有环内酰胺的结构，参考氮酮f c 勺合成工 艺，现有的噻酮含成工艺均馒髑了相转移蕊化按术。圈内静基裁未见噻糕援转 移倦化合成工艺条件的详细研究和报道。我们将通过实验，研究该工蕊的工艺 条件，分析各个工艺因素对反应结果的影响。在实验中，我们着重研究原料的 酝跷、溶裁熬选煺、毽让裁的选择与爱量、靛基化试剂躲选择与弱量、反应涅 度、反应时间等闲索对目标产物噻酮产率的影响，并期望褥出优化的工