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硕一l ：论文问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 摘要 间甲酚及其衍生物6 卤代间甲酚是重要的有机中间体及化工原料，广泛应用于医 药、农药、染料、防腐杀菌剂及其它化工领域。 以间甲酚为原料，通过酯化反应、磺化反应、硝化反应、还原反应和重氮化合物的 卤置换反应得到目标产物6 卤代间甲酚。研究了各步反应中溶剂用量、物料配比、催化 剂用量、温度、时间对反应的影响，确定了较优工艺条件。具体优化条件为：( 1 ) 酯化 反应以c c h 为溶剂，n ( 间甲酚) ：n ( p o c l 3 ) ：n ( n a o h ) = 3 ：1 ：3 6 ，8 0 下反应1 h ；( 2 ) 硝 化反应中，n ( n n 0 3 ) ：n ( 磷酸三甲苯酯) = 3 2 ：1 ，混酸组成为h n 0 3 ：h 2 s 0 4 = 1 ：1 6 ( 质 量比) ，硝化温度为0 。c ，反应时间2 3 h ；( 3 ) 还原反应中，n ( 6 硝基间甲酚) ：n ( 保险粉) ： n ( n a 2 c 0 3 ) = 1 ：3 5 ：2 5 ，还原温度9 5 ，反应时间0 5 h ：( 4 ) 氯置换反应中，n ( 6 氨基 间甲酚) ：n ( h c l ) ：n ( c u c l ) = l ：1 ：1 2 ，8 0 下反应1 h ，得率为9 1 ；溴置换反应中， n ( 6 氨基间甲酚1 ：n ( h b r ) ：n ( c u b r ) = l ：1 2 ：l ，8 0 下反应1 h ，得率为8 8 ；碘置换 反应中n ( 6 氨基间甲酚) ：n ( k i ) = l ：1 ，8 0 下反应l h ，得率为9 2 。目标产物6 一卤( 氯、 溴和碘) 代间甲酚的总得率以间甲酚计分别为6 6 7 、6 4 5 、6 7 5 。 关键词：间甲酚，6 卤代间甲酚，6 一硝基间甲酚，6 一氨基间甲酚，硝化，还原，卤素 置换 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t m c r e s o la n di t sd e r i v a t i v e s ( 6 - h a l o m c r e s 0 1 ) a lei m p o r t a n to r g a n i ci n t e r m e d i a t e sa n d m a t e r i a l ，w h i c hc a nb eu s e dw i d e l yi nm e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s ，d y e s ，a n t i s e p t i c a n do t h e r c h e m i c a lf i e l d t h et a r g e tc o m p o u n d6 - h a l o m c r e s o lw a sp r e p a r e df r o m ，卯- c r e s o lv i ae s t e r i f i c a t i o n s u l f o n a t i o n ，n i t r a t i o n ，r e d u c t i o n , h a l o e x c h a n g er e a c t i o no fd i a z oc o m p o n d s t h ei n f l u e n c e s o fr e a c t i o nc o n d i t i o n sf o re a c hs t e pr e a c t i o n ，s u c ha sa m o u n to fs o l v e n t ，m a t e r i a lr a t i o ， a m o u n to fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m ew e r es t u d i e da n do p t i m a lc o n d i t i o n s w e r ed e t e r m i n e d t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sa l ea sf o l l o w s ：e s t e r i f i c a t i o na t8 0 f o rlhu s i n g c c l 4a ss o l v e n tw i t ht h er a t i oo fn ( m - c r e s 0 1 ) ：n ( p o c l 3 ) ：n ( n a o h ) b e i n g3 ：1 ：3 6 ；n i t r a t i o na t oo cf o r2 3 hu s e du s i n gm i x e da c i d ( h n 0 3 ：h 2 s 0 4 = 1 ：1 6 ) a sn