（应用化学专业论文）2氯烟酸的绿色合成工艺研究.pdf

浙江工业人学硕士学位论文 浙江工业大学学位论文原创性声明 川jljjiii】ljjj j l j j i l j j j i i i i i l i i | i | j i i j 删 y 17 7 6 4 3 7 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育 机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名：魏扣期： 。0 。年， 月珂日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：槲日期：a o ，o 年 厂月玎日 浙江工业大学硕上学位论文 2 一氯烟酸的绿色合成工艺研究 摘要 在查阅文献的基础上，对农药的作用及未来的发展做了概述，并 对毗啶类农药中间体的历史发展及研究现状进行了重点概述，进而对 2 一氯烟酸进行了较为详细的综述，包括其物理化学性质、应用以及合 成路线及方法等。 在此基础上对2 一氯烟酸的合成路线进行了选择和优化。路线1 以 3 一氰基吡啶的n 一氧化物为原料，用双( 三氯甲基) 碳酸酯为氯化试剂进 行氯化反应，最后在强碱性条件下水解得到2 一氯烟酸。对合成关键中 间体2 一氯一3 一氰基吡啶的影响因素进行重点研究，并对各影响因素进行 优化实验，得到最佳反应收率为8 6 。用双( 三氯甲基) 碳酸酯代替三氯 氧磷进行氯代反应，减少了环境污染。 设计了一条新的路线，即路线2 ：以n 一甲基苯胺为起始原料，经 五步反应合成2 一氯烟酸：先与甲酸进行甲酰化反应得到n 一甲基甲酰苯 胺，接着与双( 三氯甲基) 碳酸酯和乙烯基乙醚进行反应得到n 一甲基苯 基胺基丙烯醛，再与氰基乙酸甲酯进行k n o e v e n a g e l 反应得到卜氰基 一4 一( n _ 甲基苯基胺基) 一卜乙氧羰基一1 ，3 丁二烯，然后通入h c l 气体进 行闭环反应到2 一氯烟酸甲酯，最后水解得到2 一氯烟酸。探讨了各步反 应的影响因素对反应的影响，对各步反应进行了优化，反应的总收率 在5 8 3 以上，产品的纯度大于9 9 5 。此路线第二步用双( 三氯甲基) 碳酸酯代替三氯氧磷和草酰氯制备n 一甲基苯基胺基丙烯醛，降低了毒 浙江f t 业大学硕士学位论文 性和对环境的污染，减少废酸的产生，符合绿色化工的要求。用n 一甲 基苯胺为原料代替二甲胺进行循环反应，避免了由于二甲胺气体难以 回收所带来的废气污染。 本论文在2 一氯烟酸的合成过程中，选择了切实可行的工艺路线， 适合工业化生产的需求。 关键词：绿色合成，2 一氯烟酸，2 一氯一3 一氰基吡啶，双( 三氯甲基) 碳 酸酯，闭环法 i i 浙江工业大学硕士学位论文 s t u d yo ng r e e ns y n t h e s i so f 2 c h l o r o n i c o t i n i ca c i d a bs t r a c t t h e 向n c t i o na n dd e v e l o p m e n to fp e s t i c i d ew e r er e v i e w e di nt h i s p 印e r ，a n dt h e nt h eh i s t o 巧a n dp r e s e n ts i t l l a t i o no fp e s t i c i d ei n t e r m e d i a t eo f p y r i d i n ew e r es u m m a r i z e d t h e nt h ed e t a i l e ds u m m a 巧o f 2 - c h l o r o n i c o t i n i c a c i dw h i c hw e r ei n c l u d e da b o u ti t sp h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r 吼 印p l i c a t i o na n d i t ss y i l t h e t i cr o u t e s b a s e do nr e f e r e n c e s ，t h es y n t h e t i cr o u t e so f2 - c h l o r o n i c o t i n i cw e r e p i c k e do u ta n do p t i m i