（化工过程机械专业论文）对流干燥过程中明胶软胶囊传热传质性能的研究.pdf

中文摘要 软胶囊作为一种剂型，在药品、食品、化妆品等领域有着广泛的应用发展前 景。在软胶囊的干燥过程中，尚有粘连、破裂、能耗大、能源利用不合理等问题， 研究对流干燥过程中软胶囊的热质传递性能对降低能耗、提高产品质量、指导生 产具有重要的理论意义和实用价值。本文从实验和理论两个角度进行了研究。 在本研究中，采用有代表性的脉通软胶囊和维e 软胶囊为研究对象，以红 外热像仪和精密电子天平为主要测试仪器，研究了加热空气温度、风速及相对湿 度对软胶囊传热和传质过程的影响。实验结果表明，提高热空气的温度，虽然提 高了传热速率，但在第二降速阶段干燥速率下降，当热空气温度超过3 0 时， 最终湿含量反而偏高；随着热空气风速的提高，传热速率增加，干燥速率在第一 降速阶段呈现加快趋势，软胶囊的最终湿含量稍有降低；而热空气相对湿度的变 化，对传热过程影响很小，但随着热空气相对湿度的降低，干燥速率提高，最终 湿含量明显降低。根据实验结果，本文提出在强化外界干燥条件时，应采用降低 空气相对湿度，适当增大热空气速度的方法，而热空气温度不要过于提高，反之， 将达不到理想的干燥效果。 理论研究以扩散理论为基础，建立了对流干燥过程中明胶软胶囊热质传递的 耦合模型，随后对该模型采用有限单元法离散并进行了数值模拟。经验证，数值 模拟结果与实验数据吻合较好，可以用于预测囊皮为明胶且药液中不含水分的软 胶囊在干燥过程中温度和湿含量的分布。数值模拟结果表明软胶囊在干燥过程中 温度和湿含量的分布及变化规律是：传热过程中，软胶囊从外向里温度逐渐降低， 主要的传热阻力存在于囊皮中；囊皮的湿含量分布呈现不均匀的状态，同一时刻 囊皮表层的湿含量最低，囊皮内层的湿含量最高，在干燥的整个过程中，湿含量 的分布一直处于这种不均匀的状态，干燥结束后，囊皮表层与内层之间还保持着 较大的湿含量差。 本文研究表明，湿明胶软胶囊是一种难于干燥的物料，在对流干燥的热质传 递过程中，质量扩散起控制作用，干燥一定时间后，没有必要继续为软胶囊提供 大量的热量，而应该对胶囊进行缓苏，等到内部的湿分向外扩散后，再提供热量， 去除湿分，对于年产1 0 亿粒软胶囊的生产规模，预计每年可节约能量约1 0 0 吨 标准煤。 关键词：软胶囊：干燥特性：热质传递；有限元：红外热像仪 a b s t r a c t s o f tc a p s u l ea sad r u gf o r mp r o s p e c t sw e l li nt h ef i e l do fm e d i c i n e ，f o o da n d c o s m e t i c s b u tt h e r e e x i s tm a n yp r o b l e m ss u c ha sc o n g l u t i n a t i o n ，c r a c k i n g ，l a r g e e n e r g yc o n s u m p t i o na n du n r e a s o n a b l yu s i n ge n e r g yi n i t sd r y i n gp r o c e s s i ti sv e r y i m p o r t a n tt or e s e a r c ht h ep r o p e r t i e so fh e a ta n d m a s st r a n s f e ri ns o f tc a p s u l e sd u r i n g c o n v e c t i v ed r y i n gp r o c e s sf o rc u t t i n gd o w ne n e r g yc o n s u m p t i o na n di m p r o v i n gt h e q u a l i t yo fp r o d u c t s t h er e s e a r c hc a r r i e do u ta tt h ea n g l eo fe x p e r i m e n ta n dt h e o r y i no r d e rt or e s e a r c ht h ed r y i n gc h a r a c t e r i s t i c so fs o f t g e l a t i n - c a p s u l e s ，t h e e x p e r i m e n t w a se n g a g e di nt h ec o n v e c t i v e d r y i n ga p p a r a t u sa n dm a i t o n gs o f t g e l a t i n - c a p s u l e sa n dv i t a m i nes o f tg e l a t i n c a p s u l e sw e r eu s e da st h eo b j e c t t h e s u r f a c et e m p e r a t u r eo fs o f tg e l a t i n - c a p s u l e sw a sm e a s