i t r a t i n ga g e n tw i mt h em o l e r a t i oo f h n 0 3 t o t r i m - t o l y lp h o s p h a t eb e i n g 3 2 ：1 ； f o r r e d u c t i o n ， n ( 6 n i t r o m c r e s 0 1 ) ：n ( n a 2 s 2 0 4 ) ：n ( n a 2 c 0 3 ) = 1 ：3 5 ：2 5 ，a t9 5 cf o ro 5 h ；f o rc h l o r o e x c h a n g e r e a c t i o n ，n ( 6 a m i n o m c r e s 0 1 ) ：n ( h c l ) ：n ( c u c l ) = 1 ：1 ：1 2 ，a t8 0 。cf o rl h ；f o rb r o m o e x c h a n g e r e a c t i o n ，n ( 6 a m i n o m - c r e s 0 1 ) ：n ( h b r ) ：n ( c u b r ) = l ：1 2 ：1 ，a t8 0 。cf o rl h ；f o ri o d i n e e x c h a n g e r e a c t i o n ，n ( 6 a m i n o - m c r e s 0 1 ) ：n ( k i ) = 1 ：1 ，a t8 0 。cf o rl h t h et o t a ly i e l do f t a r g e tc o m p o u n d 6 h a l o m c r e s o lb a s e do nm c r e s o l i s6 6 7 ，6 4 5 a n d6 7 5 ，r e s p e c t i v e l y k e y w o r d s ：m c r e s o l ，6 - h a l o - m - c r e s o l ，6 - n i t r o - 历- c r e s o l ，6 - a m i n o - m c r e s o l ，n i t r a t i o n ， r e d u c t i o n ，h a l o e x c h a n g er e a c t i o n i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：丕金磊 砷年6 月多p e t 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：习互舡 年6 月m 日 硕上论文间甲酚6 位取代衍生物的合成研究 1 绪论 1 1 概述 间甲酚是合成农药、香料、抗氧剂、维生素e 、塑料、医药、染料及感光材料等重 要的精细化工中间体【lj 。间甲酚在农药工业中主要用于合成杀虫剂杀螟松、速杀威、倍 硫磷以及拟除虫菊酯类农药中间体间苯氧基苯甲醛等，其中最重要的用途是生产间苯氧 基苯甲醇，进而生产杀虫剂二氯苯醚菊酯；生产间苯氧基苯甲醛进而生产拟除虫菊酯类 杀虫剂速灭杀丁和氟胺氰菊酯等【2 】。间甲酚可以合成多种重要的香料，如合成麝香草酚、 l 薄荷醇被用作香脂和消毒剂等。由问甲酚合成6 一叔丁基3 甲基苯酚，它可以与丁烯醛、 二氯化硫等分别合成受阻酚类抗氧剂，如抗氧剂c a 、抗氧齐u 3 0 0 、抗氧齐u 2 6 0 等。酚类 抗氧剂是抗氧剂的主导产品。问甲酚经甲基化制备2 ，3 ，6 三甲基苯酚，它是合成v e 的重 要原料，高纯间甲酚为原料合成的维生素e ，在医药、食品、保健以及动物饲料添加剂 等行业均有较为广泛的用途；另外也是生产聚苯醚工程塑料的单体和国内较为紧俏的化 工中间体。间甲酚可以用于生产传真复印纸的着色材料【3 】，在医药工业中间甲酚可以合 成灭癣三溴甲酚和一些新型的重要医药中间体，另外还可以用于彩色胶片显影剂、合成 树脂、粘合剂等领域，以及合成多种重要的新型精细化学品等。 近年来我国间甲酚下游产品生产与发展前景广阔，而间甲酚的下游产品也是十分重 要的、基本的中间体【4 】，例如：问甲酚的硝基、氨基、卤代衍生物也是染料、医药、农 药的重要中间体，在生产生活中应用广泛。到目前国内外研究大多集中在邻、对甲酚上， 而关于间甲酚的硝基、氨基、卤代衍生物的研究的报道不多，尤其是对6 卤代间甲酚的 研究和生产很少。 因此，间甲酚的衍生物成为我国亟待发展的并具有广阔应用前景的精细化工中间体 之一。本课题立足实际，以间甲酚为原料设计合成了6 硝基间甲酚、6 氨基间甲酚、6 氯间甲酚、6 一溴间甲酚、6 碘间甲酚等一系列衍生物，并对其合成工艺进行了优化。 1 1 16 硝基间甲酚的应用前景 6 硝基间甲酚是生产有机磷农药的中间体垆6 1 ，其中6 硝基间甲酚最主要的用途是 合成有机磷杀虫剂和有机磷除草剂抑草磷( 克曼磷，b u t a m i f o s ，o e t h y l o 一( 5 - m e t h y l 一2 - n i t r o p h e n y l ) 1 - m e t h y l p r o p y l p h o s p h o r a m i d o t h i o a t e ) 和牛津郡克曼磷 ( b u t a m i f o so x o n ，0 一e t h y l0 6 - n i t r o - m t o l y ls e c b u t y l p h o s p h o r a m i d a t e ) 。 