CISS急性期治疗新.ppt

基于缺血性卒中病因和发病机制分型的早期干预策略,徐安定，暨南大学附属第一医院OnbehalfofStrokeInternationalAcademy,中国缺血性卒中诊断分型,ChinaIschemicStrokeSubclassification(CISS),缺血性卒中的病因分型,缺血性卒中的病因和发病机制分型,基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略,“早期”干预，代替“急性期”的概念“早期”干预在一定程度和范畴上与二级预防重叠强调尽早开始二级预防急性缺血性卒中早期干预中有确凿循证医学证据早期溶栓早期阿司匹林基于病因/发病机制早期干预的证据相对缺乏，尚需要更多的研究,基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略,依据循证医学(EBM)+个体化治疗原则(case-basedcare,CBA)结合病因/发病机制分型的理论基础，就几个针对性问题提出基于证据的推荐意见具有针对性的参考性治疗建议介绍一些最新动态，趋势，甚至是争议不涉及具有广泛共性的治疗，如院前、诊断、SU、康复、并发症、合并症处理，等,早期再通治疗,急性缺血性卒中早期干预中有确凿循证证据的措施静脉rt-PA溶栓！1）静脉溶栓,急性缺血性卒中的静脉rt-PA的主要临床研究,NINDS-I,II:TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersAndStrokert-PAstrokeStudyGroup:Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581-7Intravenousrt-PA:within3hoursPositive！ECASS-I,II:EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy:JAMA.1995;274:10171025;Lancet.1998;352:12451251Intravenousrt-PA:within6hours:ATLANTISPartA：rt-PA6hStroke2000;31:81116.PartB：rt-PA5hJAMA1999;282:201926,TheATLANTIS,ECASS,andNINDSrt-PAStudyGroupInvestigators.Lancet2004;363:76874,ThrombolyticTherapy(i.v.rtPA),Riskandoutcomefrom6,483patientsoftheSITS-Mosttreatedwithiv-rtPAwithina3hourtimewindow1,1:WahlgrenNetal.:Lancet(2007)369:275-82,6个rt-PA溶栓研究分析,治疗获益所需要例数（NNTB）治疗有害所需例数（NNTH）每治疗100例病人的获益和有害人数NNTB28人21人16人6人90min90min-3h3-4.5h4.5h-6hNNTH1人2人4人7人,进一步证实3h静脉溶栓的益处，提示3-4.5h静脉溶栓的潜在益处，但是依据这6个研究仍然未能得到3-4.5h静脉溶栓的A级证据,ECASS-3：4.5h获益直接证据,Positive,启动静脉rt-PA溶栓！（I,A)虽然ASA2007，ESO2008指南尚未推荐，但即将被修改时间就是大脑！ASA2007guideline开展多模式影像学检查不应延迟急诊处理（III,C)起病3h内的急性缺血性卒中，不应因为开展血管影像学检查而延误治疗。新的推荐，III，B,发病时间3h，BA闭塞仍可考虑静脉溶栓（IIIB）。3)ASA200725,NINDS排除标准)ASA:Cautionshouldbeexercisedintreatingapatientwithmajordeficits关于单独评价心源性脑栓塞患者的溶栓的研究较少NINDS研究中纳入了115例AF患者，结果显示卒中后3个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组,A.以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,Molina等72例病例对照研究，发现CE溶栓后早期再通率明显增高，梗塞体积更小；虽ICH也增高，但3个月时生活独立能力明显高于安慰剂组。1)韩国155例回顾性分析：CEVsnonCE:临床预后较差，ICH增高，是溶栓后不完全再通、对rt-PA反应不佳、临床预后不良和颅内出血的预测因素.2),A.以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,以AF为代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌症。在符合现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些特定病因者（如细菌性栓塞）。,1.MolinaCA,etal.2001,32(12):2821-2827.2.HyoSukNam,etal.Stroke,2008,39(2):598.,早期再通中基于分型的特殊问题,CISS中的小/微血管病变=经典“腔隙性梗死”穿支小动脉的血管壁增厚，小动脉中膜的发生透明变性，HE染色可见小动脉中膜均质性红染。小动脉内膜的内弹力膜破裂伴纤维增生，同时可见血管外膜的纤维组织增生。VirchowRobin空隙的增大，偶见小的粥样斑块伴有血栓形成。主要危险因素：高血压，与脑出血相关性更为密切可能很轻神经功能缺损:ASA指南:Theneurologicalsignsshouldnotbeminorandisolated.