u r e db ya l li n f r a r e dt h e r m a l i m a g e ra n dt h ew e i g h tw a st e s t e db ye l e c t r o n i cb a l a n c ew i t hh i 曲a c c u r a c y t h e r e s u l t ss h o wt h a tw i t ht h ei n c r e a s eo ft h ea i rt e m p e r a t u r et h er a t eo fh e a tt r a n s f e r i n c r e a s e ，b u tt h ed r y i n gr a t ei nt h es e c o n df a l l i n gr a t ep e r i o dd e c r e a s ea n dw h i c h c a u s e st h ef i n a lm o i s t u r ec o n t e n to fs o f tc a p s u l e sh i g h e rw h e nt h ea i rt e m p e r a t u r ei s o v e r3 0 * ( 2 ；w i t ht h ei n c r e a s eo ft h ea i rv e l o c i t yt h eh e a tt r a n s f e rr a t ea n d d r y i n gr a t e i nt h ef i r s tf a l l i n gr a t ep e r i o da l li n c r e a s e ，t h ef i n a lm o i s t u r ec o n t e n to fs o f tc a p s u l e s s l i g h t l yd r o p ；t h ec h a n g eo ft h eh o ta i rr e l a t i v eh u m i d i t yi n f l u e n c e so nh e a tt r a n s f e r v e r ys m a l l ，b u tt h ed r y i n gr a t er a i s e sa sd e c r e a s i n gt h ea i rr e l a t i v eh u m i d i t ya n dw h i c h l e a d st ot h ef i n a lm o i s t u r ec o n t e n to fs o f tc a p s u l e so b v i o u s l yd r o p a c c o r d i n gt ot h e e x p e r i m e n t a lr e s u l t st h em e t h o do fd e c r e a s i n gt h ea i rr e l a t i v eh u m i d i t y , s u i t a b l e i n c r e a s i n gt h ea i rv e l o c i t ya n dn o to v e ri n c r e a s i n gt h ea i rt e m p e r a t u r ei sp r e s e n t e d o nt h eb a s eo fd i f f u s i o nt h e o r yt h ec o u p l e dm o d e lo fh e a ta n dm a s st r a n s f e rw a s e s t a b l i s h e d t h ee q u a t i o nw a ss i m u l a t e db yt h em e t h o do ff i n i t ee l e m e n t t h e s i m u l a t e dr e s u l t sw e r ev a l i d a t e dt oa g r e ew e l lw i t ht h ee x p e r i m e n t a ld a t aa n dc a nb e u s e dt of o r e c a s tt h ed i s t r i b u t i o no ft e m p e r a t u r ea n dm o i s t u r ec o n t e n ti nt h es o f t g e l a t i n - c a p s u l e sw h o s el i q u i dd r u gd o n tc o n t a i nw a t e r t h es i m u l a t e dr e s u l t si n d i c a t e t h a tt h et e m p e r a t u r eo ft h es o f tc a p s u l e sd e c r e a s eg r a d u a ll yf r o mt h ee x t e r i o rt o i n t e