有机磷农药是化学农药的重要组成部分，有机磷农药与其它化学农药一样，对于人 类和环境来说，有利也有弊，但事实证明，其利远远大于弊，我们的任务和责任是如何 利用高新技术，扬长避短，充分发挥它的优势，克服它的缺点，使它在2 l 世纪的植物 保护事业中发挥更大、更好的作用【7 1 。 1 1 绪论 硕1 ：论文 全球有机磷农药的发展始于2 0 世纪4 0 年代，主要是在二次世界大战期间由德国人 施拉德( gs c h r a d e r ) 领导的研究小组所开发的系列有机磷神经毒剂的基础上发展起来 的。从6 0 年代末与7 0 年代中期，有机磷农药的增多，除了开发大量的有机磷杀虫剂外， 在杀菌剂、除草剂、杀线虫剂和植物生长调节剂等方面都开发了重要品种并实现工业化 生产。至今，许多有机磷农药品种仍在全球的植物保护中发挥着重要作用。 分子结构中含有磷元素，用以消灭或控制杂草生长的农药被称为有机磷除草剂。有 机磷除草剂不仅在除草剂中占有重要地位，而且在整个化学农药中占有举足轻重的地 位。1 9 5 8 年美国有利来路公司( u n i r o y a lc h e m i c a l ) 开发出第一个有机磷除草剂一伐草磷 ( 2 ，4 d e p , f a l o n e ) ，随后相继研制出一些用于旱田作物、蔬菜、水稻及非耕地的品种如抑 草磷、草丁膦、调节磷、莎稗磷、胺草磷、哌草磷、丙草磷、双硫磷等。有机磷类除草 剂特性和作用方式随品种不同而异。 有机磷除草剂按作用性质可分为灭生性除草剂和选择性除草剂。某些除草剂，不加 选择地杀死各种杂草和作物，这种除草剂称为灭生性除草剂。有些除草剂能杀死某些杂 草，而对另一些杂草则无效，对一些作物安全，但对另一些作物有伤害，此谓选择性， 具有这种特性的除草剂称为选择性除草剂。除草剂的选择性不是绝对的，而是相对的， 就是说选择除草剂不是对作物一点也没有影响，能把杂草杀光，而是在一定对象、剂量、 时间、方法和条件下的选择性，选择性好坏由选择性系数所决定，所谓系数是一种除草 剂杀死( 或抑制) 1 0 以下作物的剂量和杀死( 或抑制) 9 0 以上杂草的剂量之比，系 数越大越安全，一个选择性除草剂其选择性系数大于2 才可推广。 有机磷类除草剂的应用基本可分为两种类型。其一是土壤处理剂：将除草剂均匀地 喷洒到土壤上形成一定厚度的药层，当杂草种子的幼芽、幼苗及其根系被接触吸收而起 到杀草作用，这种作用的除草剂，叫土壤处理剂。通常在作物播后芽前使用，主要防治 一年生杂草。其二是茎叶处理剂：将除草剂溶液兑水，以细小的雾滴均匀的喷洒在植株 上起到杀草作用，这种喷洒法使用的除草剂叫茎叶处理剂。对多年生深根杂草及一些灌 木有突出防治效果，在果桑茶园、林业、农阳免耕少耕中得到广泛应用。 抑草磷又称克蔓磷( b u t a m i f o s ，0 乙基0 ( 2 硝基5 甲基苯基) - n 一异丙基硫代磷酰 胺) 。棕色液体，相对密度1 8 8 ，2 7 蒸气压8 4 m p a 。在水中的溶解度为5 1 m g l ( 2 0 c ) ， 溶于有机溶剂。大鼠急性经口l d 5 0 6 3 0 7 9 0 m g k g ，急性经皮l d s 0 4 0 9 k g 以上。制剂 有5 0 乳剂。选择性除草剂。由o 一乙基0 ( 5 甲基2 硝基苯基) 硫代磷酰氯与仲丁基胺 反应生成产品。可用于水早f f i 防除萌发的大多数一年生禾本科杂草和多种一年生阔叶杂 草【引。 2 硕? i ：论文问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 u n 。哆。 i | o ( 抑草磷结构式) 抑草磷作为高效、低毒、广谱内吸传导型有机磷类除草剂除草剂，该药可被植物吸 收，并能在体内输导到地下根、茎，导致植株死亡，并失去再生能力。与一般的有机磷 除草剂相比，抑草磷即可作为选择性除草剂又可作为灭生性除草剂。 作为选择性除草剂，可用于防除一年生和多年生禾本科、莎草科、阔叶杂草、藻类 等杂草。例如：抑草磷能杀死鸭舌草、水苋菜、异型莎草、水莎草等杂草，而对水稻安 全，适于稻田内使用，但对棉花、大豆、蔬菜等阔叶作物则有严重药害。能杀死马唐、 藜等多种一年生杂草而对玉米、小麦安全，用于玉米、小麦等农田除草等。 抑草磷对蕨类、杂灌木丛、茅草、狗牙根等恶性杂草的防效也很好，因此可作为灭 生性除草剂，广泛用于森林、果园、森林防火隔离带、边境防火要道、以及铁路、机场、 仓库、油库附近和牧场更新方面除草。 1 1 26 氨基间甲酚的应用前景 6 氨基间甲苯酚是生产热敏纸和防腐杀菌剂的中间体1 9 。 6 氨基间甲苯酚用于合成热敏纸的无色酚染料的中间体。热敏纸即热敏打印纸、热 敏传真纸，用于热敏打印机和热敏传真机。 