z e d r o u t e1w ec h o o s e3 - c y a n o p y r i d i n en - o x i d ea s r a wm a t e r i a la n db i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a 而o n a t ea sc h l o r i d er e g e n tf o rt h e c h l o r i n a t i o nr e a c t i o n ，a n dt h e nh y d r o l y z e dt og i v et h e t i t l e p r o d u c t 2 c h l o r o n i c t i n i ca c i di n s t o n ga l k a l i n es o l u t i o n t h ef a c t o r sw h i c ho nt h e s y n t h e s i so ft h ek e yi m e m e d i a t e2 一c h l o r o 一3 一c y a n o p y r i d i n ew e r ef o c u s e d o na n do p t i m i z e dw i t hs o m ee x p e r i m e n t s ，a n dt h eb e s ty i e l dw a s8 6 b i g r e d u c t i o no fe n v i r o m e n tp o l l u t i o nb yu s eb i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t ea s c h l o r i d er e a g e n ti n s t e a do fp o c l 3 i i i 浙江工业大学硕士学位论文 an e ws y n t h e t i cp r o c e s so f2 - c h l o r o n i c o t i n i ca c i d ，t h a ti s r o u t e2 ： n m e t h y la n i l i n ea st h es t a r i n gm a t e r i a lt op r o d u c e 2 - c h l o r o n i c o t i n i ca c i d f o r5s t 印s ：f i r s t l y ，n m e t h y l - f o n n y la n i l i n ew a ss y n m e s i z e dt h r o u 曲t h e f o m y l a t i o n w i t hf o m i ca c i d a n d t h e n r e a c t e dw i t h b i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a 而o n a t ea n dv i n y le t h e rt og i v et h ep r o d u c tn - m e t h y l p h e n y la m i n oa c r o l e m n e ) ( tt oc a r 巧o u tt h ek n o e v e n a g e lr e a c t i o nw i t h e t h y lc y a n o a c e t a t e t o a b t a i n 1 一c y a n o 一4 一( n m e t h y l p h e n y l a m i n o ) _ 1 。 e t h o x y c a r b o n y ll ，3 _ b u t a d i e n e ， a n dt h e nm e t h y l2 - c h l o r o n i c o t i n a t ew a s o b t a i n e db yc l o s e d c y c l er e a c t i o nw i t hh c l f i n a l l y ，t h et i t l ep r o d u tw a sg o t b yh y d r o l y z i n g e a c hs t e po ft h er e a c t i o nf a c t o r sw e r ed i s c