r i o ra n dt h em a i nr e s i s t a n c eo fh e a tt r a n s f e rc e n t r a l i z eo nt h es h e l lo ft h es o f t c a p s u l e s ；t h ed i s t r i b u t i o no fm o i s t u r ei sn o tu n i f o r m l y t h em o i s t u r ec o n t e n ti st h e h i g h e s to nt h eo u t e rs u r f a c eo fs h e l lo fs o f tc a p s u l e sa n di st h el o w e s ti nt h ei n n e r s u r f a c e a f t e rd r y i n gt h eb i gm o i s t u r ed i f f e r e n c ee x i s t sb e t w e e nt h eo u t e rs u r f a c ea n d i n n e rs u r f a c e t h ep a p e rp r e s e n t st h a tt h ew e ts o f tg e l a t i n c a p s u l e sa r ed i f f i c u l t t od r y h e a ta n d m a s st r a n s f e rp r o c e s si sm a i n l yc o n t r o l l e db ym a s st r a n s f e r a f t e rap e r i o do f d r y i n gi t i sn o tn e c e s s a r yt oc o n t i n u o u s l yp r o v i d eag r e a td e a lo fh e a tb u tt ot e m p e rt h e c a p s u l e s a f t e rt h em o i s t u r ed i f f u s e sf r o mt h ei n n e ro fs o f tc a p s u l e st ot h eo u t e rt h e h o ta i rn e e dt ob ep r o v i d e da g a i n i ti se s t i m a t e dt h a ta b o u t10 0t o ns t a n d a r dc o a lc a n b es a v e df o rt h ep r o d u c t i o ns c a l eo f10 0m i l l i o ns o f tc a p s u l e sp e ra n n u m k e yw o r d s ：s o f tg e l a t i n c a p s u l e ；d r y i n gc h a r a c t e r i s t i c s ；h e a ta n d m a s s t r a n s f e r ：f i n i t ee l e m e n tm e t h o d ；i n f r a r e dt h e r m a li m a g e r 一 j 婴符号说明 主要符号说明 面积 比热 流量系数 扩散系数 热电势 焓 对流传质系数 对流传热系数 导热系数 含水量 努塞尔特准数h t d k 压力 普兰特准数c ，肚 流量 水的汽化潜热 雷诺数d u p g 施密特数p d 修伍德数h m d d 时间 温度 流速 m j ( k g k ) 1 1 1 2 s m v j k g m s w ( m 2 k ) w ( m k ) k g k g ，d b p a m 3 s j k g s k m s a c o d e 日 k 打 七 m m p 阡 q 胎 & 轴 t 甜 j ：要符号说明 u v 希腊字符 p 入 u 上标 内能 体积 比辐射率 密度 波长 粘度 ，l c 药液 下标 空气 黑体 平衡 节点 红外热像仪 节点 节点 压力 温度 水蒸气 初始时刻 j k g 3 m k e d m 3 i n n p a s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：妁弘勿甭 签字日期： 。7 年厂月j 衫日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞叁鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞苤堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：艄厮 签字日期：卫叼年6 月f 日仫气 ， 年 0 研 名 期 签 日 师 字 导 签 j l 刖吾 软胶囊自从十九世纪出现后，由于其外表美观、携带方便、药物稳定性好、 便于服用以及生物利用度好等众多的优点，在医药领域、保健食品和化妆品等 领域有着广泛的应用。 