（应用化学专业论文）香柑内酯的合成研究.pdf

硕十论文香柑内酯的合成研究 摘要 香柑内酯是一种重要的线型呋喃香豆素类化合物，是一种具有很强生物活性的天然 产物，其对皮肤有光学活性，具有抗微生物活性和杀灭软体动物作用，临床上用于治疗 银屑病。现代药理实验研究表明，它对肿瘤、细胞增生也有一定的抑制活性，是一种潜 在的抗肿瘤药物的中间体。 本课题是以间苯三酚为起始原料，通过醚化反应、碘化反应、p e c h m a n n 反应、偶 联反应、水解以及脱羧反应合成了目标产物香柑内酯( 4 甲氧基7 h 呋喃f 3 ，2 g j 1 苯并 吡哺7 酮) 。优化了醚化反应，碘化反应和p e c h m a n n 反应的工艺条件。 优化条件下，各步反应的较优条件为：n ( 问苯三酚) ：n ( 无水甲醇) = 1 ：1 5 ，干燥h c i 气体催化下加热回流3 h ，间苯三酚单醚化产物收率为5 4 ；n ( 5 甲氧基1 ，3 苯二 酚) ：n ( 1 2 ) = 1 ：o 5 5 ，在冰浴条件下，1 7 m o l l 以的h 2 s 0 4 溶液中，反应时间为1 5m i n ，4 碘 5 甲氧基1 ，3 苯二酚收率为8 1 ；n ( 4 碘5 甲氧基1 ，3 苯二酚) ：n ( 丙炔酸乙酯) = 1 ：3 ，无 水氯化锌催化，n 2 保护，9 0 下反应2 h ，7 羟基6 碘5 甲氧基香豆素的收率为5 8 ； n ( 7 羟基6 碘一5 甲氧基香豆素) ：n ( 丙炔酸乙酯) = l ：2 ，氧化亚铜催化，n 2 保护，1 l o 下 反应2 4 h ，4 - 甲氧基一7 - 氧代一7 h 一呋喃 3 ，2 g 】 1 苯并吡喃2 甲酸乙酯的收率为6 3o 6 0 ；在浓 n a o h 溶液中水解后，在铜粉催化下，n 2 保护，2 0 0 下反应2 h ，4 甲氧基7 h 呋喃 3 ，2 朗【1 】苯并吡喃7 一酮的收率为7 5 。 通过红外、质谱、核磁等分析手段对所合成的化合物的结构表征，结果表明所得的 产物符合目标产物。 关键词：香柑内酯，呋喃香豆素，间苯三酚，全合成 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t b e r g a p t e ni s a l li m p o r t a n tl i n e a rf u r a n o c o u m a r i n ，a n di ti san a t u r a lp r o d u c ts h o w i n ga w i d er a n g eo f b i o l o g i c a lp r o p e r t i e s i ti sap o t e n tp h o t o s e n s i t i z e ro fh u m a ns k i n m o l l u s ka n d m i c r o o r g a n i s ma n di su s e df o rt h ec l i n i c a lt r e a t m e n to fp s o r i a s i sa n dv i t i l i g o m o d e m p h a r m a c o l o g yt e s t ss h o wt h a ti ta l s oh a sa n t i h y p e r p l a s i aa n da n t i - t u m o ra c t i v i t i e s ，s oi t sa p o t e n t i a li n t e r m e d i a t et oa n t i - t u m o rm e d i c a t i o n b e r g a p t e ni sa l s oa na p p l i c a b l ei n t e r m e d i a t e f o r t h es y n t h e s i so fm o r ec o m p l e xn a t u r a lp r o d u c t s a s i m p l em e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f4 - m e t h o x y - 7 h - f u r o 3 , 2 一g 】【1 】b e n z o p y r a n 一 7 - o n ew a sp r o p o s e di nt h i sp a p e r , w h i c hi sf r o mp h l o r o g l u c i n o la n de t h y lp r o p i o l a t eb y e t h e r i f i c a t i o n ，i o d i n a t i o n , p e c h m a n nc o n d e n s a t i o n ，c o u p l i n gr e a c t i o n , h y d r o l y s i sa n