u s s e da n d o p t i m i z e d ，t h et o t a ly i e l dw a sa b o v e58 3 ，a n dp u r i t yw a sg r e a t e rt h a n 9 9 5 t h es e c o n ds t e pi nt h i s 1 i n et op r e p a r en m e t h y lp h e n y l 锄i n o a c r o l e i nb yt h eu s eo fb i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t ei n s t e a do fp o c l 3 ，s o a st or e d u c et o x i c i 劬e n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o na n dw a s t ea c i d ， w h i c h c o n s i s t e n t e dw i t hg r e e nc h e m i c a lr e q u i r e m e n t s n - m e t h y la n i l i n ea sr a w m a t e r i a li n s t e a do fd i m e t h y l a m i n ei nc y c l er e a c t i o nt oa v o i dt h ed i f e i c u l t r e c o v e 巧o f t h eg a st h a tc a u s e dt h ea i rp 0 1 l u t i o n t h eo p t i m u ms y n t h e t i cr o u t e so f2 一c h l o r o n i c o t i n i ca c i dw e r ec h o o s e d s u i t l b l ef o ri n d u s t r i a lp r o d u c t i o n i v 浙江工业大学硕士学位论文 k e yw o r d s ：g r e e ns y n t h e s i s ，2 一c h l o r o n i c o t i n i ca c i d ，2 - c h l o r o 一3 一c y a n o p y r i d i n e ，b i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t e ，c l o s e d c y c l e m e t h o d v 浙江工业大学硕士学位论文 目录 第一章文献综述1 1 1 前言1 1 2 吡啶类农药及其中间体2 1 32 氯烟酸简介3 1 3 12 氯烟酸的理化性质3 1 3 22 氯烟酸的应用3 1 42 氯烟酸合成综述6 1 4 1 烟酸n 氧化氯化水解法6 1 。4 23 氰基吡啶n 氧化氯化水解法7 1 4 2 1 以3 氰基吡啶为原料合成路线1 7 1 4 2 2 以3 氰基吡啶为原料合成路线2 8 1 4 2 3 关键中间体2 氯3 氰基吡啶的制备8 1 4 32 氯3 甲基吡啶氧化法。1 0 1 4 4 成环法1 1 1 4 4 1 四甲氧基丙烷或丙二醛为原料1 1 1 4 4 2 丙烯醛为原料- 1 1 1 4 4 31 ，3 二氯丙烯为原料1 2 1 4 4 4 氰基乙酰胺与丙二醛为原料1 3 1 4 4 53 二胺甲基丙烯醛为原料1 3 1 4 4 6 具体阐述以3 二胺甲基丙烯醛为原料的合成路线1 4 1 4 5以2 氯3 三氟甲基吡啶为原料氯化水解法1 6 1 4 6 论文路线的设计1 6 第二章2 一氯烟酸合成路线l 1 9 浙江工业大学硕上学位论文 2 1 实验仪器、试剂及原料1 9 2 1 1 实验仪器1 9 2 1 2 实验试剂及原料1 9 2 2 中间体2 氯3 氰基吡啶的合成。2 0 2 2 1 实验原理2 0 2 2 2 合成方法2 0 2 2 3 结果与讨论2 1 2 2 3 1b t c 和三乙胺的量对反应的影响2 1 2 2 3 2 溶剂对反应的影响2 1 2 2 3 3 催化剂对反应的影响2 2 2 2 3 4 滴加温度和反应温度对反应的影响2 2 2 2 3 5 结论2 4 2 32 氯烟酸的合成。2 4 2 3 1 实验原理。