（应用化学专业论文）5硝基水杨醛合成方法的研究.pdf

摘要 论文总结了关于5 一硝基水杨醛两类合成方法的研究工作。 首先，以水杨醛为原料，考察了物料比、反应温度、时间对直接硝化法合成 5 一硝基水杨醛的影响，在最优条件下得到5 一硝基水杨醛和3 一硝基水杨醛的硝 化混合物其中，5 一硝基水杨醛归一化含量5 4 1 ，3 一硝基水杨醛归一化含量 4 1 3 ，即5 一3 一异构比为1 3 l 1 。从硝化反应机理出发，加入多聚磷酸作催 化剂，利用其空间效应阻碍3 一位硝化的进程，从而增加5 一位硝化几率。采用 这一方法，5 一3 一异构比提高到1 7 l 。 采用水抽提法分离硝化混合物，用稀碱溶液将3 一硝基水杨醛和5 一硝基水 杨醛完全转变为相应的钠盐，再利用二者钠盐在水中溶解度的差异将溶解度相对 较小的5 一硝基水杨醛钠盐滤出，酸化后得到产品5 一硝基水杨醛。实验发现， 采用过量水杨醛1 4 倍的3 n a o h 溶液进行分离，产品损耗最小，分离后5 一 硝基水杨醛收率4 9 5 ，纯度经h p l c 测定大于9 8 ，3 一硝基水杨醛收率3 5 。 其次，以对硝基苯酚位原料，考察了d u f f 反应对于带有强吸电子基团的芳 香化合物的甲酰化效果。实验发现，水的存在会引发六次亚甲基四胺的分解，降 低甲酰化效率，甚至使甲酰化反应完全失效。因此，选用不具氧化性又具有吸水 性的酸性介质可促进甲酰化反应的进行。以多聚磷酸作为酸性催化剂进行甲酰 化，5 一硝基水杨醛收率5 1 。 产品经红外、紫外、质谱、核磁进行了结构鉴定 关键词：硝化甲酰化s 一硝基水杨醛多聚磷酸 a b s t r a c t s u m m a r i z et h er e s e a r c h i n gw o r ko fs y n t h e s i s5 - n i t r o s a l i c y l a l y d e h y d eb yt w o m e t h o d si nt h ep a p e r f i r s t l y , t a k es a l i c y l a l d e h y d e 越t h eo r i g i n a lm a t e r i a l 、o b s e r v i n gt h ee f f e c to f r a t i o o fr a wm a t e r i a l s 、t i m ea n dt e m p e r a t u r eo nt h ed i r e c tn i t r i f i n gr e a c t i o n m i x t u r eo f 3 - n i t r o s a l i c y l a l d e h y d e a n d 5 - n i t r o s a l i e y l a l d e h y d e a r eo b t a i n e d 5 4 1 5 - n i t r o s a l i c y l a l d e h y d ea n d4 1 3 3 - n i t r o s a l i c y l a l d e h y d ed e t e r m i n e db yh p l c i ni t a f t e ra d d i n gp p aa s c a t a l y s t ，r a t i o o f5 43 - m 订o s a l i c y l a l d e h y d ep r o m o t e df r o m i 3 l it oi 7 1 a c c o r d i n gt ot h es o l u t i o nd i f f e r e n c e3 - a n d5 - n i t r o s a l i c y l a l d e h y d es o d i u m s a l t si n w a t e r , t h es o d i u ms a l to f3 - a n d5 一n i t r o s a l i c y l a l d e h y d e sa l es e p a r a t e db ye x t r a c t i o n w i mw a t e r t h e nt h e i rs o d i u ms a l ts o l