d d e c a r b o x y l a t i o n t h ep r o p e rt e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e r sw e r ea s c e r t a i n e db ye x p e r i m e n t s u n d e ro p t i m u mc o n d i t i o n s ，n ( p h l o r o g l u c i n 0 1 ) ：n ( a n h y d r o u sm e t h a n 0 1 ) = 1 ：15 ，c a t a l y z e d w i t hh c l ，r e f l e xt h em i x t u r ef o rt h r e eh o u r s ，t h ey i e l do fp h l o r o g l u c i n o lm o n o m e t h y le t h e r w a s5 3 ；n ( 5 一m e t h o x y b e n z e n e 1 ，3 - d i 0 1 ) ：n ( 1 2 ) = l ：0 5 5 ，u n d e ri c eb a t h ，i n1 7 m o l l 叫h 2 s 0 4 s o l u t i o n ，t h er e a c t i o nt i m ew a s15m i n , t h ey i e l do f4 一i o d o - 5 一m e t h o x y b e n z e n e 一1 ，3 一d i o lw a s 8 1 ；n ( 4 一i o d o - 5 一m e t h o x y b e n z e n e - 1 ，3 d i 0 1 ) ：n ( e t h y lp r o p i o n a t e ) 2 1 ：3 ，c a t a l y z e dw i t hz n c l 2 0 5 9 ，n 2 ，9 0 f o r2 h ，t h ey i e l do f7 一h y d r o x y 一6 一i o d o - 5 一m e t h o x y b e n z o p y r a n 一2 一o n ew a s5 8 ； n ( 7 一h y d r o x y 一6 一i o d o - 5 一m e t h o x y b e n z o p y r a n 一2 一o n e ) ：n ( e t h y lp r o p i o n a t e ) = 1 ：2 c a t a l y z e d 、析m c u 2 0 ，n 2 ， 110 * cf o r 2 4 h ，t h ey i e l d o f 4 - m e t h o x y - 7 0 x i d a t i o n f u r o 3 ，2 g 】【1 】 b e n z o p y r a n - 2 - e t h e rf o r m y lw a s6 3 ；a f t e rh y d r o l y s i s ，c a t a l y z e dw i t hc u ，n 2 ，2 0 0 。cf o r2 h ， t h ey i e l do f4 m e t h o x y - 7 h - f u r o 【3 ，2 - g 1 】b e n z o p y r a n 一7 - o n ew a s7 5 t h es t r u c t u r eo ft h e s y n t h e t i cp r o d u c t s w e r ec h a r a c t e r i z e d b y i n f r a r e d s p e c t r o s c o p y ( i r ) ，m a s ss p e c t r a ( m s ) a n d1 hn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( 1 hn m r ) t h e r e s u l t sp r o v e dt h a tt h es t r u c t u r e sa n dp e r f o r m a n c ei n d e x e so ft h ep r o d u c t sc o n f o r m e dt ot h e d e s i g nr e q u i r e m e n ta n dt h es y n t h e s i z ew a yw a sn o v e la n dp r a c t i c a l k e y w o r d s ：b e r g a p t e n ，f u r a n o c o u m a r i n s ，p h l o r o g l u c i n o l ，t o t a ls y n t h e s i s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 弦砰年莎月马日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 弘蚂年占月易1 3 i 硕上论文香柑内酯的合成研究 1 概述 迄今为止，在药物研究方面，临床应用的药物1 3 以上源白天然产物，它们直接来 自天然产物或是以天然产物的活性成分为先导进一步发展的衍生物、类似物或全合成 产物【lj 。