2 4 2 3 2 合成方法2 5 2 3 3 实验小结2 5 第三章2 氯烟酸合成路线2 2 6 3 1 实验仪器及试剂、原料2 6 3 1 1 实验仪器2 6 3 1 2 实验试剂及原料2 6 3 2 中间体n 甲基甲酰苯胺的制各2 7 3 2 1 实验原理。2 7 3 2 2 合成方法2 8 3 2 3 结果与讨论2 8 3 2 3 1 溶剂对本反应的影响2 8 3 2 3 2 溶剂的量的优化实验2 9 3 2 3 3 实验小结2 9 3 3 中间体n 甲基苯基胺基丙烯醛的合成。3 0 3 3 1 实验原理3 0 浙江工业大学硕上学位论文 3 3 2 合成方法3 0 3 - 3 3 结果与讨论3 1 3 3 3 1 b t c 的量对反应的影响3 1 3 3 3 2 乙烯基乙醚的量对反应的影响3 2 3 3 3 3 滴加温度对反应的影响3 3 3 3 3 4 反应温度对反应的影响3 4 3 3 3 5 实验小结3 4 3 4 中间体丁二烯衍生物的合成3 5 3 4 1 实验原理一3 5 3 4 2 合成方法3 6 3 4 3 实验结果与讨论3 6 3 4 3 1 催化剂对反应的影响3 6 3 4 3 2 催化剂的量对反应的影响3 7 3 4 3 3 实验小结3 8 3 5 中间体2 氯烟酸甲酯的合成3 8 3 5 1 实验原理3 8 3 5 2 合成方法。3 9 3 5 3 实验结果与讨论3 9 3 5 3 1 不同溶剂对反应的影响3 9 3 5 3 2 溶剂甲醇的用量对反应的影响。4 0 3 5 3 3 温度对反应的影响。4 1 3 5 3 4 优化h c l 的用量4 2 3 5 3 5 实验小结4 3 3 62 氯烟酸的合成4 3 3 6 1 实验原理。4 3 3 6 2 合成方法一4 4 3 6 3 实验结果与讨论4 5 3 6 3 12 氯烟酸在酸碱中的稳定性4 5 3 6 3 2 温度对反应的影响4 6 浙江工业大学硕士学位论文 3 6 3 3 活性碳的量的影响4 7 3 6 3 4p h 值的影响4 8 3 6 3 5 实验小结4 9 第四章总结5 0 参考文献_ 5 2 附录5 7 致谢6 8 攻读硕士学位期间发表的论文6 9 浙江工业大学硕士毕业论文 1 1 前言 第一章文献综述 当今中国需要解决的问题很多，但最重要最迫切且事关全局的大问题，是农 业、农村和农民问题。没有现代化的农业就不可能建成现代化的中国，没有农村、 农民的富裕就不可能有富强的中国。发展现代农业，富裕农村农民是社会主义改 革和经济建设的重大、迫切而又十分艰巨的任务。【l 】 随着农业生产的发展及人们对食品安全的关注，化学农药的使用越来越成为 社会关心的话题，同时由于滥用化学农药现象的发生对生态环境、农产品的不良 影响，一时间对是否继续使用化学农药的观点众说纷纭。 化学农药在有害生物防治中有着突出的优势，见效快、防治谱广、操作和使 用简单，可实现短时间大规模生产，经济效益显著。据统计，我国主要农业有害 生物1 6 4 8 种，其中病害7 2 4 种、虫( 螨) 害8 3 8 种、杂草6 4 种，鼠害2 2 种， 而其中大部分都是用化学农药进行防治的，如果停止使用农药，将使水果减产 7 8 ， 蔬菜减产5 4 ，谷物减产3 2 ，粮食产业将蒙受巨大的损失【2 】。因此，2 1 世 纪的农业仍离不开化学农药，化学农药仍将是全球农药的主体。 然而，任何事物都是有两面性的，农药在对人类作出巨大贡献的同时，也给 人类带来严重的负面影响，尤其是传统的一些农药，其高毒性，残留以及对生态 环境的破坏危及人类的健康和生命。随着人类对健康问题越来越关注，对环保问 题也提出更高的要求。因此，化学农药的发展应该建立在确保世界粮食供应的基 础上，保证对人类和环境的健康的要求。 未来化学农药的发展趋势将是更加高效、经济、安全、低残留、方便p 】。世 界化学农药研究开发的热点与发展趋势是大量的杂环化合物，在世界农药专利 中，大约有9 0 是杂环化合物【4 1 。尤其是含氮杂环化合物，包括烟碱类似物、吡 唑、吡咯、吡啶、稠杂环及其它杂环类化合物的研究开发，成绩斐然，不但有杀 菌剂、除草剂，而且也开发成功很多超高效的杀虫剂。 浙江工业大学硕士毕业论文 1 2 吡啶类农药及其中间体 吡啶取代的杂环新农药不仅能增强其在植物中的吸收和传导作用，除草活性 也比相应的苯环取代的除草剂显著提高，选择性大大提高，且毒性大大降低，从 而使吡啶取代类除草剂，植物生长调节剂得到飞速发展，成为化学农药最活跃的 研究领域之一，也是2 1 世纪新农药的主要研究方向。 