u t i o n sw e r ea c i d i f i e da n d r e c r y s t a l l i z e d s e p a r a t e l y 5 - n i t r o s a l i c y l a l d e h y d ew a s o b t a i n e di n4 9 5 y i e l da n d p u r i t yw a s 9 8 a s , d e t e r m i n e d b yh p l c 3 - n i t r o s a l i e y l a l d e h y d e w a so b t a i n e di n3 5 y i e l d s e c o n d l y , t a k ep - n i t r o p h e n o l a st h er a wm a t e r i a l s t u d i n gt h ee f f e c to fd u f f f o r m y i a t i o nr e a c t i o n w a t e rw a sf o u n dh a r m f u lt ot h ed u f fr e a c t i o n s ou s i n gp p a a s a c i dm e d i ac 姐a c c e l e r a t ef o r m y l a t i o np r o c e s s 5 - n i t r o s a l i e y l a l d e h y d ew a so b t a i n e d i n5 1 y i e l d s t r u c t u r ed e t e r m i n e db yi r 、u v 、m sa n d1 hn m r k e yw o r d s ：n i t r i f i n gf o r m y l a t i o n5 - n i t r o s a l i c y l a i d e h y d e p p a 5 - - 硝基水杨醛合成方法的研究 第一章前言 5 一硝基水杨醛学名2 羟基一5 一硝基苯甲醛( 2 - h y d r o x y 一5 一n i t r o b e n z a l d e h y d e ) ，是一种用途广泛的精细化工中间体，应用于农药、医药、染料和香料 的生产中。5 一硝基水杨醛作为水杨醛取代物的重要化合物之一。不仅可以发生 羟基、醛基上的反应，同时因为一n 0 2 的引入具有了不同于水杨醛的物理、化 学性质，近年来被较多的用于合成s k f r 碱类化合物的研究中。 合成5 - - 硝基水杨醛的方法大致可分为两类，一类是采用直接硝化法，另一 类是采用甲酰化法。直接硝化法是制各芳香化合物的最经典的方法，具有快速直 接的特点。缺点是硝化过程中生成异构体，给后期分离带来困难。采用甲酰化法 制备5 一硝基水杨醛可以避免异构体的生成，减少产物后处理的麻烦。缺点是甲 酰化效率不高，因为苯环上带有硝基吸电子基团，不利于甲酰化反应的进行。可 见，提高直接硝化法的硝化效率及硝化选择性、增强甲酰化反应的效率是有效合 成5 一硝基水杨醛亟待解决的问题。 从上述两个着眼点出发，拟作以下几方丽研究工作：1 ，考察赢接硝化反应的 影响因素，寻找提高硝化剂选择性的方法，来提高目标产物的收率，从而赋予这 条经典的合成路线以新的意义。2 ，对于甲酰化法的研究选取d u f f 反应作为被 考察对象，探讨d u f f 甲酰化法的影响因素，寻找最佳反应条件，以期获得高收 率的甲酰化产品。探讨可能的反应历程为更好的利用和改进这一方法提供理沦 支持。此外，探索v i s m e i e r 甲酰化法合成5 一硝基水杨且醛的可行性。 5 - - 硝基水杨醛合成方法的研究 第二章文献综述 5 一硝基水杨醛学名2 一羟基一5 一硝基苯甲醛( 2 h y d r o x y 5 n i t r o b e n z a l d e h y d e ) ，是一种用途广泛的精细化工中间体，应用于农药、医药、染料和香料 的生产中【l ，2 l 。5 一硝基水杨醛作为水杨醛取代物的重要化合物之一，不仅可以发 生羟基、醛基上的反应，同时因为一n 0 2 的引入，具有了不同于水杨醛的物理、 化学性质。 