目前，世界上已拥有转模式软胶囊制造机5 6 0 多万台，年产量超过6 0 0 亿粒， 品种多达3 6 0 0 余种。美国作为世界上最大的软胶囊生产国，在1 0 几个国家设有 近2 0 家子公司，销售额约占全世界软胶囊市场的7 0 ，位居其次的国家是德国 和英国。而我国自7 0 年代末引进先进的转模式软胶囊制造机以来，生产有了较 快的发展，至今已有3 0 多个大型厂家。7 0 - - 8 0 年代的中期先后开发的脉通、v e 、 月见草油和多烯康胶丸仍占该剂型较大的市场份额，9 0 年代开发成功的霍香正 气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等都已经显现出较好的市场前景，2 0 0 5 版中华人民共和国药典中记载的胶囊剂的品种已有1 2 0 多种。从国内开发 趋势看，中药软胶囊和疏水性西药软胶囊的研制、开发速度正在加快，预计今 后几年内还将有十几种中西药软胶囊新药问世。随着软胶囊的生产和应用的发 展，软胶囊剂己渐渐成为药品的主要剂型之一，具有广阔的应用前景和开发潜 力。 口服药物质量的好坏主要体现在能否产生较好的生物利用度，也就是说口 服后能否及时崩解，如果软胶囊产品出现质量问题，将会严重影响药效。在软 胶囊的生产过程中，影响软胶囊产品质量的因素很多，如贮存温度、贮存条件、 囊壳成分及明胶性质等，此外，囊皮所含水分的多少也对产品质量有着较大的 影响，如果软胶囊囊壳中水分的含量不合理，将会降低药物的生物利用度，甚 至影响囊心药物的药效。而软胶囊囊皮的最终含水量，关键由干燥工序来确定。 干燥方法及干燥工艺条件是否合理，不但影响产品的质量，还会造成能量的大 量消耗。随着经济的发展和科学技术的进步，节约能量、减少能耗问题已成为 全球关注的焦点。为此，研究湿软胶囊的热质传递性能，进而能够选择合理的 干燥方式以及合适的干燥条件，对于提高产品质量、节约能量有着重要的意义。 尽管软胶囊的种类很多，但是目前用作囊皮的主要原料还是以明胶为主。 而软胶囊囊内物的类型也很多，如油状物、糊状物、液体药物、混悬液以及固 体药物等，由于油状囊内物不含水分，建立的理论模型相对简单，基于从易到 难的原理，本文选择含有油状囊内物的明胶软胶囊作为研究对象，研究结果可 为进一步探究其他类型软胶囊的热质传递性能打下基础。 本文首先进行了实验研究，在搭建的对流干燥实验台上，以脉通软胶囊和 维e 软胶囊为实验对象，研究了热空气温度、风速及相对湿度对传热和传质过 程的影响。实验过程中，软胶囊表面温度的测量采用非接触测温的红外热像温 度采集系统，为了准确测量软胶囊的表面温度，自行研制了标定红外热像仪的 黑体辐射源，提出了采用碳素纤维板测量材料表面辐射率的方法。实验研究得 到表面温度、中心温度、干燥速率和湿含量随加热空气参数的变化规律，根据 实验结果本文提出了湿软胶囊合理的对流干燥条件。 理论研究以扩散理论、不可逆热力学等理论为基础，建立了对流干燥过程 中明胶软胶囊热质传递的耦合模型。热量的传递机理是首先热空气与物料表面 间进行对流换热，再以导热的方式向物料内部传递热量；质量的传递机理是湿 分以液体或蒸汽的形式扩散至外表面，湿分蒸发在表面和内部同时进行。为求 解模型，以三节点的三角单元作为基本单元，采用有限单元法对其进行离散处 理。有限单元法采用的是g a l e r k i n 加权余量法，假设试探函数为坐标的线性函 数，这样就将泛函的变分问题转化为多元函数求极值的问题。最后编制程序对 有限单元方程求解，从而获得数值模拟结果。 通过对脉通软胶囊和维e 软胶囊进行数值模拟，将表面温度、中心温度以 及质量平均湿含量分别与实验数据进行比较，对理论模型进行验证。数值模拟 还对软胶囊在干燥过程中温度和湿含量的分布及变化规律进行了研究，获得了 软胶囊温度分布以及囊皮中湿含量的分布状况。根据数值模拟结果，本文提出 了合理的干燥工艺。 本文的研究不但可以为明胶软胶囊的干燥提供理论基础，还可以为制药工 业中的软胶囊生产制定合理的干燥工艺和干燥条件，对提高产品品质，减少能 耗，降低药品成本，提高经济效益，具有十分重要的现实意义。但是，由于作 者知识有限，还有待进行更详细、更深入的研究工作。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 软胶囊的发展概况及其生产中存在的问题 1 1 1 软胶囊的发展及特点 胶囊一词原意为“小的容器”，是以改善药剂的服药条件而发展起来的。而 在我国明代就有将药物用事物包裹这种类似胶囊的应用。目前，在药物、食品、 化妆品中，常常发现很多类型的胶囊剂。这类胶囊由明胶、海藻酸钠或钙盐、 p v a 等材料制成囊壳，在其内部装入药物、食品等制成。胶囊类型从形状上来分， 有球形、圆柱形、橄榄形等；从加工方法上来分，有软胶囊、硬胶囊、微胶囊 等；在医药上，根据临床需要有口服和外用制剂之分，口服制剂有胃溶、咀嚼 型、缓释和骨架型等，外用制剂有眼耳鼻等局部应用管型，直肠用栓剂型等。 在不同类型的胶囊中，软胶囊剂在国外被称为“贵族”剂型，它以其品位高 贵，工艺复杂，质量优越，产品难以模仿等优点在各种剂型中独领风骚。软胶 囊原系由法国药剂师m o t h e s 于1 8 8 3 年发明，将油状药剂用胶囊包理后，可较为 方便的作为一种固状药剂服用。