吡啶在有机合成中是一个常见并且十分重要的杂环，它在农药中的应用最早 可以追溯到1 7 世纪末到1 8 世纪初的欧洲，那里的人们将烟草浸出液作为植物杀 虫剂使用，1 8 2 8 年经分析确认其有效成分为烟碱，1 9 0 4 年人工合成成功，直到 现在还在许多国家使用。真正有机合成的吡啶类农药开始于上世纪5 0 年代中期， 1 9 5 4 年英国l c i 公司发现联吡啶盐类具有除草活性，1 9 5 5 年开发出除草剂敌草 快，之后1 9 5 8 年卜内门公司开发的除草剂百草枯，到现在仍有很好的市场。八 十年代则可谓是含吡啶农药稳定均衡发展的时期，从1 9 8 1 1 9 9 0 年十年间，每年 发表专利达2 5 3 0 件，到1 9 9 3 年达7 0 件。1 5 】 近2 5 年来，农药开发工作中最有成效的是众多杂环化合物被开发为超高效农 药。含吡啶杂环农药品种有：杀虫剂中的吡虫啉、毒死蜱；除草剂中的吡氟禾草 灵、吡嘧磺隆、玉嘧磺隆、灭草烟、克芜踪、恶草醚、稗草畏；杀菌剂中的氟陡 胺等【6 】，另外还有许多已经商品化或正在商品化的品种，而正在研究和开发的含 吡啶环农药活性化合物就更多了。 我国含吡啶农药的研究、开发和应用与国外发达国家的差距比较大。其主要 原因是吡啶衍生物中间体供应不足，严重制约了我国农药的发展。 吡啶的衍生物主要有2 甲基吡啶、3 甲基吡啶、4 甲基吡啶以及氯代吡啶【7 弗j ， 主要用于农药，医药，染料，日用化工，香料，饲料添加剂以及橡胶助剂等领域。 尤其作为农药、医药的中间体发展迅速。农药中间体可以合成杀虫剂，杀菌剂还 有除草剂等形成一系列农药体系；而在医药方面3 ，3 ，5 三甲基吡啶是合成抗溃疡 药奥美拉唑的关键中间体，2 0 0 5 年，奥美拉唑销售1 6 5 2 亿美元【9 1 ，3 甲基吡啶可 以合成烟酸，烟酰胺及强心剂等，2 ，6 一二甲基吡啶可用于生产广谱驱虫药、可的 松乙酸酯、氢化可的松、烟酸等。 2 浙江工业大学硕士毕业论文 1 32 一氯烟酸简介 近年来市场对新型、高效、低用量、安全性好的新农药以及高效的新医药 的需求也越来越大，然而合成这些药物对应的原料却出现了短缺，从而大大制约 了新产品的推广和使用，而2 氯烟酸就是其中一种。 1 3 12 氯烟酸的理化性质 ) 洲 图12 氯烟酸的结构式 2 氯烟酸结构式如图1 ，又名2 氯尼酸，化学名2 氯3 吡啶甲酸、2 氯吡啶3 甲酸，英文名2 - c l l l o r o n i c o t i n i c ，2 一c h l o r o 一3 一p 如d i n e c a r b o x y l i ca c i d 等等。2 - 氯烟酸 纯品是一种白色针状晶体，分子式为c 6 h 4 c 1 n 0 2 ，分子量为1 5 7 5 5 ，熔点为1 8 0 1 8 1o c 【1 0 1 。c a s 登录号2 9 4 2 5 9 8 ，不溶于冷水，稍溶于热水。 1 3 22 氯烟酸的应用 2 氯烟酸是一种重要的医药和农药的中间体。用于农药可以合成杀菌剂、杀 虫剂和除草剂，如烟嘧磺隆州i c o s u l n _ l r o m 、吡氟草胺( d i n u f e i l i c a n ) 等。用于医 药的可以合成许多医用抗生素、治疗心血管疾病的药物，如抗艾滋病药物奈韦拉 平( n e v i r a p i n e ) ，抗抑郁药物米氮平( m i n a z a p i n e ) ，非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸 m i n u i n i c a c i d ) ，还有普拉洛芬，烟氟灭酸，烟甲灭酸等【1 1 ，12 1 。以下介绍几种以 2 氯烟酸为原料合成的重要医药农药。 ( 一) 烟嘧磺隆 烟嘧磺隆m i c o s u l 知0 1 1 ) 是一种高效玉米田选择性苗后除草剂，一次用药，可 防除玉米整个生育期的杂草，是目前磺酰脲类除草剂中销量最大的品种。它是由 日本石原产业公司和美国杜邦公司在1 9 8 7 1 9 8 8 年联合开发的磺酰脲类除草剂， 商品名为a c c e n t 、玉农乐【1 3 ，m 】。该除草剂杀草谱广，既有较好的茎叶处理活性， 又具有一定的土壤封杀作用，高效、低残留，具有环境友好性，这一农药的开发 成为解决农药生产与现代农业可持续发展的重大课题。目前该产品在中国的专利 浙江工业人学硕士毕业论文 ( c n 8 7 1 0 0 4 3 6 ) 已经过期，在国内市场上将有很好的发展前景。 以2 氯烟酸为原料的合成路线如下： q 一q r 叱l q 篡：一q = ： 2三一c-(茸三三。