本文献综述将从两各方面对5 一硝基水杨醛加以介绍；l ，5 一硝基水杨醛在 有机合成中的应用；2 ，5 一硝基水杨醛合成方法的研究现状。此外，简述了论文 的研究工作。 2 1 5 一硝基水杨醛在有机合成中的应用 2 1 1 5 一硝基水杨醛在合成亚胺类s c h i f f 碱化合物中的应用 s c h i 卿或是一类经典的有机化合物，它是由含有羰基的化合物与氨衍生物发 生亲核加成反应，脱去一分子水得到的。八十年代，吴自慎d i 等人以水杨醛为底 物，合成了n 一( 2 一羟基乙基) 水杨醛亚胺席夫碱及其镍、铜、锌、钻的配合 物，h ，m c a u y c b h 等在此基础上对该化合物的抑菌活性进行了研究，表明这 类化合物对人类卉门癌、肺癌等6 种癌症及革兰氏阴性菌有较好的抑制作用， i 洲_ n c h 2 c h 2 c o o - h = c h 2 c 0 0 但是由于该类化合物的水溶性较差，使用不方便，影响了药效和疗效。此后， 人们以5 一硝基水杨醛为反应底物，合成了5 一硝基，n 一( 2 一羟基乙基) 水杨醛亚 胺席夫碱【5 1 。溶解性实验表明，在水杨醛的5 位上引入硝基，确实增大了该席夫 碱及其金属配合物的水溶性，提高了药效和抑菌活性砸1 。 洲占 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 铲删2 c h 2 0 h 此后，人们以5 一硝基水杨醛为前配体，合成了大量5 一硝基水杨醛类亚胺席 夫碱化合物 7 - g j ，例如与对氨基苯氧乙酸、2 一氨基噻唑、氨基脲、碳酰肼等缩合 成的亚胺类化合物。 o h 1 广一c h o o h i 一c n r 十h 2 n r - ；l ， n o z 嗄了心 2 1 2 5 一硝基水杨醛在合成手性s a l e n 配体中的应用 开展有效的不对称催化反应是当今合成化学面临的具有挑战性的任务之。 在过去的几十年里，化学家合成了许多手性金属配合物，并用于不对称催化中， 使不对称催化领域得到突飞猛进的发展。然而，大多配体及其配合物只能用于某 一种特殊的催化反应；但手性s a l e n 配体用途却非常广泛，常用在不对称催化环 氧化、环氮化、环丙烷化、d i e l s - a l d e r 反应、氢转移氢化以及环氧化合物水解动 力学拆分、伸醇动力学拆分等反应中并显示出非常好的不对称诱导效果。 以5 一硝基水杨醛作为合成手性s a l e n 配体的初始底物时，产率明显提高“ “l 。这是因为在催化烯烃的不对称环氧化反应中，水杨醛3 ，5 位取代基的立体效 应和电子效应对不对称潺导效果影响很大。当吸电子取代基的存在时，有利于底 1 c 甜卜x hno i n 一 2 hni chn 一 2 hno i chn 5 - - 硝基水杨醛合成方法的研究 物与催化剂配位，增大了反应机率，因此有利于产率的提高。 p h p h ，nn 。q 。h oo h i s a l e n 配体 p 一“h n n 一 ：一 co：= n 0 2 0 2 n 一一oo n 0 2 s a l e n c o ( i i ) 配体 2 1 3 5 一硝基水杨醛在合成光致变色化合物中的应用 光致变色材料是一种光信息材料，是近年来十分活跃的研究领域之一。光致 变色现象是指单一的或几个化学物种在吸收光谱有显著差别的两个状态之间的 可逆转化。文献报道，5 一硝基水杨醛可用于光致变色发光化合物的合成中，如： 合成光致变色部花菁染料、螺吡喃类光致变色化合物 1 2 - t 4 1 等。 部花菁衍生物 一n 0 2 c h 3 ：= 一 i ，3 ，3 一三甲基一6 一硝基 吲哚啉螺苯并吡喃 此外，5 一硝基水杨醛亦可作为染料和农药的中间体使用 目前，国内外市场上5 一硝基水杨醛的价格为4 0 5 0 万元吨。而制备5 一硝 基水杨醛的原料之一的水杨醛的售价仅为3 万元吨。可见，研究5 一硝基水杨醛 的合成方法、开发新的高效合成工艺具有一定的经济效益和现实意义。 4 一 叱一 c 一 旷 r _ 竺 - 。6 芬 k s 一硝基水杨醛合成方法的研究 2 25 一硝基水杨醛合成方法 总结大量文献，目前国内外5 一硝基水杨醛的合成方法可归为两类，第一类， 硝化合成法，第二类，甲酰化合成法，以下逐一加以介绍。 2 2 1 硝化合成法 目前，合成5 一硝基水杨醛采用最多的方法就是直接硝化法，即以水杨醛为 原料、经硝化制备5 一硝基水杨醛。