许多国家的药典都载有软胶囊，如2 0 0 0 版中 华人民共和国药典中胶囊剂的品种为9 0 多种，2 0 0 5 版又增加了3 0 多种堙1 ， 美国药典x xi i 收载品种达1 9 0 多个b 1 。近年来，软胶囊除了主要应用在医药 领域外，在保健食品，化妆品方面也有广泛的应用q ，。 软胶囊多以明胶作为囊材的主要原料，近年也有用海藻酸钠、p v a 1 、天然 树胶口儿引、淀粉等旧1 0 1 材料制成的，英国b i o p r o g r e s s 公司的研究人员发现了一种 新材料，由水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成，被命名为“x 胶，预计有 广阔的应用前景。软胶囊囊壁的厚度一般约为0 3 0 6 m m ，囊内物一般为油状 物、糊状物、对囊材无溶解作用的液体药物、混悬液，以及固体药物等，按需 制成直径和形状不一的各种制品。见图1 - 1 所示。软胶囊药剂具有以下优点n ： ( 1 ) 装量均匀准确，溶液装置精度可达1 ，适合药效强，过量后副作用大的 药物。 辩章文献综述 ( 2 ) 可提高药物稳定性，保护药物不受湿气、空气中的氧气及光线作用。 因软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的 药物非常适合，如v 软胶囊有效期长达8 年之久。 ( 3 ) 可掩盖内容物不良气味，便于服用，l j 感好。 ( 4 ) 外表美观，形式新颖，携带及使用方便。 ( 5 ) 药物软胶囊的生物利用度较片剂、丸剂高。 实验证实，在不同剂型的口服药物中，生物利用度以含溶液状内容物的软 胶囊为最好，其次为含混悬液的软胶囊，再次为含颗粒的硬胶囊，最差为含片 剂及包衣片”“。原因是软胶囊所含的囊内物系无水分的溶液或混悬液，崩解后， 药物能迅速广泛地粘附于组织表面，促进活性物质的吸收。也有实验研究了软 胶囊剂与溶液剂的生物等效性，c u r t i s ”的研究表明，环孢菌素的软胶囊剂与 溶液剂相比，软胶囊剂的峰值和吸收量均大，峰谷浓度近似( 峰值和峰谷浓度 是衡量药物在血液中浓度的指标，峰值是指药物浓度在血液中达到高峰对的数 值；峰谷浓度是指药物浓度降到峰谷时的数值) 。m i n “”和k o v a r i k “”等的实验均 证实环孢莆素的软胶囊剂与溶液剂存吸收程度和速度卜具有牛物等效性。 穸9 一 嚼 尹 囊， 夕 ， i i 嗣， 图卜l 常见款胶囊形状 f i g l 一1t h ec o m m o ns h a p eo i s o f tc a p s u l e s 由于上述众多的优点，近年来软胶囊的卜产和应用得到了很大的发展，渐 渐成为药品的主要剂型之一，具自广阔的应用前景和开发潜力。 手一。一。互!旦 i i t 第一章文献综述 1 1 2 软胶囊药剂的生产 软胶囊囊壳的主要成分是明胶，因而明胶的质量直接影响了胶囊的好坏。明 胶是动物皮、骨等白色结缔组织中的胶原蛋白经温和断裂后的产物，多数原料 来自于牛和猪，近年也有用海洋动物的皮骨来做明胶的n 引。根据明胶制法的不 同，明胶可分为a 型和b 型两种。由酸法制成的明胶为a 型明胶，用碱法制成的明 胶为b 型明胶。在用明胶制备软胶囊囊壳时，还要加入水、增塑剂( 通常为甘油、 水或两者的混合物) 、防腐剂、遮光剂等。通常干明胶、甘油与水的重量比取1 ： 0 4 - - , 0 6 ：l 为宜m 1 ，若比例不当，则会造成壳体过软或过硬。 软胶囊药剂制备的方法有两种，压制法和滴制法，由压制法制成的胶囊，中 间往往有压缝，故称有缝胶丸，用滴制法制成的胶囊，呈圆形而无缝，则称无 缝胶丸。滴制法制备过程如图i - 2 所示，采用明胶与油状药液为两相，通过滴 丸机的双孔喷头，两相以不同的速度喷出，一定量的明胶液将定量的油状药液 包裹后，滴入另一种不相混溶的含有液状石蜡的冷却液中，胶液接触冷却液后， 由于表面张力的作用，形成球形，并逐渐凝固而形成无缝胶丸，收集胶丸后， 用纱布拭去附着的液状石蜡，再用适宜的溶剂洗净残余油质，最后经过干燥即 得成品。 压制法分为钢板模压法和旋转模压法。钢板模压法是将明胶与甘油、蒸馏 水等溶解后制成厚薄均匀、半透明的胶片，将药物置于两块胶片之间，用钢板 模也称压丸模压制成有缝胶丸。此法成品率低，一般在8 5 以下，装量差异较大。 由于手工劳动，产量低，劳动强度大，现己逐步被旋转模压法取代。旋转模压 法采用自动旋转轧囊机进行生产，其工作原理如图1 - 3 所示。配制好明胶液后， 放入明胶箱内，制备好的药液装入灌装槽内。开启机器后，胶液在冷却的滚筒 上流过，形成一定厚度的胶带，当两条明胶胶带从一对相向转动的圆柱形模具 中间穿过时，供料泵喷出定量的药液，通过楔形注入器( 底部有小孔) ，将药液 注入冲模模具上已呈半封闭状的胶丸内部，胶囊成型示意图见图1 - 4 所示，随 着模具的相对旋转，滚模将两条胶膜压合，并沿模腔外廓切断，形成完全密封 的软胶囊，剩余的胶带自动切割分离。掉入输送带中的软囊球经洗涤后，送进 定型滚桶，将软胶囊干燥定型后再送入干燥室内完全干燥，最终产品经品质检 验后，进行包装。