随着办公自动化的发展普及，目前在经济、医疗、航空等各项商务活动中，以及在 公安机关办理交通肇事、各类案件等工作中，热敏传真机、热敏打印机的应用越来越广 泛，热敏纸已成为广泛应用的一种技术用纸，大多用于传真文件和热敏打印机直接打印 笙d 0 寸 o 热敏纸是一种特殊的涂布加工纸，其外观与普通白纸相似热敏纸表层光滑，是由普 通纸张作为纸基，上面涂布一层热敏发色层，都涂在普通纸张表面的一面，发色层是由 胶粘剂、显色剂、无色染料( 或称隐色染料) 组成，没有通过微胶囊予以隔开，化学反应 处于“潜伏”状态。当传真机接受记号输入，激发电子束“热头”( 打印头) 升温，当热敏 纸遇到发热的打印头时，打印头所打印之处的显色剂与无色染料即发生化学反应而产生 颜色【l l 】。于是使用热敏纸在传真机上接收信号打印或直接用热敏打印机打印时，图文就 显示出来了。由于用作无色染料的品种有许多种，所以显现的字迹颜色就有不同，有蓝 色、紫红色、黑色等。 3 卜 一 一 n i p) 忙 1 绪论 硕1 ：论文 热敏纸上传真或打印生成的字迹不稳定会自然褪色，其原因是热敏纸的显色反应是 可逆的，有色产物会不同程度地自行分解，字迹颜色会慢慢退色越来越浅淡，直至自然 褪色到字迹完全消失在白纸之中。因此放置时问长、光照时间长，受热时间长以及在较 高的环境温度下、环境潮湿、接触胶纸等外界条件的作用下，还会加速颜色产物的分解， 使图文褪色加快，当然褪色的快慢还与热敏纸的本身热敏材料有关。 此外，由6 氨基间甲酚制备的2 ，4 二乙酸汞基6 乙酰氨基间甲酚作为一种常见的防 腐杀菌剂已被广泛应用于医药领域。进一步的调查研究表明，该有机汞化合物制备的现 代药物在治疗梅毒方面发挥着巨大的作用【1 2 】。 h 2 n 乙酸酐 c h 3 c o n h 五 c h 3 o h h g o a c h a c h 一3 c o c - - - - - - - c h 3 o h h g o c o c h 3 h g o c o c h 3 1 1 36 卤代间甲酚的应用前景 6 卤代间甲酚是合成腿黑素【l3 1 、杀虫剂和感光材料工业中用作防腐杀菌剂的重要中 间体【1 钔。 褪黑素( m e l a t o n i n ，m l t ) 是1 9 5 8 年l e m e r 等首先从牛的松果体提取物中分离出来 的，能使蛙皮褪色的一种激素【l 引。化学名称是n 乙酰5 甲氧基色胺，分子式： c 1 3 h 1 6 n 2 0 4 ，分子量：2 3 2 2 8 0 。后来进一步证实褪黑素是主要由松果腺细胞合成和分泌 的吲哚类激素，是人体内分泌系统的调节剂，现能人工合成而成。m l t 有着广泛的生 理、药理作用，具有重大的学术价值和使用价值。研究证实，褪黑素能调节管理身体内 昼夜运动的规律，f 1 1 2 4 j , 时内身体每天按照一定的程序式样来运作。褪黑素的分泌能受 黑暗的刺激而受光照的抑制。因此在我们睡觉和醒来的期间它能起调节的作用。褪黑素 也能控制女性的生殖荷尔蒙的时间安排和分泌，影响月经周期、初期和闭经。身体里全 部的褪黑素含量水平也和身体的老化过程有关。儿童身体里含有最高含量的褪黑素，而 随着成人年龄的增长，他们身体里含有褪黑素水平会越来越低，这就意味着他们晚上睡 觉时会醒来得更早，而且他们的睡眠可能是时断十续的。褪黑素在保健方面用途很广。 它不仅与人体发育、脑功能、生殖功能相关，且参与催眠、镇痛和免疫效应等活动，对 于延续人体衰老和抵抗老年性疾病具有一定作用【l 引，甚至某些肿瘤和神经等系统疾病的 发生和发展也与褪黑素的独特昼夜排泌节律有联系。 4 硕士论文 问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 舯n 叫3 量帅n 佣3 x 飞 2 h n 0 3 x ln o ， c h 2 0h 3 c o e t 2 n h - + h o a c x 心n x 人八 h 3 c o - - - - - - - - - - - - - - + x i h ( c h 3 ) 2 h 2 。r e n e y n i 心c 三聊 i h j 筘三姆筘三 甲 n y 。 r i h x = c l - b r f r = c h 3 ，c 2 h 5 ，a d a m a n t y l i h n h ， 褪黑素合成路线图 由6 卤代间甲酚与甲基异氰酸酯或甲氨基甲酰氯反应制得的2 卤代5 甲基苯酚n 甲基碳酸酯具有杀虫的特性，是用于制备杀虫剂的重要中间体，被应用于杀虫剂生产 领域【1 7 1 。此外，酚类本身就是一种防腐杀菌剂，但效力不强。在苯环上引入氯原子，其 杀菌效力也随之增强【1 4 】。氯代间甲酚在感光材料工业中用作防腐杀菌剂已有数十年历 史，最早始于德国阿克发厂，后来推广应用到其他国家的感光材料生产企业。防腐杀菌 剂用于感光材料工业中，其主要作用是抑制细菌繁殖，防止产品在生产过程和贮存期间 腐化变质而影响使用性能。但同时也必须注意它对感光材料照相性能的影响，否则即使 其防腐杀菌效力租强，也无法在感光材料工业中获得实际应用的价值。 1 2 合成方法 1 2 16 硝基间甲酚的合成( 硝化) 1 2 1 1 硝化反应 采用硝酸对酚类进行直接硝化，主要生成邻硝基酚和对硝基酚的混合物，此外还不 可避免的要发生氧化副反应。因易被硝酸氧化，该反应副产物多，产物的收率低，所以 酚类的直接硝化用得并不多。