天然产物的种类有很多，具有药用价值的天然产物主要有生物碱、黄酮类、皂 苷、萜类，香豆素类，木脂体类等。 香豆素类化合物可以分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素，其 与木脂素并属于天然苯丙素类【2 j 。呋喃香豆素类化合物跟据结构可以分为线形呋哺香豆 素和角形呋喃香豆素，其生物活性各有不同。 呋喃香豆素是补骨脂属植物的主要药用成分，中国药典将其作为鉴定补骨脂药材的 主要标准之一。补骨脂中的呋喃香豆素主要包括补骨脂素和异补骨脂素。补骨脂素也叫 补骨脂内酯，为线形呋喃香豆素；异补骨脂素也叫白芷内酯，为角形呋喃香豆素。香柑 内酯属于线性呋哺香豆素，是补骨脂素的衍生物，其化学名称为 4 - m e t h o x y 一7 h f u r o 3 ，2 - g 1 b e n z o p y r a n 一7 - o n e ，即4 一甲氧基一7 h 呋喃【3 ，2 - g i l l 苯并吡喃 - 7 - 酮。 呋喃香豆素类化合物具有很强的药理活性、生理活性及生物活性1 3 j 。具有抗凝血、 抗病毒、抗细胞增生、抗肿瘤、增强自身免疫能力和抗艾滋病等功效【4 5 ，6 ，7 ，引。 目标产物香柑内酯对皮肤有光学活性，有杀灭软体动物作用，临床上用于治疗白斑 病和牛皮癣( 银屑病) ，对抗肝素有抗凝血作用和止血作用，并具有抗微生物活性 9 1 。现 代药理实验研究表明，它对肿瘤、细胞增生也有一定的抑制活性【l o l ，是一种潜在的抗肿 瘤药物的中间体，同时它也是合成复杂天然产物的重要中间体。 1 1 呋喃香豆素的简介 1 1 1 呋喃香豆素的结构 香豆素广泛分布于高等植物中，尤其以芸香科、伞形科和豆科植物为主。在植物体 内，香豆素类化合物常常以游离状态或与糖结合成苷的形式存在【2 】。香豆素是顺邻羟基 桂皮酸的内酯，其母核为苯并a - h ：喃酮，大都在c 一7 上含氧官能团。c 7 上含氧官能团 如羟基通过与c 6 或c 8 环合可以形成呋哺环或吡喃环，若环与母体在同一条直线上， 称为线型( 1 i n e a r ) ；环处于母体的折角线上，称为角型( a n g u l a r ) 。 补骨脂内酯是6 ，7 呋哺香豆素即线型呋喃香豆素的代表，在线型呋喃香豆素中，其 取代基常位于c 5 和c 8 ，因此存在多种线型呋喃香豆素的衍生物，这些衍生物都具有 很好的生理活性和生物活性。其典型结构如下： 1 绪论硕上论文 o r 2 ( 1 ) 5 甲氧基补骨脂素( 香柑内酯) ：r l = o c h 3 ，r 2 = h ( 2 ) 8 甲氧基补骨脂素( 花椒毒素) ：r l = h ，r 2 = o c h 3 ( 3 ) 补骨脂素：r 1 = r 2 = h ( 4 ) 异虎耳草素：r i = r e = o c h 3 ( 5 ) 异前胡醚素：r l = 一o c h 2 一c h = c h ( c h 3 ) 2 ，r 2 = h ( 6 ) 黄毒酚：r l = h ，r 2 = o h 尸c h s ( 7 ) 独活素：r i = h ，r 2 = o c h 2 c c hcht c 蝎 ( 8 ) 王草因：r 1 = h ，r e o c h 2 c c h c | b 1 1 2 香柑内酯的植物来源和物理性质 香柑酯( b e r g a p t a n ) ，又名佛手醇甲醚( b e r g a p t o lm e t h y le t h e r ) ，存在于伞形科植物 旱芹( a p i u mg r a v e o l e n sl v a r d u l c ed c ) 的茎叶，羌活( n o t o p t e r y g i u mi n c i s u m l i n ge xh t c h u g ) 的根及根茎，桑科榕属植物无花果( f i c u sc a r i c al i n n ) 的叶、根和根皮植物中f l l 】。 香柑内酯为白色带丝光的针状晶体( 乙醇) ，熔点1 8 0 1 8 2 ( 2 。易溶于氯仿，微溶于 苯、乙酸乙酯和乙醇，不溶于水。在4 3 2 n m 紫外光激发下出现自发荧光。其硫酸溶液呈 金黄色，由于其香豆素内酯结构，能发生异羟肟酸显色反应i lj 。 1 1 3 呋喃香豆素的药理作用及应用 1 1 3 1 呋喃香豆素在皮肤疾病的应用 天然和合成的补骨脂素类化合物用于p u v a ( p s o r a l e np l u su l t r a v i o l e t - ar a d i a t i o n ) 作 为光化学疗法治疗白癜风已有2 0 多年的历史。