此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异不超过理论 量的i - - 一3 ，成品率可达9 8 。 翦章文献综述 圄 阁1 2 滴制法胶囊成犁示意图 f i g l _ 2s c h e m a t i cd i a g r a mo fd r i p f o r m i n gs o f tc a p s u l e s 图1 3 自动旋转轧囊机t 作原理| 冬| f i g l 一3p r i n t i p l eo fa u t o m a t i c r o t a r yr o l l i n gs o f tc a p s u l e s “一o b 目t 隔卜4 压制法胶囊成型不意图 f i g t4s c h e m a t i cd i a g r a mo fe x t r u d i n gf o r m i n gs o f tc a p s u l e s 目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机5 6 0 多万台，年产量超过6 0 0 亿粒，品种多达3 6 0 0 余种“7 叫“。美国是世界上最大的软 胶囊生产国，销售量居全世界之首，在1 0 几个国家设有近2 0 家子公司，销售 额约占全世界软胶囊市场的7 0 ，其次是德国和英国。 我国自7 0 年代未引进先进的转模式软胶囊制造机以来，生产有了较快的发 第一章文献综述 展，至尽已有3 0 多个大型成产厂家，比较有名的如北京同仁堂、天津达仁堂、 天津中央制药厂、广州星群、上海延安、上海东海、浙江康莱特、浙江东昌、 陕西东盛等。7 0 - - 一8 0 年代的中期先后开发的脉通、v e 、月见草油和多烯康胶丸 仍占该剂型较大的市场份额。9 0 年代开发成功的霍香正气软胶囊、复方丹参软 胶囊、麻仁软胶囊等都已经显现出较好的市场前景。从国内开发趋势看，中药 软胶囊和疏水性西药软胶囊的研制、开发速度正在加快，预计今后3 5 年内还 将有十几种中西药软胶囊新药问世，由此可以看出软胶囊剂是今后非常有前途 的一种剂型1 9 1 1 1 3 囊壳含水量对软胶囊质量的影响 药物能否产生较好的生物利用度，关键在于口服后能否及时崩解。而影响 软胶丸崩解时间的因素很多，如贮存温度乜0 。、贮存条件心卜翻、囊皮成分及明胶 性质乜3 2 6 1 等，此外，囊皮所含水分的多少也与崩解时间有关伫7 捌。h a k a t at t 3 0 1 等 的研究结果表明，在4 0 c 的环境中将软胶囊与干燥剂贮存8 个月，崩解时间不会 明显延长。这说明软胶囊囊壳中含水量的变化影响着崩解时间的长短，若含水 量不变，则崩解时间的变化也不大。李加兴b ”等在研究猕猴桃籽油软胶囊以及 初世龙等在研究鱼油烯康软胶囊b 幻的崩解时限时，均认为软胶囊囊壳的含水量 越低，其崩解时限也随之降低。周银龙的实验数据见表i ，实验结果表明软胶 囊含水量与崩解时间基本成正比关系，若软胶囊的含水量越低，崩解所需时间 越少，因此生物利用度也越好。软胶囊含水量高造成崩解时间长的原因是当软 胶囊囊壳中的水分增多后，加速了明胶的氧化，使囊壁老化过程加快，导致崩 解时间延长。 另外，h o mf s 等发现软胶丸囊膜的氧穿透性直接与膜的含水量成正比m 1 ， 而胶囊中氧含量的增多，有利于微生物的滋长，将会对药物产生不利的影响。 综上所述，若软胶囊囊壳中水分的含量过高，将会降低药物的生物利用度， 甚至影响囊心药物的药效，因此，成品软胶囊囊壳的含水量不宜过高。李泓认 为中药软胶囊囊壳的含水量在8 9 之间比较合适呤5 1 。中华人民共和国药典 规定，胶囊剂的含水量应低于9 。但李加兴口等认为胶囊含水量也不能过低， 当囊壳中的水分低于6 时，不但会使干燥工序能耗大，且胶丸坚硬，易碎裂，不 利于包装、运输、贮存和服用。而软胶囊囊皮的最终含水量，关键由产品包装 第一章文献综述 前的最后一道工宁干燥工段来确定。 表1 - 1软胶囊干燥时间含水量与崩解时间的关系 t a b l e l 1c o ll a p s et i m ew i t hd r y i n gt i m ea n dm o i s t u r ec o n t e n t 干燥时间( h )胶囊含水量( )崩解时间( h ) 1 21 9 62 2 1 6 1 5 3 7 1 7 2 01 3 2 61 4 2 41 1 5 01 2 3 69 7 91 0 1 1 4 软胶囊在干燥过程中存在的问题及研究现状 无论是用压制法还是滴制法制备软胶囊，成型后软胶囊均需进行干燥。进 行干燥时，首先将加工成型后的软胶囊，放入转笼干燥室进行定型干燥，定型 后，再放进托盘，送入干燥室进行干燥，见图1 - 5 所示m 1 。干燥室内空气通过 除湿机除湿并加热后，循环使用，为对流干燥提供合理的干燥条件。 目前在软胶囊生产的干燥工段，主要存在的问题是口7 1 ： ( 1 ) 由于组成软胶囊囊壁的主要材料是明胶，明胶作为一种由1 8 种氨基酸构成 的高分子聚合物，在4 0 以上长期加热就会加速明胶分子中肽链的水解断裂m 】， 因此，在对软胶囊进行干燥时，加热温度不宜太高。由于干燥强度不宜过大， 因而软胶囊的干燥周期长，少则1 0 多个小时，多则需要2 0 甚至3 0 多个小时。 ( 2 ) 干燥条件不当而引起的粘连、破裂等实际问题，严重影响了软胶囊产品的 生产，这使得干燥成为软胶囊生产中急待解决的问题。 ( 3 ) 空气分布不均匀。 ( 4 ) 较囊的干燥程度不均匀。 ( 5 ) 能耗大，能源利用不合理等问题。 第一章文献综述 l - d e h u m i d i f i e ru s i n gl i c l 4 哪e a t e r 2 - i e c y c l i n ga i rp a t h 5 - s o f tc a p s u l e sl o a d e r 图卜5 干燥室示意图 f i g l 一5s c h e m a t i cd i a g r a mo fd r y i n gr o o m 3 s e n d i n ga i rp a t h 昏_ i ) r y i n gr o 伽 针对氯化锂转轮除湿干燥系统能耗大的问题，田晓亮b 钟h 等在分析原有干 燥工艺的基础上，提出种t x l 型软胶丸干燥机，使用热泵系统代替氯化锂转轮 除湿机，为干燥室提供合理的空气温度、相对湿度和流动速度。该热泵系统大 幅度降低了能耗，每台干燥机能耗不足5 k w ，仅为原干燥工艺能耗的1 9 ；干燥周 期大大缩短，仅为8 h ( 原3 6 h 左右) ；同时产品的质量得到了进一步的提高，改 善了药物崩解度，解决了粘连问题，减少了污染；软胶囊的最终含湿量也均匀一 致；减少了占地面积；改善了操作环境。p a t r ic e 等1 采用喷雾干燥方法对微胶 囊进行干燥，通过对干燥后颗粒性能的研究，证实喷雾干燥是一种很具潜力的 干燥药物的方法。a d n m ie c 等m 3 对香精油微软胶囊也采用了喷雾干燥的方法，也 得到了同样的结论。t e i x e i r a 等h 羽研究了喷雾干燥处理后的短链脂肪酸微软胶 囊的性能，得到了干燥后药物的尺寸和结构与囊皮材料的组成成分有关结论。 为了给软胶囊的干燥室提供合理的干燥条件，田晓亮等h 钔对月见草油胶囊进行 了干燥特性的实验研究，得到了热空气温度、相对湿度和风速对软胶囊湿含量 及干燥速率的影响规律，提出了软胶囊干燥的合理方式。 然而，干燥是一个复杂的过程，研究物料的干燥特性，不仅需要考虑外部 干燥条件，更重要的还要研究其内部的热质传递机理，只有这样才能合理的解 决干燥过程中存在的问题。但是对于软胶囊干燥机理的研究目前还未见相关报 筇一章文献综述 导。 软胶囊的干燥实际是指软胶囊囊皮的干燥，而软胶囊囊皮属于众多多孔介 质中的一种，而对多孔介质干燥过程和干燥机理的研究一般是在对流条件下进 行的，因而在研究软胶囊的干燥之前先对多孔介质对流干燥的研究概况进行了 解。 1 2 多孔介质对流干燥的研究概况 从广义上讲，当多孔体孔隙率为0 时，即为通常的固体；当孔隙率为1 时， 则为通常的流体；孔隙率在0 - 1 之间的物质，均可视为多孔体h 引。因此可以说 干燥的主要对象是含湿多孔介质，多孔介质是作为空间多相物质共存的一种组 合体，其中固相部分称作固体骨架，没有固体骨架的部分称为孔隙，孔隙内的 介质为液体或气体或气液两相共存。 按, 照, , l u i k o v “6 1 的划分，被干燥的含湿多孔物质可分为三类：第一类为典型的 胶体，最显著的特征就是干燥中体积会发生收缩，但不会失去弹性特性( 如凝胶、 琼脂等物质) ；第二类为典型的毛细多孔介质，经干燥过程后这类物质会轻微收 缩，会失去弹性明显变脆并可轻易被碾碎( 如沙子、木炭等物质) ；第三类为胶 体毛细多孔介质，本类物质兼具上述两类物质的特性，即干燥后它们会变脆 但不会完全失去弹性，特别是其孔壁仍会保持弹性，且吸湿后膨胀( 如绝大多数 的植物组织、皮革、卡板纸等物质) 。软胶囊囊皮材料如明胶等一般属于第三类 多孔介质。 多孔介质的对流干燥过程是指含湿多孔介质以对流换热方式从干燥介质中 吸收热量使物料内部湿分汽化、扩散，产生的蒸汽以对流传质的方式扩散至干 燥介质中去，从而达到去除物料内部湿分目的的过程h7 1 。因而研究多孔介质的 对流干燥也就是主要研究多孔介质内部湿分的热质迁移过程，这个过程是一个 非常复杂的过程，涉及到传热学、传质学、非平衡态热力学、流体力学、工程 热力学、机械学等学科及其交叉学科。 第一章文献综述 1 2 1 干燥技术的研究现状 干燥是最古老的单元操作之一，从农业、食品、化工、陶瓷、医药、矿产 加工到制浆造纸、木材加工，几乎所有的产业都有干燥。干燥在许多工艺生产 中已成为重要的工艺过程之一，它直接影响到产品的性能、形态、质量以及过 程的能耗等。目前，在发达国家，工业上用于干燥方面的能耗可达1 4 ，而我国 用于干燥的耗能占总耗能的1 0 9 6 。因此，干燥理论及技术的发展对于节约能源具 有重大的影响h 引。 干燥方法一般分为机械干燥和热干燥两种方法，其中热干燥的形式比较多 见。热干燥是指多以从外界向物料提供能量来驱除多孔物料内部的湿分为主， 能量的传递方式多为传导、对流、辐射或它们的组合方式。