邻硝基苯酚能生成分子内氢键，挥发度高，用水蒸气蒸馏 能将二者分离，但主要适用于实验室制备少量硝基酚。 5 吼 篁 取 岫 x詈 掣 1 绪论 硕十论文 硝化反应是指芳烃或其衍生物分子中与芳烃相连的一个或几个氢原子，被一个或几 个硝基直接取代的化学反应。反应通式如下： a r h + h n 0 3 - - + a r n 0 2 + h 2 0 硝化试剂主要包括各种浓度的硝酸、混酸、硝酰乙酸、硝酸乙酯、氮氧化物、碱金 属硝酸盐和硫酸、有机硝化剂以及一些较为昂贵的硝化试剂。其中浓硝酸和硝硫混酸是 最常用和最经济的硝化试剂，但为了适应不同硝化底物，人们一直在探索新的硝化试剂 和硝化方法。对酸敏感、过于活泼、硝化反应困难等这就需要改变硝化试剂的活性以适 应不同的反应要求，主要是将硫酸改为其它的酸，如乙酸或乙酐【1 8 】、超强酸1 7 1 来降低 或提高硝化活性；有些硝化试剂能够改变异构体的生成比例，对实现选择性硝化具有很 大的利用价值2 0 。2 2 】。有些较为昂贵的硝化试剂虽然昂贵成本较高，但对硝化反应动力学 和机理的研究有重大价值2 3 , 2 4 】，如硝酰盐、n 硝基吡啶正离子和四硝基甲烷等硝化剂。 此外，人们还研究了采用氮氧化物作为硝化试剂的方法，在定的条件下，该反应不仅 具有与混酸硝化不同的选择性【2 5 1 ，而且改进了传统混酸硝化工艺产生大量废酸和对设备 高腐蚀性的缺点。 鉴于硝化反应中反应物的结构不同，被硝化的难易程度不同，采用的硝化试剂也不 同。综合考虑硝化试剂的硝化能力及经济性，本课题对于磷酸三间甲苯酯的硝化拟采用 硝硫混酸为硝化试剂。 硝化反应受反应温度、反应底物、加料顺序、反应时间等因素影响。掌握这些影响 因素有利于采用合理的措施控制反应的进程，以得到更好的硝化效果【2 酬。 硝化反应本身为强烈的放热反应，以混酸为硝化剂时，其中的硫酸会吸收反应生成 的水，从而放出大量的热量。热量的积蓄将大大提高反应体系的温度，于是发生氧化裂 解等多种副反应，所以在硝化反应中保持较为恒定的温度十分关键。硝化反应中提高温 度可以增加反应速度，延长反应时间有利于提高产物的得率。但是，氧化等副反应的温 度系数比硝化反应大，时间延长会导致副产物的增多。但温度过低，反应速度会很慢。 所以有关反应条件根据具体实验而定。 被硝化物的性质对于硝化方法的选择、硝化反应速度以及硝化产物的组成都有明显 的影响。当苯环上连有强吸电子基团时，硝化反应速度降低，产物中常常以间位异构体 为主；当苯环上有供电子基时，硝化速度快，在硝化产物中常以邻、对位异构体为主。 在酚类的硝化反应中，反应温度和硝化试剂的浓度是需要严格控制的两个条件，温 度过高，硝酸浓度过大都将引起多硝化反应并大量放热，以致发生爆炸。 1 2 1 2 主要合成方法 由间甲苯酚直接硝化，收率很低，不同位置的异构体很多【5 , 2 7 , 2 8 】，其中主要生成4 硝基间甲苯酚。如果在4 位先磺化，再硝化、水解，得到的产物以6 硝基间甲酚为主， 6 硕_ ：论文问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 在磺化前将羟基保护起来变成酯，提高了产物的选择性及收率。一般有磷酸酯、硼酸酯、 碳酸酯、醋酸酯、苯磺酸脂等【2 9 】。 1 9 7 6 年m i t s u r us a s a k i 【3 0 1 等以碳酸二间甲苯酯为原料，硝化得到6 硝基间甲酚，但 是该反应产率和纯度都比较低。 c p 啷- o 型岿p 啦- o 竺c h 3 c h 3 c h 佃，宅i 1 3 c n02c=o s ) - o 五c = o+ ( h 0 3 弋 c h 3 1 9 7 7 年m i t s u r us a s a k i 等【5 1 又提出了将间甲酚转变成磷酸三间甲苯酯，再进一步直 接硝化得到6 硝基间甲酚。但是，它们在该反应后处理中采用了两次水蒸汽蒸馏进行提 纯分离，操作相对复杂，能耗较大，而且最终产率不高。 1 2 26 氨基间甲酚的合成( 还原) 目前硝基还原的方法主要有：锡浓盐酸；瑞尼镍氢化还原，收率为7 6 ；硫酸硫 酸铜溶液中电解还原，收率为4 6 ；p d c 催化加氢还原；保险粉在碳酸钠或氢氧化钠存 在下还原1 2 , 3 1 】。考虑到实际操作、设备要求等方面的问题，选取保险粉还原作为主要还 原方法。该方法具有简单方便、设备要求低、收率高、不会对环境造成严重污染等优点。 1 2 36 卤代间甲酚的合成 ( 1 ) 6 一氯间甲酚的合成 r a s c h i g 【3 2 】用磺酰氯与间甲酚直接进行氯化反应。得到了6 氯间甲酚与4 氯问甲酚 的混合物，但是他不能将其在固态下分离出来，并且将其描述为无色液体。之后g i b s o n t 3 3 1 从间甲酚直接氯化产物中将6 氯间甲酚分离出来，并指出其熔点为4 6 。c 。 h o d g s o n 和m o o r e 3 卅以4 氯间硝基甲苯为原料，通过还原、重氮化、和水解制备 了6 氯间甲酚。 r a l p hc h u s t o n 等通过在间甲酚的苯环上引入磺酸基，再与卤素发生取代反应得 到6 一氯间甲酚。这几种方法使6 氯间甲酚的选择性有所提高，但产率还是很低，达不 到工业化的要求。 ( 2 ) 6 一溴间甲酚的合成 综合国内外文献报道，关于6 溴间甲酚的合成方法主要有以下两种： j o h nw z e m b a 等跚用间甲酚与气态溴在5 5 。c 5 6 。c 直接进行溴化反应得到6 溴间 7 l 绪论 硕1 二论文 甲酚与4 溴间甲酚混合物，其中6 溴间甲酚仅占3 2 8 。再在1 4 5 - 1 5 5 下，以h b r 、 a 1 c 1 3 、a 1 b r 3 、f e c l 3 为催化剂使4 溴间甲酚异构化得到6 溴间甲酚。但在反应中产生 了异构体2 溴间甲酚，其含量与6 溴间甲酚含量几乎一样。同时由于异构化反应在高 温下进行，导致了二溴代间甲酚的产生。 o b a r ae d w a r dj o h n l 3 7 1 将间甲酚溶于氯仿中，在2 5 。c 下将溴的氯仿溶液逐滴加入到间 甲酚溶液中，使间甲酚与溴进行反应，得到溴代间甲酚的混合物，再通过进行异构化反 应使6 一溴间甲酚的含量增大。但是得到的最终产物还是混合物，需要进一步进行分离。 ( 3 ) 6 碘间甲酚的合成 t r o yd v i c k e r s 等【3 8 】提出用2 碘5 甲基苯酚与亚硝酸异戊酯和四氟硼酸在乙醚中进 行重氮化，得到稳定的重氮盐，产率为8 6 t 3 9 】。再以丙酮为溶剂，将重氮盐与碘化钠加 热回流，制得6 一碘间甲酚，产率为7 1 ，最终产率为6 1 。 c h r i s t o p h em o r i c e d n t 4 0 1 等，以间甲酚为原料，与三甲基氯硅烷( t m s c l ) $ 1 碘化钠反 应制得6 碘间甲酚，产率为7 0 。 r 2 1 3 本课题的研究内容 r l t m s c i ，n a l ，c h 3 c n o h r 2 r 1 = h ， r 2 = c h 3 x = i r l x o h 课题研究以间甲酚为原料，通过酯化、硝化、还原、重氮化以及卤素置换合成6 硝基间甲酚、6 氨基间甲酚、6 氯间甲酚、6 溴问甲酚等一系列衍生物。具体包括以下 几个方面： 1 6 硝基间甲酚的合成 9 釜( p 。- 娜 c h 3 亡h 1 o p 幽q 3 h 2 s 0 4 h 0 3 s一分n 0 2 。h 由间甲苯酚直接硝化，收率很低，不同位置的异构体很多，主要生成4 硝基间甲苯 酚。如果在4 位先磺化，再硝化、水解，得到的产物以6 硝基间甲酚为主。主要研究反 应时间，反应温度，有机溶剂用量，混酸比例，原料配比等对反应的影响。 8 硕士论文问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 2 6 氨基间甲酚的合成 用保险粉在碳酸钠存在的下将6 硝基间甲酚还原为6 氨基间甲酚， 0 2 n o h n a 2 s 2 0 4 c h 3 n a 2 c 0 3 h ，n o h c h 3 选择经济高效的还原方法，并研究反应时间，反应温度，原料配比等对反应的影响。 3 6 卤代间甲酚的合成 主要选取6 氯间甲酚、6 溴间甲酚、6 碘间甲酚的合成，其合成法采用了桑德迈尔 反应的基本原理，在6 氨基间甲酚的基础上，经过重氮化，利用芳香重氮盐化合物的卤 置换反应将卤素原子引入到芳烃上。具体路线如下： ( 1 ) 6 氯间甲酚的合成 将6 氨基间甲酚溶入盐酸溶液，再加入亚硝酸钠溶液进行重氮化，然后重氮化产物 与盐酸( 氯化亚铜) 反应制得产品。该方法避免了异构体的存在，后期处理简单容易。 c h 3 o h n a n o ， h c i c h 3 o h h c l ，c u c l c l c h 3 o h ( 2 ) 6 一溴间甲酚的合成 将6 氨基间甲酚溶入硫酸溶液，再加入亚硝酸钠溶液进行重淡化，之后通过滴加氢 溴酸与溴化亚铜的混合液，将重氮基取代。 c h 3 o h n a n 0 2 h 2 s 0 4 c h 3 h b r c h 3 o h ( 3 ) 6 碘间甲酚的合成 6 一碘间甲酚的合成不需要加入铜盐，将6 氨基间甲酚重氮化得到重氮盐后，直接与 碘化钾加热反应即得到6 碘间甲酚。 9 1 绪论 硕l 论文 c h 3 o h n a n 0 2 h c l c h 3 o h k i c h 3 o h 在6 氯间甲酚、6 溴间甲酚、6 碘间甲酚合成过程中主要研究亚硝酸钠的用量、反 应温度、反应时间、催化剂用量、原料配比等对反应的影响，进而得出具体的、最优的 工艺条件。 1 0 硕j 二论文间甲酚6 位取代衍生物的合成研究 2 实验部分 2 16 硝基间甲酚的合成 2 1 1 反应式 9 奠( o p 旦2 兰垒， h 0 3 s c h ac h 3c h 3 2 1 2 硝化反应机理 由间甲苯酚直接硝化，收率很低，不同位置的异构体很多，产物主要生成4 硝基间 甲苯酚。如果在4 位先磺化，再硝化、水解，得到的产物以6 硝基间甲酚为主。同时在 磺化前，将羟基保护起来变成磷酸酯提高了产物的选择性及收率。并对脱磺酸基、脱磷 酸基以及水蒸汽蒸馏同时进行，一步完成。简化工艺，操作更适于生产，并降低了能耗。 硝硫混酸硝化反应的机理如下【4 1 】： 在硝硫混酸中，硫酸起酸的作用，提供质子，使硝酸按以下的方程式发生电离，生 成硝酰阳离子。 