ch。q 3 坠二( 西3 。由。 嚷辫三 ( 二) 吡氟草胺 吡氟革胺( d i n u f e i l i c a l l ) 是由m a y b a k e r 公司农化部开发的酰胺类除草剂， 是一种新型的旱田除草剂【l5 1 。该除草剂是类胡萝卜素生物合成抑制剂，是一种 广谱、选择性、苗前和苗后除草剂，主要用于防治禾本科杂草和阔叶杂草。该除 草剂具有低毒安全，对小麦、水稻有极好的安全性。可以单用、混用或连续施用 防除小麦、水稻田杂草。以2 氯烟酸为原料的合成吡氟草胺的路线如下： 孵h + a c - o o h a 眠 f f 醚料9 f 段眠 吡氟草胺 ( 三) 奈韦拉平 奈韦拉平( n e v i 唧i n e ) 是由德国b o e h r i n g e ri n g e l h e i m 公司研发的非核苷类逆 转录酶抑制剂，1 9 9 6 年9 月美国f d a 批准上市，商品名m m u n e ，现已在多国上 市。本品可在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，抑制 h i v 复制，但不抑制其它d n a 聚合酶，故毒性比较小，是目前使用最广泛的抗艾 滋病药物之一。与其他抗艾滋病药物相比，奈韦拉平抗病毒作用强、半衰期长、 4 浙江工业大学硕士毕业论文 生物利用度高、有较强的抗耐药性、不良反应少、费用低，是目前较理想的抗艾 滋病药物1 6 郴】。以2 氯烟酸作为原料的合成路线如下： 洲一d + 伊一茛 平 o ( 四) 米氮平 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 是荷兰欧加农( o 玛a n o n ) 公司开发的新一代抗抑郁药，商 品名为瑞美隆( r e m e r o n ) ，是目前市场上唯一的对去甲肾上腺素和5 羟色胺双重 抑制的抗抑郁药( n a s s a ) 【19 1 。该药1 9 9 4 年l o 月首次在荷兰上市，目前也广泛应 用于临床。 以2 氯烟酸为原料合成路线【2 0 】如下： q + h b 吼 一叩呲一叩f ( 五) 尼氟灭酸 尼氟灭酸( n i n 啪i c a c i d ) 具有抗炎、镇痛和消肿作用，疗效显著，而且毒性小， 耐受性好，可以用于老年患者，其国内外市场非常广阔f 2 1 】。以2 氯烟酸为原料合 成路线如下： 浙江工业大学硕士毕业论文 噼洲+ 州q 眠一q i 烩呱 2 氯烟酸广泛的用作农药和医药的中间体，应用前景十分广阔，但由于缺乏 合适的生产路线，2 氯烟酸在国内外的市场供不应求，严重制约了新农药、新医 药的研究和发展，这种现象在我国表现得尤为突出。由于我国对2 氯烟酸的认识 和研究远远晚于日本和美国，现有的2 氯烟酸的工业化规模比较小，而且工艺路 线存在很多环境污染问题，路线不合理，产品的质量差。因此开发优质价廉的 2 氯烟酸具有重要的社会利益和经济效益。 2 氯烟酸的研究应立足于国内现有的化工市场提供廉价优质原料，如氰基乙 酸乙酯，探索出更加合理的工业化路线，以指导我国大规模的工业化生产，对于 推广新型高效的新农药和新医药有着重要的现实意义。 1 42 氨烟酸合成综述 对于2 氯烟酸的研究，国外早在2 0 世纪7 0 年代就开始了。最早的专利是 1 9 7 7 年瑞士的l o n z a 圈公司申请，而迄今为止工艺最成熟，专利最多的就数日 本。如日本光荣化学、日本有机合成等一些知名的公司都申请了专利。而国内是 从2 0 0 3 年才开始有对2 氯烟酸的研究的文章与专利的报道，而基本是对国外的 工艺路线进行优化与改进，对于新路线的开发报道较少。 2 氯烟酸的制备路线有很多，文献报道研究最多的合成路线主要有以下几 种：( 1 ) 以烟酸为起使原料经双氧水进行n 氧化，氯化和水解合成2 氯烟酸；( 2 ) 以3 氰基吡啶为原料，经n 一氧化、氯化、水解合成2 氯烟酸；( 3 ) 2 一氯一3 一甲基 吡啶氧化法；( 4 ) 氰基乙酸乙酯为原料的成环法；( 5 ) 2 一氯一3 一三氟甲基吡啶为原 料氯化水解法等等。 1 4 1 烟酸n 氧化氯化水解法 9 。h9 洲晋q _ 昔o o h 6 浙江丁业大学硕+ 毕业论文 以烟酸为起始原料的合成路线口3 2 6 1 以瑞士l o n z a 公司在1 9 7 7 年申请的专利 为代表，是目前对2 一氯烟酸的合成研究文献报道最多的一条路线。该路线以烟 酸氮氧化物为原料经e t 。n p o c l 。氯化合成2 一氯烟酸，收率为4 5 一5 0 。