溶栓获益否？,B.CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体获益目前可供分析的资料罕见早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是真正的小/微血管病变值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如斯坦福大学的高分辨率MR从主动脉弓到颅内的快速扫描模块,B.CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑是否真正的微/小血管病！,早期再通中基于分型的特殊问题,动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？原位血栓?：溶栓！,C.CISS中动脉粥样硬化性脑梗死的溶栓问题,1)在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不必考虑其病因或发病机制分型。2)非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早期血管内成形/支架术的应用。,早期抗血小板治疗阿司匹林,早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循证医学A级证据的治疗措施1997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d)入选对象：所有急性缺血性卒中，包括心源性脑梗死主要效益：减少早期复发和死亡风险（虽然其纯效益不够理想），而不是降低残疾和改善神经功能。溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危险因素,非溶栓的所有急性缺血性卒中，应将尽早使用阿司匹林（160-325mg/d）视为抗血小板药物的基石。溶栓者，应在溶栓后24h开始使用。,急性缺血性卒中抗血小板药物的研究现状,标准剂量阿司匹林,阿司匹林+负荷量氯吡格雷,负荷剂量氯吡格雷,常规剂量氯吡格雷,VS,notrialnow,FASTER,notrialnow,阿昔单抗失败,西洛他唑CAIST,CHANCEtrialstartsthisyear!,早期抗血小板治疗氯吡格雷单用,氯吡格雷的二级预防效果优于阿司匹林，特别是动脉粥样硬化高危患者氯吡格雷单用尚无任何正式早期用于急性缺血性卒中的研究其药效动力学特点，要求其使用负荷剂量ASA2007指南推荐对其进行研究CLASS-CHINA预研究：71例开放、多中心、随机对照负荷剂量Vs常规剂量；非心源性卒中/TIA，1/3MCA区域）24h内无一例恶化，15/40有神经功能改善7天或出院时：39/40例无恶化，23/40例好转Inthispilotstudy,loadedpatientsweresignificantlylesslikelytoexperienceneurologicdeteriorationwithantiplateletloading(oddsratio17.2;P1microembolicsignal(MES),二级预防研究针对大血管病变动脉-动脉栓塞,Circulation2005;111:2233-2240,Circulation2005;111:2233-2240,TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialSummaryofstudydesign,主要排除标准Clinicaland/orbrainCTfindingscompatiblewithhemorrhagictransformation;Recentstrokeswithfocalhypodensityin33%ofcorrespondingMCAterritoryoninitialCTscanorNIHSS22阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷单用Qualifyingeventwithin7days19(37.3)23(42.6)0.686,Circulation2005;111:2233-2240,TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialprimaryendpoint,Day7RRR37.3%(9.7-56.5)p=0.01124hrRRR25.2%(-1.0-44.7%)p=0.078,Circulation2005;111:2233-2240,TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialSecondaryEndpoint-Rateofembolisation,59.3,37.1,22.1,14.4,0,10,20,30,40,50,60,24hr,Day7,ERR:62.7%p15）DanaparoidivgttX7d；7天时良好率34VS28,p2）次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围,24小时内急性缺血性卒中（n=215）,未使用他汀（n=126）,使用他汀（n=89）,突然停用他汀（n=46）,确诊后3天，随机,立普妥20mg/日（n=43）,一次分析,二次分析,Neurology.2007;69:904910,中断他汀治疗组Vs继续他汀治疗组不利结局有利结局,Neurology.2007;69:904910,P0.043,P0.0001,P=0.002,二次分析：与未使用他汀者相比，中断他汀治疗预后更差,43.51mL增加,Neurology.2007;69:904910,早期神经功能减退(