该合成法大体上可分为两个过程：l ，硝化反 应；2 ，硝化产物( 异构体) 的分离纯化。 2 2 1 1 硝化反应 芳烃的直接硝化是芳香族硝基化合物的最重要的合成方法。在反应历程上， 它是亚硝基阳离子对芳烃进行的亲电进攻。显然，芳环上连有给电子取代基时， 有利于硝化发应的进行；而连有吸电子取代基时，则不利于反应的进行。 可使芳烃硝化的试剂种类较多，浓硝酸与浓硫酸组成的混酸是应用最为普遍 的硝化剂；硝酸一乙酸、硝酸一四氯化碳均是温和的硝化剂：而四氟硼酸硝 ( n 0 2 + b f 4 - ) 则是较强的硝化剂，它可使不活泼芳烃硝化，由于反应在无水无酸 条件下进行，芳环带有对酸敏感的基团亦可用此法硝化；其他含n 0 2 + 离子的盐 如n 0 2 + p f 6 、n 0 2 + c f 3 s 0 3 等，亦是芳香族化合物的强硝化剂。氮的含氧化合物 如四氧化二氮、五氧化二氮在硫酸中均可形成硝基正离子，因此，它们亦可作硝 化剂f 1 5 l 。 上个世纪五十年代，c l i f f o r dc h a t h 等人【1 6 1 报道了以水杨醛为原料、在冰醋 酸作用下、经发烟硝酸硝化制各5 一硝基水杨醛的合成方法。反应式为： c h o + h n 0 3 1 5 0 c 冰醋酸 o h 分离l 、。c h 0 - n 0 2 ohc ho 叶o + 0hc t：! h ， o ) | l n 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 该方法选用发烟硝酸与冰醋酸作为混合硝化剂，而没有选用混酸作为硝化 剂分析原因有两点：l ，原料水杨醛分子上连有羟基和醛基，属于中等偏低反 应活性的芳烃，需用发烟硝酸硝化。2 ，水杨醛分子上连有羟基和醛基，为了防 止氧化副反应的发生，没有选用混酸硝化。 1 9 5 9 年，余仲建”。”在水杨醛硝化实验中增大了发烟硝酸的用量，在分离硝化 产物时使用了高浓度的氢氧化钠溶液，制备并分离得n 5 一硝基水杨醛。但文献 中没有提及硝化反应各阶段的反应时间，也没有报道硝化产率和分离纯化后5 硝 基水杨醛的收率。估计是硝化产率和分离效率不很理想的缘故。 在控制异构体比例方面，温度的作用很大。各个竞争反应对于反应温度变化 的敏感程度一般都不相同；反应的活化能不同，反应速度对于温度的依赖关系便 有所区别。此外，在平衡反应中，温度的变化又以不同的程度影响竞争反应的平 衡位置。 1 9 9 4 年，山东医科大学柳翠英等a c5 j 在此基础上进一步细化了该合成方法。 提出了硝化阶段适宜的反应时间和温度。首先，以冰醋酸为溶剂，让水杨醛和发 烟硝酸在低温下反应2 5 h ，然后在1 2 h 内把温度升至4 5 ，趁热将反应液倒入冰 水混合物中，即析出3 一硝基水杨醛和5 一硝基水杨醛的混合物。硝化产率6 1 4 。 2 2 1 2 硝化产物的分离纯化 硝化反应制备中最困难的环节常常是异构体混合产物的分离，特别是邻位和 对位异构体，它们几乎以相同的数量形成。常用的分离方法有：冷冻、重结晶、 分馏和水蒸气蒸馏。 文献【5 1 介绍，3 一硝基水杨醛和5 一硝基水杨醛的分离常用以下方法：把混合 物溶于温热的3 氢氧化钠溶液中，放置过夜，过滤后将沉淀溶解于水，再用 4 m o l l 的盐酸调节p h 值4 5 左右，溶液中有淡黄色沉淀即5 一硝基水杨醛析出， 过滤。将沉淀按上述方法处理3 次，可将大部分3 一硝基水杨醛除去。但是在分离 过程中，因重复使用碱溶一酸化法，产品损失较大，因此没有写明分离纯化后5 一硝基水杨醛的收率。 最近。魏青等人【1 8 】对5 硝基水杨醛分离纯化方法进行了改良，经实验发现： 有效分离3 一和5 一硝基水杨醛混合物的关键是增大稀碱的使用量。文献1 5 1 使用的 碱量只能使部分3 一和5 一硝基水杨醛转变成钠盐，难以使二者有效地分离，这也 是未见文献有明确产率数据报道的原因。当稀碱使用量增加一倍时，可将3 一和5 一硝基水杨醛完全转变成钠盐，从而提高分离效率。采用改良后的分离方法，5 一硝基水杨醛的收率可达5 8 。但文献同样没有给出硝化混合物中5 一硝基水杨 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 醛和3 一硝基水杨醛各自的含量，因此分离后的收率无法考证。 