h n 0 3 + h 2 s 0 4 ；= h 2 n 0 3 + + h s 0 4 。 h 2 n 0 3 十= = n o ，+ + h ，o h 2 0 + h 2 s 0 4 = = = h 3 0 + h s 0 4 。 总反应式：i - n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 ；= n 0 2 十+ h 3 0 十+ 2 h s 0 4 混酸中硝酸含量增加时，硝酸转变为硝酰阳离子的转化率低，但混酸中硝酰阳离子 的总含量则随硝酸含量的增加而增大至最大值，然后下降。另外混酸中含水量增加时， 硝酸的转化率将迅速下降。 二十世纪四、五十年代，i n g o l d 根据反应动力学和光谱学的研究结果，指出n 0 2 + 是硝化反应的活性进攻试剂。 h 2 实验部分 硕士论文 h 慢快 这是一个典型的亲电取代反应历程，通常a 配合物的生成是反应的决速步，而脱 质子的速率很快，表现为硝化反应没有明显的同位素效应。反应的选择性取决于各种。 配合物的稳定性，这一理论得到了普遍的认同。 后来又有专家提出了自位( i p s o ) 硝化机理，自位进攻是指n 0 2 + 进攻芳环上已有取 代基的位置。由自位进攻生成的自位离子能够发生一些独特的反应，如与亲核试剂加成 生成二烯结构的产物，与水反应生成酚，发生硝基迁移以及自位离子重排则生成正常硝 化产物，这是造成产物中邻位异构体比例增加的重要原因；若原有基团离去发生自位取 代则生成反常硝化产物。自位进攻反应的研究是对硝化理论的重要补充，能够解释许多 经典理论不能说明的问题，这一理论也在发展之中【4 2 1 。 2 1 3 试剂与仪器 试剂：间甲酚c p 氢氧化钠a r 三氯氧磷 c p 无水硫酸镁a r 四氯化碳a r 浓硝酸c p ，6 6 浓硫酸 c p ，9 8 无水硫酸钠a r 无水乙醚a r 无水乙醇a r 活性炭a r 仪器：( 1 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 2 ) w k x 型温度控制仪 ( 3 ) e y e l a - n 1 0 0 1 旋转蒸发仪 ( 4 ) s h z - d ( i i i ) 循环水式真空泵 ( 5 ) h p 4 8 9 0 气相色谱仪 1 2 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 上海诺泰化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 硕一l - 论文问甲酚6 位取代衍生物的合成研究 ( 6 ) a ns a t u r n2 0 0 0g c m s 气质联用仪 ( 7 ) b r u k ea d v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪 ( 1 1 ) w r s 1 b 数字熔点仪 2 1 4 实验步骤 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管，机械搅拌系统、温度计和滴液漏斗，向四 1 3 瓶加入含有3 2 4 9 ( 0 3 m 0 1 ) 间甲酚与有机溶剂( c c 6 ) 的混合物。在低温下缓慢地 连续滴加1 6 8 9 ( 0 1 l m 0 1 ) 三氯氧磷( p o c l 3 ) 与有机溶剂( c c l 4 ) 的混合溶液和含氢 氧化钠的水溶液，约4 0m i n 滴加完毕。然后升温至所需温度并继续反应1 h 。反应完毕， 冷却后加入5 0 m l 水溶解生成的盐，分离水层，水层用四氯化碳萃取3 次，四氯化碳合 并后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸除， 回收利用，经真空干燥，得浅橙色油状物磷酸三问甲苯酯。经气相色谱分析，酯的纯度 大于9 9 。 在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的2 5 0 m l 四口瓶中加入9 8 工业硫酸4 0 m l ，升 温至8 0 ，用恒压滴液漏斗慢慢滴加1 4 7 9 ( 0 0 4 m 0 1 ) 磷酸三间甲苯酯，反应放热，控 制滴加速度使反应温度保持在8 0 左右，滴加约4 5 m i n 。加完后继续在此温度反应2 h ， 磺化反应即告完成。 将以上反应液冰盐浴冷却至1 0 。c ，滴加由9 8 i 业硫酸1 9 5 9 和6 6 浓硝酸1 2 2 9 ( 0 1 2 8 m 0 1 ) 组成的混合酸，反应温度保持在0 以下，约4 0 m i n 滴加完毕。然后保持 在0 。c 反应2 3 h ，硝化反应即告完成。在5 0 0 m l 四口烧瓶中加入6 0 9 碎冰，将上述反 应液慢慢倒入，温度上升至3 0 ，得橙色溶液。加入1 0 m l 硫酸并加热至1 4 0 。c ，进行 水蒸气蒸馏，蒸出黄色油状物，蒸馏约2 h ，收集馏分用乙醚提取3 5 次，乙醚层用无水 硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪蒸出乙醚回收利用。