补骨脂素口服后，增加皮肤对紫外线的 敏感性，与表皮角质层细胞的d n a 形成光加和物，抑制d n a 合成1 2 】。目前用于临床 的呋喃香豆素类化合物有补骨脂素( p s o ) 、5 甲氧补骨脂素( 5 m o p ) 、8 甲氧基补骨脂素 ( 8 - m o p ) 、4 ，5 ，8 三甲基补骨脂素、异补骨脂素和7 甲基吡咯补骨脂素( m p p ) 等1 3 1 。 1 1 3 2 呋哺香豆素的抗癌活性的应用 硕：l 论文香柑内酯的合成研究 多数呋喃香豆素类化合物具有抗肿瘤作用，并且无明显毒副作用【l4 1 。该类化合物能 促进非特异性细胞分化，干扰细胞核的有丝分裂，抑s u d n a 的合成，杨易灿实验证实 p u v a 对k b 细胞、h e l a 细胞、小鼠肉瘤和h 2 2 等细胞有抑制作用【l 引，陆泽华等研究表明 补骨脂素类化合物对k 5 6 2 、h l 一6 0 等有一定程度的杀伤作用，显示其广谱的抗白血病活 性【1 6 1 ，进一步研究表明，p a p 对白血病原代细胞有明显的杀生作用且不受白血病类型的 影响【1 7 】。因呋喃香豆素类具有光敏效应，用适当波长激发其光动力效应，可以增强其抗 肿瘤效果i l 引。 1 1 3 3 呋喃香豆素对心血管系统的应用 前胡丙素( p r a e r u p t o r i nc ，p r a - c ) 具有增加冠脉流量的作用1 1 8 】，补骨脂乙素具有强心和 扩张冠状动脉的作用，能明显扩张大鼠、豚鼠、兔、猫等动物的离体心脏和冠状动脉， 其作用强度是凯林k h e l l i n 的4 倍1 1 9 1 。补骨脂素对人体月经过多、鼻出血、牙根出血等 多种出血症均有止血作用。此外，呋喃香豆素还具有抗炎活性及增强免疫功能 2 0 , 2 1 j 等。 1 1 3 4 呋哺香豆素的抗h i v 活性应用 近几年来，关于香豆素类化合物抗h i v 活性的研究很多，香豆素类化合作为新型的 抗h i v 药物，主要作用于h i v 逆转录酶、蛋白酶及整合酶【1 4 1 。s h i k i s h i m a 等1 2 2 1 发现独 活素( h e r a c l e n i n ) ，p a b u l e n o l ，s a x a l i n ，补骨脂素( p s o r a l e n ) 和香柑内酯( b e r g a p t e n ) 均具有 抗h i v 活性，i c s 0 值分别为1 9 1 、1 9 8 、1 6 7 、2 6 3 和2 4 8m g l 。s a n c h o l 2 3 1 等通过研 究发现化合物王草因( i m p e r a t o r i n ) 对h i v 的复制具有抑制作用。z h o u 掣2 4 j 从五福花阿魏 ( f e r u l as u m b u l ) 根的甲醇提取物中分离得到2 7 个香豆素类化合物，其中有些呋喃香豆素 类化合物，如水合氧化前胡素、独活醇和甲酸氧化前胡素具有抗h i v 作用。天然抗h i v 活性呋哺香豆素类化合物的发现为抗艾滋病药物的研究开辟了一个新的领域，在此基础 上，通过进一步研究其构效关系，对其进行合成以及设计合成类似物，并通过大规模筛 选找出新结构类型、高效低毒的抗h i v 药物已成为目前研究的主要途径之一。 1 1 3 5 呋喃香豆素在农业领域的应用 呋喃香豆素在农业上常用作植物生长调节剂，植保素和对抗病原微生物1 2 5 。1 9 6 7 ， b a s k i n 等从o r a l e a s u b a c a u l i s 种皮提取到的补骨脂素( p s o m l e n ) ，能够抑制自身植物种子的 萌发和其它植物种子的萌发和根的生长；p s o r a l e a 和a n g e l i c a 属植物果实中的p s o r a l e n 可 以作为自我萌发的抑制剂，此外该类化合物对其他植物也有一定的异株克生作用。在高 等植物中，此类化合物主要积累在保卫细胞和叶子亚表皮细胞中心液泡中，能清除活性 氧达到保护植物的作用；亦作生物农药或光敏农药用于农田的杀虫抑茵。 1 绪论硕上论文 1 2 呋喃香豆素的合成路线探索 1 2 1 呋喃香豆素类化合物的研究进展 1 8 9 9 年就有了关于补骨脂的报道【2 6 】；1 9 3 3 年j o i s 掣2 7 1 分离出了补骨脂素( p s o r a l e n ) 并确定结构后，相继有人分离出多种补骨脂素和异补骨脂素衍生物。目前我国对呋喃香 豆素的药理作用已积累了相当丰富的资料。迄今为止，各国对呋喃香豆素的药理研究、 临床应用及综合开发等也都取得了重要成果，并在不断深入研究。 随着研究的深入，呋喃香豆素类衍生物在医药、农药上的用途越来越广，对其需求 量也越来越大，国内外研究人员发展了呋哺香豆素成分、含量的测定方法，以及提取工 艺。由于呋喃香豆素类化合物在植物体内含量低【1 3 】，远不能满足需求。近年来，人们一 方面利用组合化学定位方法，实现了对呋哺香豆素在植物体的各器官中的定位，开发新 的植物资源作为呋喃香豆素的提取源料；另一方面积极从事化学合成的研究和工艺化的 探索，发展新的、高效的合成方法，提高产物的收率。 