END)的患者比例：,中断他汀治疗组,未使用他汀组,P2的患者比率：两组无显著差异（58.7%vs42.1%，p=0.059）,中断他汀治疗组与未使用他汀组相比：,BackgroundAtorvastatin(80mg)reducesstrokerecurrenceby16%1Simvastatin(40mg)reducesriskofvasculareventsinpatientswithpriorstroke,andofstrokeinpatientswithothervasculardisease(RR0.76)2ARRforstatintreatmentislow(NNT112-143for1year)1Statinwithdrawalattheacutestageofstrokemaybeharmful3,HighCholesterol,1:AmarencoPetal.:NEnglJMed(2006)355:549-5592:HeartProtectionStudy:Lancet(2002)360:7-223:BlancoMetal.:Neurology(2007)69:904-10,早期他汀治疗,目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分证据小规模临床及动物实验提示急性缺血性卒中他汀获益有研究提示急性缺血性卒中中断他汀可能有害从稳定斑块的角度，以及大量冠心病的临床研究，提示早期强化他汀对动脉粥样硬化性脑梗死的动脉-动脉栓塞及栓子清除障碍者可能更多获益,推荐对急性缺血性卒中早期使用他汀开展临床研究；对动脉粥样硬化性脑梗死，特别是动脉-动脉栓塞、栓子清除障碍型或其他伴易损斑块证据的动脉粥样硬化性脑梗死，建议尽早使用强化他汀。其他非心源性脑梗死，尽早按照二级预防策略开始使用他汀。,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,整体看，目前缺乏支持对一般急性缺血性卒中扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的充分证据AHA2007：Thegoalistoimprovecerebralbloodflowtohyperperfusepotentiallyviablebraintissuesuppliedbyleptomeningealcollateralsinanattempttoperfusetheischemicpenumbra.近年一系列研究，包括多中心RCT，未能降低4周时死亡或明显降低死亡/依赖；降低3-6个月死亡、DVT、PE的趋势。但并不明显增加心脏事件风险。但这些研究并不是基于低血流动力学改变的机制而入选,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,AHA2007：不推荐使用血浆稀释，包括高血容量(扩容)或等血容量。Theonlypossibleexceptionfortheuseofhemodilutionisinstrokepatientswithseverepolycythemia.Maintenanceofanormalcirculatingbloodvolumewithregulationofmetabolicparameterswithinphysiologicalrangesisdesirable.相关研究，如应用白蛋白的国际多中心研究仍在进行中,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,急性缺血性卒中的理想血压，包括对高血压的处理依然是有争议的话题，对合并高血压的推荐意见为GCP。动物实验支持诱导高血压来治疗急性脑梗死一系列小规模临床研究及初步临床研究：药物诱导的高血压对于选择性的急性脑梗死病人（如排除溶栓、严重心脏病、严重梗死相关脑水肿、近期脑出血，严重高血压，等），可以改善预后。诱导时间：1-6天不等血压较基线升高20-30%,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,NeuroFlowCathPromisestoSaveIschemicBrainsFiledunder:Neurology,Radiology,VascularSurgery,5扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,ASA2007：Inexceptionalcases,aphysicianmayprescribevasopressorstoimprovecerebralbloodflow.Ifdruginducedhypertensionisused,closeneurologicalandcardiacmonitoringisrecommended(ClassI,LevelofEvidenceC)Drug-inducedhypertension,outsidethesettingofclinicaltrials,isnotrecommendedfortreatmentofmostpatientswithacuteischemicstroke(ClassIII,LevelofEvidenceB).动脉粥样硬化型的低灌注、栓子清除障碍这两类发病机制者，具有扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的理论基础.但尚缺乏大规模临床研究。,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,对非溶栓的低血流动力机制（低灌注、栓子清除障碍）型脑梗死，在心脏情况允许的条件下，并排除严重梗死关的脑水肿，可考虑早期扩容、药物诱导高血压的治疗，特别是低血压和正常血压者，推荐开展相