干燥技术的发展和 应用有着悠久的历史，闻名于世的造纸术就显示了干燥技术的应用；进入上世 纪七十年代，爆发的全球范围的能源危机，使人们认识到节约能量的重要性， 为了节省干燥设备的能耗，优化干燥设备设计和操作的节能技术获得了极大的 发展：上世纪八十年代爆发的能源危机，促使处理污泥、废水和残渣的环保干 燥设备的发展；上世纪九十年代以来，新技术、新工艺对干燥产品的特殊要求n 9 5 4 1 ，刺激了干燥技术的进一步发展，新型干燥方式不断涌现，如微波干燥、对撞 流干燥、冲击流干燥、真空冷冻干燥、声波场干燥、超临界流体干燥和红外热 辐射干燥等。m u j u m d a ra s 预测隋5 ，干燥技术的发展趋势将是“向善于有效的 利用能源、提高能源利用率、提高干燥速率、干燥装置小型化、适用性强、减 少环境污染、一机多用、组合干燥及多种能源干燥的方向发展。” 中国的干燥技术可以追溯到6 0 0 0 年前原始陶器制造及沿海晒盐等的干燥 过程中；到了2 0 世纪5 0 年代逐渐发展起来，迄今对于常用的干燥设备，如气 流干燥、喷雾干燥、流化床干燥、旋蒸干燥、红外干燥、微波干燥、冷冻干燥 等设备，我国均能生产供应市场，对于一些较新型的干燥技术如冲击干燥、对 撞流干燥、过热干燥、脉动燃烧干燥、热泵干燥等也都已开发研究，有的已经 工业化应用m j 。 1 2 2 干燥理论的发展历史及研究现状 干燥是热、扩散、生物和化学等现象的复杂综合体，是传热和传质两种传递 第一章文献综述 现象的有机结合过程。干燥理论涉及到热交换、质交换理论，水分同物料结合形 式学说，不可逆过程热力学，理化力学和流变物理学等许多学科。干燥理论研究 的目的是通过深入研究物料干燥过程的微观机理，掌握物料内部水分移动的规 律，建立反映物料干燥特性的理论模型旧引，而物料的干燥特性指的是物料在干燥 过程中表现出的各种特性，包括物料的干燥速率、升温速率、结构变化( 收缩与 变形) 规律、质量与品质变化规律等嘞 5 引。 早在上世纪2 0 3 0 年代，就有学者开始对干燥理论进行了研究。l e w i s 呻】、 s h e r w o o d 哺1 、n e w m a n m l 把多组分气体扩散的f i c k 定律用于干燥过程，建立了 扩散理论模型；s h e r w o o d 和l u i k o v 肺5 1 提出了干燥过程中多孔介质由“干区”和 “湿区”两部分组成的蒸发前沿理论；到了上世纪3 0 年代后期和4 0 年代初期， c e a g l s k e 等啡1 和h o u g e n 等哺 等提出毛细理论，认为常系数扩散理论模型解出的 湿含量分布数据与实验结果不符，而他们研究得到的毛细势与湿含量的关系曲 线与实验数据相符，因此得出干燥过程中物料中的水分迁移是毛细作用的结果 的结论；h e n r y 旧1 提出多孔介质中的湿分是以气相形式进行传输的蒸发一冷凝理 论；随后l u i k o v 抽钔和k r i s c h e r 口州在干燥模型中考虑了温度对水分迁移的影响， 建立了热质耦合的传热传质模型，注意到了能量传递对传质影响的重要性。上 世纪5 0 年代，g u r r 等口指出液体区域上的蒸发一冷凝会强化蒸汽的扩散，湿分 的传递应包括液体的毛细运动，液体区域上的蒸发一冷凝会强化蒸汽的扩散。 p h i l l i pn 2 1 等和d ev r i e s n 3 1 等别导出了多孔介质内同时存在水分梯度和温度梯 度时的热质传递方程，他们假定在水分液态扩散的同时，也存在蒸汽扩散和毛细 迁移作用。6 0 年代初期，k r i s c h e r 钔认为干燥时湿分能通过毛细作用以液体形 式迁移，也能在蒸汽的浓度梯度下以蒸汽形式进行迁移，蒸汽对热传输的贡献 是蒸汽一冷凝机理的结果。7 0 年代，l u i k o v 副提出了多孔介质传热传质过程中 浓度场、温度场和压力场相互耦合的非平衡热力学模型；与此同时，w h i t a k e r 口町 利用连续介质的概念，建立了一套体积平均准则，将多相共存的多孔介质转换 为较粗水平上的连续介质，推导出一组非饱和多孔介质中流体流动和能量守恒 的体积平均理论模型。b e r g e r 和p e i h 刀对k r i s c h e r 的理论进行了扩充，认为液态 迁移由毛细流动和浓度梯度引起，蒸汽扩散的动力是由蒸汽压力梯度；到了8 0 年代，b r u i n n 町指出由于多孔介质中热质迁移的复杂性，使得介质内部的水分迁 移同时存在几种机理的迁移方式，而且随着干燥过程的进行，水分迁移的机理 也有所改变。8 0 年代后期，i l i c 等h 们建立了将耦合场驱动模型和连续体介质模 第一章文献综述 型融合一体的混合理论模式，即1 1 i c 模型。w e i 等嘞1 也把体积平均的运动方程和 能量方程转换为湿含量、温度和气相压力的耦合方程。 进入2 0 世纪末，学者们对多孔介质传热传质现象的认识和机理的探讨有了 长足的进展，扩散理论、毛细理论、蒸发一冷凝理论、非平衡热力学模型、体 积平均理论被广大学者所认同，各种模型不断得到完善和发展。如l e i 哺等从多 相渗流和扩散迁移机制出发，建立了包括压力变化的三参数实用模型，并将该 模型用于埋管的热分析阳2 1 和毛细滞后现象的研究哺”；r o g e r s 和k a v i a n y m l 在研 究对流干燥粒状颗粒的填充床时，根据w h i t a k e r 的体积平均原理，建立了气液 连续性方程、动量方程和能量守恒方程。虞维平、王