1 2 2 呋喃香豆素类化合物的化学合成方法 关于呋喃香豆素类化合物的合成，早在1 9 3 4 年就有关于其的报道【2 8 1 ，但产率很低。 其途径一般为：以间苯二酚或5 位取代的间苯二酚衍生物为起始原料，经7 羟基香豆素 转化为相应的呋哺香豆烈2 9 】或经6 羟基2 ，3 二氢苯并呋哺合成相应的呋喃香豆素； c h 3 4 r r 图1 1经7 羟基香豆素合成呋喃香豆素的合成路线图 m a l i ca c i d - - - h 2 s 0 4 。三 。 h 苯 硕上论文香柑内酯的合成研究 呋喃香豆素类化合物具有广泛的生物活性，但其天然来源有限，呋喃香豆素在补骨 脂属植物中的含量较低( 2 ) 【l3 1 ，从而促使研究人员发展新的合成方法及合成工艺以提高 呋喃香豆素类化合物的收率。19 8 4 年h a y a k a w a , k 等【3 0 】采用分子内d i e l s a l d e r 反应的反 方法，以乙酰乙酸乙酯为起始原料经1 2 步，合成了补骨脂素，总收率为1 5 。1 9 8 8 年w u l 筑w d 等1 3 1 j 采用a n i o n i c 4 + 2 环加成的方法经7 步合成了3 位未取代的补骨脂 素，总收率为5 。其他的研究也合成了许多呋喃香豆素的衍生物，但总收率均不超过 5 1 3 2 3 3 1 。2 0 0 4 年王来友等人【3 4 1 通过改进合成工艺，采用新的合成方法，合成了花椒毒 素，产率为9 。 目前呋喃香豆素类的化合物的合成一般是以间苯二酚或间苯三酚为原料，通过 p e c h m a n n 反应来构建吡哺酮环，然后通过醚化反应、氧化反应以及关环等反应构建呋 哺环【6 3 4 3 5 ，3 6 】；或者通过7 烯丙氧基香豆素c l a i s e n 重排，然后经氧化、关环得相应的呋 喃香豆素1 3 7 ，3 8 捌。以芳环为中心，通过构建吡喃酮环和呋喃环来合成呋喃香豆素的合成 路线存在选择性难以控制的难题，副产物中常伴随着角型呋喃香豆素的产生，因此线形 呋喃香豆素的合成一般局限于8 位有取代基团的羟基香豆素1 4 0 4 1 l 或需要在8 位先引入 碘或其他集团作为位阻基团在进行关环反应【1 1 , 4 2 。 1 2 3 香柑内酯的全合成路线 1 2 3 1 香柑内酯的全合成路线一 1 9 8 2 年由j e a n ，j a c q u e s 首次完成了香柑内酯的全合成【矧，其合成路线如下图 所示： h 0 c h ，o h h c lg a s e o u s o h h o h 2 n - n h 2 ( k o h ) o h o h c h 2 = c h - c n - - - - - - - - - - - - - _ i z n c l 2h c ig a s e o u so 图1 3 香柑内酯的全合成路线一 j e a n 的合成路线是以间苯三酚为起始原料，先是间苯三酚与甲醇在干燥h c l 气体 催化下缩合成单醚，然后其单醚产物依次与氯乙腈、丙烯腈在干燥h c l 气体和无水氯化 锌催化下分别发生缩合反应生成呋哺环和毗喃酮环，合成3 ，4 ，4 ，5 四氢5 甲氧基补骨脂 素，随后在p d c 催化下脱氢得香柑内酯。该全合成路线，一至四步反应均要求在无水 条件下反应，而且脱氢时使用了较昂贵的催化剂p d c ，文献报道中的两步环合反应， 并没有考虑坏合时的选择性问题。 伽众 、 1 绪论 硕士论文 1 2 3 2 香柑内酯的全合成路线二 2 0 0 5 年，k a z u a k io d a h 1 改进了合成香柑内酯( 5 m o p ) 的方法，其合成路线如下图所 不： 0 i i - - - - - - - - - - o o l r e a g e n t s ，c o n d i t i o n s ，a n dy i e l d s ：i ，s a t h c i m e o hd i o x a n e ，7 0 ，1 2 h ，8 9 ；i i ，e t h y lp r o p i o l a t e z n c l 2 ，9 07 c ， 1 5 h6 8 ；i i i ，1 2 ，k i ，n h 4 0 h ，i c eb a t h ，5 0m i n ，8 2 ；i v ，a l l y lb r o m i d e k 2 c 0 3 ，d m f ，r e f l u x15 m i n ，8 6 ；v ，2 , 6 - l u t i d i n e ，o s 0 4 ，n a l 0 4 d i o x a n e ，r t 7 2 h ，9 2 ；v i ，b f 3 ，e t 2 0 ，t e t r a 一1 1 一b u t y l a m m o u i u mb r o m i d e ，c h c i 3 ，r e f l u x ，3 0 m i n ，7 1 ；v i i ，p d ( o a c ) 2 ，h c o o h ，e t 3 n p p h 3 ，d m f ，8 0 c ，1l h 9 0 图1 4 香柑内酯的全合成路线二 该合成路线是对目前合成呋喃香豆素类化合物的一般方法的改进，首先是间苯三酚 的醚化反应；然后其单醚产物与丙炔酸乙酯进行p e c h m a n n 反应合成吡喃酮环；而呋喃 环的合成则是采用醚化、氧化，关环的方法。