烟酸易得、 工艺也较简单，但此路线收率较低，而且烟酸本身也是一种食品和饲料添加剂 【2 刀，价格昂贵，所合成的产品价格相对较高。 国内张刨2 8 2 9 1 等人对这一路线进行了优化，氧化收率达9 2 1 ，氯化收率达 9 5 ，纯度9 8 3 。但由于该路线中氯化时容易发生2 ，6 一位的取代，产品的纯度 可能达不到某些医药合成的标准。此外，p o c l 3 的使用量过大，存在大量的废酸， 污染环境，很难达到环保要求，面对国内日趋严格的环保法规，该方法将逐步被 淘汰。 1 4 23 氰基吡啶n 氧化氯化水解法 目前在合成2 一氯烟酸的工艺路线中，较为热门的就是用3 一氰基吡啶n 一氧化一 氯化一水解的工艺路线，国内研究人员对该路线做了很多改进，现在国内已经有 企业对该路线进行了工业化。以3 一氰基吡啶为原料氧化时生成两种产物，一种为 烟酰胺氮氧化物，另一种为3 一氰基吡啶氮氧化物，且多数文献中以氧化后的产物 为原料进行研究，故分为两种思路进行探讨研究。 1 4 2 1 以3 一氰基吡啶为原料合成路线1 9 渊告9 n h 2 p o c l 3 q i n a o h q ， 该路线以日本有机合成1 3 0 】公司发表的专利为代表。用3 氰基吡啶在水作为 介质和钨酸钠的存在下与过氧化氢反应，得到烟酰胺n 氧化物，收率8 0 。接 着与p o c l 3 加热回流反应，水解得到2 一氯一3 一氰基吡啶，收率6 5 。最后与氢氧 化钠水溶液加热反应，酸化得2 氯烟酸，收率为9 2 ，总收率为4 7 8 。该制备 方法的缺点是钨酸钠用量过大，催化效果不好，氧化收率低；而p o c l 3 的使用量 也很大，存在废弃物污染问题，很难符合环保要求；氯化过程中存在冲料现象， 7 浙江工业大学硕士毕业论文 不利于工业化生产。 国内陈建辉【3 1 。3 5 1 等人优化该路线，以乙酰丙酮酸钼为催化剂对烟酰胺n 氧 化、p o c l 3 氯化、水解的收率分别为9 5 0 、8 9 5 和9 5 2 ，三步总收率达8 8 8 。 虽然各步反应的收率有很大的提高，但同样存在使用大量的p o c l 3 的问题，造成 环境污染，不适合绿色有机合成研究发展方向，严重阻碍了国内2 一氯烟酸生产 企业的发展。 1 。4 2 2 以3 氰基吡啶为原料合成路线2 9 洲警9 渊 q ：q 该路线以日本光荣化学3 刀公司发表的多篇专利为代表。文献都以3 氰基吡 啶n 氧化物为原料，p o c l 3 或e t 3 n p o c l 3 为氯化试剂，2 氯3 氰基吡啶的收率分别 为6 3 和7 9 3 ；国内李文【3 8 1 等人对这条路线进行优化，各步反应的收率都提高， 氯化收率为9 3 。但以上报道的反应都采用了p o c l 3 进行氯化反应，必然出现与 上述相同的环境问题。 1 4 2 3 关键中间体2 一氯一3 一氰基吡啶的制备 综合以上两条路线，2 氯烟酸合成的收率的高低以及产品的质量主要是由中 间体2 氯一3 氰基吡啶的收率与质量决定的，因此对于2 氯3 氰基吡啶的合成有 必要进行综述。对于2 氯3 氰基吡啶的合成路线报道有很多，主要的合成路 线可以归纳为以下几条： ( 1 ) 早在1 9 9 3 年就有人以3 氰基吡啶为原料，在温度4 5 ，以四氯化碳 为氯化试剂，在1 0 0 w 的高压水银汞灯的照射下反应，得到2 氯3 氰基吡啶的 收率为1 0 ，6 氯3 氰基吡啶的收率为8 5 ，2 ，6 二氯3 氰基吡啶的收率为 2 9 f 4 0 】该反应为研究2 氯3 氰基毗啶的合成奠定了基础。 9 渊1 4 詈q c 。取。q 洲 浙江工业大学硕士毕业论文 ( 2 ) 随后有文献报道当温度采用3 5 0 ，3 氰基吡啶：氮气：氯气的投料比 为l ：4 ：2 ，以n i s i 州i ：s i ( 原子比) = 1 ：9 ) 负载在s i 0 2 上为催化剂，得到2 氯- 3 氰基吡啶收率为1 5 ，原料的转化率为7 2 【4 1 1 。此方法成本比较高，而且合成 的产品比较杂，收率比较低，不适合工业化的生产。 9 洲+ c ：寺q 0 口v 渊+ c i p 洲+ 书洲 1 5 1 3 3 i 五 同样在3 5 0 下，使用s i c u o ( c u ：s i ( 原子比) = l ：9 ) 作催化剂，以四氯化 碳为氯化试剂，3 氰基吡啶：四氯化碳：氯气的投料比为1 ：4 ：1 5 进行反应， 原料的转化率为4 6 ，产物的收率为1 6 【4 2 1 。此类反应的收率不仅低，而且所 用催化剂的成本高，反应设备要求高，不适合工业化生产。 