得黄色油状物，冷却为黄色固体即为 6 硝基间甲酚的粗品。粗品用体积比为l ：1 的乙醇水混合液进行重结晶，活性炭脱色得 黄色针状晶体。 2 1 5 产物表征 用数字熔点仪和b 形管测得实验所得黄色针状晶体的熔点分别为5 3 7 5 4 1 和 5 2 - 5 4 ，与文献值( 5 3 - 5 6 ) 相符。并用核磁共振( n m r ) 对产物结构进行检 测表征，确定该物质为6 硝基间甲酚。获得谱图如下： 1 3 2 实验部分硕十论文 图2 】6 硝基间甲酚的1 h n m r 谱图( 原图见附录a ) 6 硝基间甲酚的1 h - n m r 谱图解析如下： 1 h n m r ( 5 0 0 h z ，c d c l 3 ) ：i 5 p p m = 1 0 6 4 ( s ，1 h ，1 - o h ) ，7 9 9 8 0 1 ( d ，1 h ，5 - h ) ， 6 9 6 ( s ，1 h ，2 一h ) ，6 8 0 6 8 1 ( d ，1 h ，4 一h ) ，2 4 1 ( s ，3 h ，3 - c h 3 ) 。 2 26 氨基间甲酚的合成 2 2 1 反应式 0 2 n o h n a 2 s 2 0 4 h 一2 n - c h 3 n a 2 c 0 3 o h c h 3 2 2 2 反应机理 保险粉还原法是还原硝基化物的常用方法之一，利用保险粉的强还原性，可以有效 地达到将硝基还原为氨基的目的。又由于其操作方法简便，而易被工业生产所采用。 保险粉( 连二亚硫酸钠，n a 2 s 2 0 4 ) 具有还原性，其中s 化合价为+ 3 ，发生氧化反 应后生成亚硫酸钠( n a 2 s 0 3 ) ，其中s 化合价为+ 4 和硫酸钠( n a 2 s 0 4 ) ，其中s 化合价为 + 6 。反应如下： 1 4 硕l 论文 间甲酚6 位取代衍生物的合成研究 n a 2 s 2 0 4 + n a 2 c 0 3 + 2 h 2 0 - - n a 2 s 0 3 - - - n a 2 s 0 4 - - - c 0 2 - - - 4 h i 而硝基被还原为氨基，反应如下： a r - n o 厂a n 哪2 硝基还原的电子历程【4 3 】如下： 按照电子理论，硝基化合物存在以下两种结构： ，、 + 一一 a r ini lol a rinlol - 一 一 _一 ioiloi 一一 i儿 其中结构i i 的氮原子仅有六个电子，因而具有亲电性质，在氢原子 h 的进攻下， 将会产生下列反应，而同时获得力两个电子和两个质子。 + - 一 h八 a 。i 毽l2 l + 2 h 】一a r i i 罱l8ih _ a r inl i5i + h ，o i i o - i i5l _ 一 - u a r - n o 比a r - n 0 2 具有更强的反应能力，而进一步生成芳基羟氨： - a r i n - i2 i + 2 【h 】一a r l in - l 艿lh - 一 h 芳基羟氨的反应活性更大，在受到活泼氢原子【h 】的进攻后，即脱水而成芳伯氨。 - a r lnl0lh - h 在缓和的条件下，尽管后面两个反应的速度比第一个反应的来得快，但第一个反应 也将存在。因此，合适的还原剂( 保险粉) 用量，将其中的亚硝化物全部被还原除去。 2 2 3 试剂与仪器 试剂：无水碳酸钠a r上海凌峰化学试剂有限公司 保险粉c p国药集团化学试剂有限公司 无水乙醇a r国药集团化学试剂有限公司 活性炭a r南京宁试化学试剂有限公司 仪器：( 1 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 2 ) w i c x 型温度控制仪 ( 3 ) s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵 ( 4 ) d 2 f 6 0 5 0 型真空干燥箱 1s 2 实验部分硕上论文 ( 5 ) h p 4 8 9 0 气相色谱仪 ( 6 ) v a r i a ns a t u m2 0 0 0g c m s 气质联用仪 ( 7 ) b r u k ea d v a n c ed 凇5 0 0 型核磁共振仪 ( 1 1 ) w r s 1 b 数字熔点仪 2 2 4 实验步骤 在装有机械搅拌、冷凝管和温度计的5 0 0 m l 四口瓶中加入7 6 5 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) 6 硝基间 甲酚、1 3 3 9 ( o 1 2 5 m 0 1 ) 无水碳酸钠及1 0 0 m l 水，打开搅拌器快速搅拌，溶液呈血红色。 升温至9 5 ，在强烈搅拌下分批量慢慢加入保险粉( 连二亚硫酸钠) 3 0 9 ( o 1 7 m 0 1 ) ， 此时会有大量的泡沫产生，保持在该温度下，加料约1 h 。随着保险粉的加入溶液颜色逐 渐变浅，待保险粉加完血红色退去，溶液呈浅黄色。加完后继续反应0 5 h ，冷却过滤得 浅灰色固体。将固体放入烧杯中，加入5 0 m l 水，将固体内含有的大量的