为保证环合时的选择性，在5 甲氧基7 羟基香豆素的8 位引入了碘作为位阻基团，使合成的产物呈线型结构。该合成路线总收 率较低，而且反应时问较长，并且使用了昂贵的0 s 0 4 和p d ( o a c ) 2 作催化剂。 1 2 4 香柑内酯的合成路线设计 香柑内酯( 5 m o p ) 为线型呋喃香豆素，在5 位有甲氧基，呋喃环和吡哺酮环上都没 有取代基团。结构如下图： o 为方便在5 位引入甲氧基，本文选用了间苯三酚为起始原料，将目标产物香柑内酯 ( 5 - m o p ) 的合成分为三部分，即间苯三酚的单醚化、吡哺酮环的构建和呋喃环的构建。 1 2 4 1 间苯三酚的醚化 间苯三酚的单醚化可供选择的方案有： 6 洲a 苛。 沁黾 0 嫩 硕上论文香柑内酯的合成研究 ( 1 ) 硫酸二甲酯法【删； ( 2 ) 卤烷w i l l i a m s o n 醚化法【4 5 l ； ( 3 ) 碳酸二甲酯法m ，4 7 】： ( 4 ) 甲醇脱水法1 1 1 , 4 3 】等。 方法( 1 ) 和方法( 2 ) 是比较常用的醚化方法，文献报道也比较多。近几年来，一些新 的方法和新的试剂也被应用到醚化反应中，因硫酸二甲酯毒性较大，环境污染危害较大， 人们考虑使用毒性较小的碳酸二甲酯来替代，但其反应的工艺条件还有待进一步提高。 考虑到原料易得、安全性以及利于工业化等因素，本文采了用甲醇脱水法合成间苯三酚 单醚。甲醇即作溶剂也是反应试剂，h c l 气体催化问苯三酚醚化，通过减压蒸馏获得单 醚化产物。该法原料便宜易得，单次处理量大，可以满足下一步反应原料的需求。 1 2 4 2 吡喃酮环的构建 吡喃酮环的构建即香豆素的合成，香豆素的合成一直是国内外学者研究的热点。受 原料的限制或出于构效的需要，目前的报道多数是关于吡喃酮环上含有取代基团的香豆 素的合成。而吡喃酮环上无取代基团的香豆素的合成方法报道较少，主要有： ( 1 ) 临羟基苯甲醛环合法【4 8 】； ( 2 ) 丙烯腈环合反应后再脱氢1 4 3 】； ( 3 ) 苹果酸硫酸催化法【4 9 】； ( 4 ) 丙炔酸乙酯氯化锌催化法1 5 0 j 等。 方法( 1 ) 和方法( 2 ) 需多步才能完成；方法( 3 ) 和方法( 4 ) 可一步完成。且方法( 1 ) 中，间 苯三酚单醚进行甲酰化反应的选择性并不高，而且副产物较多，操作比较困难；方法( 2 ) 对反应的条件要求比较苛刻。所以本文更倾向于用一步法来构建香豆环。在实验中发现， 使用方法( 3 ) 对间苯二酚、间苯三酚、5 甲氧基间苯二酚进行环合时，副产物较多，而且 分离困难；而方法( 4 ) 转化率高，产物分离相对容易，所以本文采用了方法( 4 ) 构建香豆 素骨架，即吡喃酮环，即采用丙炔酸乙酯氯化锌催化法。 1 2 4 3 呋喃环的构建 呋喃环的构建，一般采用的方法为卤代酮与羟基香豆素通过w i l l i a m s o n 反应成醚， 随后关环合成相应的呋喃香豆素衍生物，该类香豆素衍生物的呋喃环上不可避免的含有 取代基团。要合成呋喃环上不含取代基团的呋喃香豆素，则要先合成关键中间体2 氧代 乙氧基香豆素，卤乙醛成为首选原料，但文献报道【5 1 】卤乙醛与羟基香豆素在此条件下几 乎不反应。2 氧代乙氧基香豆素一般是由氯丙烯与羟基香豆素经过醚化反应、氧化反应 制得。该过程收率不理想，且要使用了昂贵催化剂0 s 0 4 1 9 , 11 】。s t e f a n oc h i m i c h i 5 2 1 改进了 此法，虽然取得了满意的收率，但反应过程更为复杂。 文献显示【5 3 】，临碘苯酚与端位炔烃在氧化亚铜催化下，可以合成2 位取代苯并呋喃 类化合物。 7 1 绪论硕士论文 三三r h c u 2 0 p y r i d i n e r z u b i a , e 1 5 4 】将铜催化合成苯并呋喃方法引入呋喃香豆素的合成中，合成了一系列线 性和角型呋喃香豆素及其衍生物。 h 胃 h c - 三c - c - o c 2 h 5 o c u 2 0 m i d i n e c 2 h 5 0 o o o 氧化亚铜催化临碘苯酚与端位炔烃的方法合成苯并呋喃环，该合成方法简单、所用 原料便宜易得，反应条件温和，转化率高，是一种较为理想的合成方案。 这条合成路线中，其中间体6 碘7 羟基香豆素及其衍生物的合成成为该合成路线的 关键。一般条件下，7 羟基香豆素碘代的主要产物为8 位碘代产物。可以通过香豆素环 开环反应改变苯环上的选择性，从而制得6 位碘代产物，但是此过程中涉及到香豆素环 的开环与闭环、羟基保护与脱保护，路线过长，代价较高。 有研究表明【5 5 , 5 6 】，间苯二酚与间苯三酚以及其衍生物的碘代反应的选择性与反应体 系的酸碱性有关。