g 洲一t 4 詈q i p 洲+ u 洲 1 6 5 】 ( 3 ) 以3 氰基吡啶n 氧化物为原料合成2 氯3 氰基吡啶主要通过在溶剂 中与氯化试剂进行反应。日本专利【4 3 】有报道在氮气的保护下，以甲基磺酰氯为 氯化试剂，三乙胺为催化剂反应，温度1 5 加入甲基磺酰氯得到2 氯3 氰基吡 啶收率为4 5 。该反应的收率也比较低，但相对于路线( 1 ) 和( 2 ) 所述的方法 收率是明显的提高，并且所用的催化剂价格也较低，操作比较简便，为2 氯3 氰基吡啶的进一步研究提供较好的依据。 g 洲。s o 昔q 0q c p 洲 o4 5 1 2 2 而现在研究的比较成熟的工艺路线则是以p o c l 3 为氯化试剂，有时同时使用 p o c l 3 p c l 5 为氯化试剂【4 4 4 6 1 。同时加有机碱类催化剂，比如三乙胺，吡啶之类的 催化反应，得到较高的收率9 3 【3 引。国内少量的企业对该路线已经工业化，但 是由于p o c l 3 的大量含磷废物，污染环境，不利于企业的长期发展。 9 浙江t 业大学硕士毕业论文 9 渊昔_ 古 9 3 o 9 3 ( 4 ) 以烟酰胺n 氧化物为原料与氯化试剂反应后得到产品也是研究的热 点，该步反应经优化最好的收率达到9 7 3 【4 刀，但是还是受到氯化试剂带来污染 的限制，不利于工业化。 g c 洲文叫吲。昔q ： o 9 7 3 ( 5 ) 日本专利报道用双( 三氯甲基) 碳酸酯代替p o c l 3 做氯化试剂进行反应， 吡啶作催化剂与3 氰基吡啶n 氧化物于1 5 0 反应5 h ，2 氯3 氰基吡啶的收率为 4 3 。该制备方法采用绿色有机合成试剂双( 三氯甲基) 碳酸酯做氯化试剂，符合 环保的要求；而且原料易得、价格低廉；工艺比较简单，操作方便。只是氯化收 率太低，只要加以改进，将是一条可行的工业化路线。 g 洲a 。且o ，c c | s 一筷_ t o 4 3 1 4 32 氦3 甲基吡啶氧化法 以2 氯一3 甲基吡啶为原料的合成路线如下： _ 3 k m n 0 4 g h c g 该路线是国内的聂文娜h 9 1 采用强氧化剂高锰酸钾将甲基氧化为羧基制备出 纯度比较高的2 氯烟酸，收率为6 5 。其工艺路线简单，反应条件温和，产品 的纯度高，但是收率相对比较低，况且原料2 一氯3 甲基吡啶很难得，难以实现 工业化生产。 l i s a c s a 例等人在1 9 8 2 年发表专利，他们采用混酸氧化法，即在1 9 0 2 1 0 用硫酸和硝酸的混合物来氧化2 一氯3 甲基吡啶。但是该方法不仅存在原料2 氯3 甲基吡啶难得的问题，而且反应条件苛刻，设备投资大，反应过程中放出 大量的有害气体，无法进行工业化生产。 1 0 浙江工业大学硕士毕业论文 1 4 4 成环法 1 4 4 1 四甲氧基丙烷或丙二醛为原料 氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷或丙二醛在路易士酸存在下，闭环反应得2 一 氯烟酸乙酯，然后碱性条件下水解得2 一氯烟酸5 1 ，5 2 1 。反应方程式如下： q c h 3 r o c h 3 + r ，2 q 叱 h 3 c o 入o c h 3 c n 半q 心 z n c l 2 n a o h h 3 c q 该路线简单，产品选择性很高。但反应时间长最关键的是四甲氧基丙烷和丙二醛 都非常难得，价格昂贵。 1 4 4 2 丙烯醛为原料 r e i l l y 【5 3 ，5 4 1 公司开发了一条路线，用氰基乙酸乙酯乙酯与丙烯醛麦克尔加 成，成环水解得2 一氯烟酸。反应方程式如下： h 2 c ：c h c h o + r ，c 0 2 c 2 h 5 c n o “地丽一。2 c n - h 2 0 、趟7 ：io 】 q 心 j n a 。h q ， 但是经报道该路线最后能合成2 一氯烟酸只是一种设想，原因是第一次麦克尔加成 后，产物更倾向于与丙烯醛发生二次麦克尔加成或者是聚合反应，能否进行后面 “ 脱水或者氧化之类的反应，还没有得到证实。 为了更有效的与丙烯醛反应和避免二次麦克尔加成，在氰基乙酸乙酯的2 一 oh 2 讣 广洲 浙江工业大学硕士毕业论文 位引入氯原子，提高2 一位氢原子的活性。即氰基乙酸乙酯与氯气反应生成2 ，2 一 二氯氰基乙酸乙酯，然后将其与氰基乙酸乙酯进行氯原子的重新分配，与丙烯醛 麦克尔加成，在二甲基甲酰胺、三氯化磷及氯化氢中较容易成环，水解五步反应 得2 一氯烟酸【5 5 ，5 6 1 。反应方程式如下： c 0 2 c 2 h 5