本文分别进行了酸性体系和碱性体系下的碘代实验，证实了5 甲氧基 7 羟基香豆素碘代的选择性与反应体系的酸碱性的相关性。但由于其碘代产物的极性相 差不大，水溶性极差，很难通过液相定量分析其选择性，产物纯化也很困难。以5 甲氧 基7 羟基香豆素为原料通过选择性碘代制备6 位碘代7 一羟基香豆素的方案的可行性不 大。 对5 甲氧基间苯二酚的进行选择性碘代实验中发现，该反应酸性体系的设计、反应 产物的液相分析以及反应物的提纯都相对容易。优化条件下，能高效的制得4 碘5 甲氧 基1 ，3 苯二酚。所以本文尝试通过选择性碘代，将碘先引入苯环合适的位置后再构建吡 喃酮环和呋喃环来合成目标产物香柑内酯( 5 m o p ) 的策略。在对氯化锌催化4 碘5 甲氧 基1 ，3 苯二酚与丙炔酸乙酯的实验发现，其产物经乙醇重结晶处理后得到一些黄色固 体，分析表明其主要产物为6 - 碘一5 甲氧基7 羟基香豆素，即合成了香柑内酯( 5 m o p ) 的关键中间体。至此，我们找到了一种新的合成6 位碘代的7 羟基香豆素的合成途径。 本文同时也对4 碘5 甲氧基1 ，3 苯二酚与丙炔酸乙酯进行了铜催化偶联环合实验， 希望能合成出合成香柑内酯( 5 m o p ) 的另一中间体一乙氧羰基4 甲氧基6 羟基苯 并呋喃。但实验产物非常复杂，仅通过薄层点板实验就能分辨出8 - 9 个产物点，通过液 质联用发现目标产物含量很低，分离也非常困难。 r 硕十论文香柑内酯的合成研究 通过以上对呋喃香豆素合成路线的分析研究，结合探索实验结果，目标产物香柑内 酯( 5 m o p ) 的合成路线设计如下： h c 2 h 5 0 1 3 本文研究内容 1 2 h 2 s 0 4 o h h o i i h c - - c - c o c 2 h 5 _ z n c l 2 n a o h - - | c up o w d e r o o o 本课题主要是针对线型呋喃香豆素的合成而设计进行的。由于此类化合物的合成存 在路线过长、反应条件较苛刻以及使用的原料催化剂昂贵等问题，本文试图通过探索新 的合成路线，以解决这些难题。本文选择了线性呋喃香豆素中的香柑内酯( 5 甲氧基补 骨酯素) 作为合成的目标产物，研究内容主要包括以下几个方面： 1 、分析和研究已有的两条合成路线优缺点，并结合呋喃香豆素类化合物合成中的 众多方法与策略，提出新的合成方路线及方案。 2 、分析合成方案中各步反应机理。 3 、按照合成方案进行香柑内酯的合成。 4 、通过液质、红外、核磁等分析手段鉴定所合成的中间产物和目标产物结构，确 定合成方案的可行性。 5 、优化合成路线中各步反应的工艺条件。 9 出叩 2 实验部分 硕十论文 乙醚 氯仿 二氯甲烷 正丁醇 正己烷 石油醚6 0 9 0 度 乙酸乙酯 氯化枫 无水氯化钙 氯化钠 碘粒 碘化钾 氧化亚铜 铜粉( 2 0 0 目) 硅胶( 1 0 0 2 0 0 目) 薄层层析硅胶板g f 2 5 4 浓硫酸 浓盐酸 氢氧化钠 甲醇 无水乙醇 d m f 喹啉 甲苯 氧化铝 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 1 0 0 - - 2 0 0 目 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 上海实验试剂有限公司 上海中博化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 北京长海化工厂 南京化学试剂一厂 上海凌峰化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 广东汕头市西陇化工厂 南京宁试化学试剂有限公司 上海申博化学试剂有限公司 上海勤工化工厂 上海久亿化学试剂有限公司 青岛海洋化t 有限公司 青岛海洋化_ t 有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 成都科龙化工试剂厂 上海实验试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 2 1 2 仪器 常规玻璃仪器( 四口烧瓶、冷凝装置、抽滤瓶、恒压滴液漏斗、布氏漏斗等) 、温 度计、d f 1 0 1 s 集热式恒温加热磁力搅拌器、r e 2 0 1 d 恒温水浴锅、w m z k 0 1 温度指示 控制仪、d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱、s i - i z d 循环水式真空泵、z f 2 0 d 暗箱式紫外分析仪、 b l 1 2 0 h 电子天平、r e 8 5 z 旋转蒸发器、s g wx 4 显微熔点仪、液质联用仪、b r u k e r - a v a n c ed p x5 0 0 m h z 核磁共振仪( 瑞士) 、w a t e r s 6 0 0 型液谱仪( 美国) 、b o m e mm b1 5 4 s 1 0 硕士论文香柑内酯的合成研究 型红外光谱仪等。 2 1 3 起始原料 2 1 3 1 间苯三酚 化学名称：间苯三酚 英文名称：p h l o r o g l u c i n 0 1 分子式c 6 h 6 0 3 ，分子量为1 2 6 11 ，c a s 号：1 0 8 7 3 6 本品为白色结晶体，溶于醇，乙醚等有机溶剂，不溶于水， 原料来源：购于山东寿福康化工有限公司，纯度9 8 2 1 3 2 丙炔酸乙酯 化学名称：丙炔酸乙酯 英文名：e t h y lp r o p i o l a t e 分子式c s h 6 0 2 ，分子量为9 8 1 0 ，c a s 号：6 2 3 - 4 7 2 h 0 o h 熔点2 1 5 - 2 2 0 。 o h o 矿儿。八 本品为无色透明液体，密度0 9 6 8 9 c m 3 ，熔点9 c ，沸点1 2 0 c ，不溶于水。 原料来源：购于上海海曲化工有限公司，纯度9 8 。 2 2 香柑内酯的合成 2 2 1 5 甲氧基1 3 苯二酚的合成 2 2 1 1 实验原理 间苯三酚甲氧基化反应的化学方程式为： 叫告h 点明+ h 点呱乞h 羟基苯甲醚的合成方法中，甲醇法是一种较新的制法，在一定催化剂作用下，由间 三苯酚与甲醇作用而得。该反应的反应是通过醇羟基质子化【5 7 1 ，形成烊盐( 1 ) ，使烷基中 的碳原子带有部分正电荷，与酚羟基中的氧结合，同时质子化的羟基以水的形式离去， 生成二烷基烊盐( 2 ) ，然后在失去质子得到醚，反应如下： 旷+r 2 0 h + h + r i o h = r 1 0 h 2 二= = r i ( r 2 ) o h 二= r i o r 2 一h 2 0 ( 1 ) ( 2 ) 2 2 1 ，2 催化剂( o 下甲醇的饱和氯化氢溶液) 的制备 将食盐1 0 9 ( 0 1 4 t 0 0 1 ) 放置于2 0 0 m l 的- - n 瓶中，倒入适量的浓盐酸溶液至食盐颗粒 全部淹没，搅拌均匀。冰浴下，将过量的浓硫酸溶液以适当的速度滴加到三口瓶中，保 2 实验部分硕士论文 证生成的氯化氢气体匀速通过导气管进入装有浓硫酸的洗气瓶脱水后，通入冰浴下装有 无水甲醇的三口瓶中。磁力搅拌至装有甲醇的三口瓶瓶口的湿润p h 试纸变红为止。 2 。2 1 35 甲氧基1 ，3 苯二酚的合成 在2 0 0 m l 的三口烧瓶中加入o 下甲醇的饱和氯化氢溶液1 0 0 m l 和无水间苯三酚 2 0 9 ，搅拌混合均匀。调整h c l 气体产生装置，通过控制硫酸的滴加速度，维持小量h c i 气流速度到反应结束。升温回流3 h ，冷却过夜。旋蒸除去过量甲醇，得红棕色粘稠液体， 用3 0 m l 乙醚和3 0 m l 水溶解，乙醚萃取3 0 m l x 2 ，合并乙醚相。用5 的碳酸氢钠溶液 中和至p h = 7 ，水洗3 0 m l x 2 ，饱和食盐水洗3 0 m l x l ，无水氯化钙干燥，水浴旋蒸除 乙醚后得黄色粘稠液体。在氮气保护下减压蒸馏，收集1 3 6 1 4 4 。c 3 m m h g 柱的馏分， 静置过夜，待其固化后碾磨成粉末，用冷甲苯洗涤，过滤，得淡黄色粉末。甲苯重结晶， 得无色针状结晶，7 0 c 下真空干燥2 h ，得白色粉末1 1 踺，收率5 4 ，纯度9 7 8 2 ( h p l c ) 。 熔点7 0 。c ( 与文献1 4 3 j 相同) 。 2 2 1 4 5 甲氧基一1 ，3 苯二酚的结构鉴定 0 8 0 5 1 0 w a l t i g l m n g - 4 # 6 6r t ：06 3a v ：in l ：1 1 4 e 5 t ：c 0 1 m s 1 0 00 0 2 0 00 0 1 1 2 。一t ，川。l l l 9 ? ；。2 407。卜甬013，7。下 p ， l 一1 。x1 7 1 ，蛐81 9 r 第9 i - h 1 臀讥| l f f jf | | f 川。1 一) 川 1 0 01 1 01 2 01 3 01 4 01 5 01 6 01 7 01 8 01 9 02 m z 图2 15 甲氧基1 ，3 苯二酚的液质联用谱图 ( 二级谱图，负离子模式) 硕士论文 香柑内酯的合成研究 0 8 0 5 1 0 一w a r l 霄i a n l 4 - 4 # 3 0r t ：0 2 9a v ：i n l ：5 8 8 e 3 t ：一c f u l lm s 2i3 90 0 3 0 0 0 【3 00 0 - l5 00 0 】 8 5 7 5 6 5 5 5 4 5 3 5 3 0 2 5 2 0 l5 1 0 5 4 l 4 06 3 6 3 。i 1 8 6 8 2 7 8 0 4 0 9 6 0 9 5 1 5 05 8 8 3 7 9 1 8i | 9 2 3 4 9 7 【9 8 3 04 05 06 07 08 0 图2 1 1 2 4 0 9 1 4 1 2 2 6 5 ；牟罂￥ 0 譬：一8 0 9 01 0 01 1 01 2 01 3 0 1 4 0 1 5 0 m z ( 续) 由图2 1 ，5 一甲氧基一l ，3 - 苯二酚的( m h ) 。裂解过程简单推测如下： m z1