以上我们可以看出，目前人们对硝化合成法的改进研究主要集中在硝化产物 的分离纯化上。而对硝化反应本身的改进研究比较少。 实际上，在硝化反应中，存在着3 一位硝化和5 一位硝化的竞争过程。如何抑 制3 一位硝化、以便更高收率和更高纯度的获得5 一硝基水杨醛，是一个值得探讨 和研究的课题。 由芳香族亲电取代反应机理可知，第二个取代基进入芳环的位置不仅受芳环 本身取代基的电荷影响，也受空间因素的影响，当芳环上已存在的取代基愈大或 者即将进入的取代基体积愈大，邻位取代产物的比例就愈小【1 9 1 。此外，借助具有 特殊作用的催化剂来加速所希望的那一个竞争反应也是重要的手段。 最近，文献报道了一条合成对硝基苯乙腈的新工艺【2 0 1 ，该工艺以苯乙腈为原 料，选择多聚磷酸作为定位催化剂，采用混酸和多聚磷酸作为硝化剂，在室温条 件下反应，高收率地合成了对硝基苯乙腈。 一 浓h n o ，一 气。；q h 2 c n 丽著一0 2 州、_ 广洲2 渊 多聚磷酸 实验证明，以多聚磷酸作为定位催化剂，多聚磷酸的环状结构与生成的n 0 2 + 结合可形成体积较大的基团，产生位阻效应，使n 0 2 + 不易进攻苯乙腈的邻位， 有利于苯乙腈分子的对位反应，使对位产率较之文献提高了十几个百分点 在合成间硝基苯甲醛的新方法1 2 l 】的报道中，作者也没有采用直接硝化法，而 是将苯甲醛与脂肪伯胺缩合，生成的缩亚胺可以增大邻位硝化的空间位阻，从而 高收率、高纯度的得到了间硝基苯甲醛。 令墨ii窘(而1)hno-3h2s04cho c h = = n r ，r 8 、慨 上述两种合成方法采用增大亲电试剂的空间体积和芳环取代基体积两种途 径，达到了定位硝化的目的，降低了异构体的数量，可作为硝化法制备5 一硝基 水杨醛的有益借鉴和尝试。 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 总的来说，硝化水扬醛、将硝化产物( 3 - - 和5 一硝基水杨醛) 分离纯化是合 成5 - 硝基水杨醛最直接的方法，其优点在于合成路线简单易行。原料价廉易得： 缺点是生成邻、对位异构体和废酸，硝化产物的分离纯化繁琐、费时，产品有损 耗。如果能对硝化反应本身加以改进，通过空间定位效应增加5 一位硝化的效率， 将赋予这条经典的合成路线新的意义。 2 2 2 甲酰化合成法 2 2 2 1 芳烃甲酰化合成法 芳烃可发生多种按亲电历程进行的甲酰化反应，它们是合成芳醛的主要方 法。芳烃用一氧化碳惑氰化氢的甲酰化，均是仍被应用的经典的芳醛合成方法。 芳烃或烯用甲酰胺的甲酰化是广有用途的醛合成法。二氯甲醚、六亚甲基四胺均 可作为芳烃的甲酰化试剂，六亚甲基四胺作甲酰化试剂的经典方法产率不高，新 近获得显著改进。酚可用氯仿甲酰化是合成酚醛的常用方法。重氮盐亦可被多种 试剂甲酰化，但其历程却与上述诸反应不同，它应属于亲核取代反应。有机金属 化合物可被多种试剂甲酰化，它们均是发展较为迅速的醛的合成方法。卤代烃用 金属羰基化合物的甲酰化是合成醛的新方法。 上述方法中，可以有效用于酚和酚醚类化合物甲酰化合成的方法大致有以下 几种：d u f f ( 达夫) 法、r e i m c r - t i e m m a n ( 瑞曼一特曼) 法、v i t s m c i c r ( 维斯 迈尔) 法和c r a t t c m m n ( 伽特曼一科赫) 反应。 d u f f 反应l 碉是指酚类化合物与六亚甲基四胺( 在甘油一硼酸或其他酸 性催化剂存在下加热反应，生成亚胺中间体，然后经无机酸处理，水解成醛的甲 酰化方法。反应历程为： h 十 h 2 0 ( r = h ，a l k ，c 1 ) r g h 0 稠环烃的羟基衍生物亦能发生类似反应。d u f f 反应具有简便而迅速的特点， 但这一经典方法往往产率不高，限制了它的应用。新近，利用芳香族化合物在三 s 一硝基水杨醛合成方法的研究 氟乙酸存在下与六亚甲基四肢反应可以得到高产奉约芳醛。改良方法不仅运用予 活泼的芳香族化合物，也可应用于简单芳烃的甲酰化。改良方法给我们带来一个 启示：通过选用恰当的酸性催化介质，可以实现带有钝化基团的酚类化合物的 d i l f f 甲酰化反应。 r c i m e f 雨e m m a n 【硎法是酚类化合物制备酚醛的一种经典方法，此法发明至 今已有1 2 0 多年的历史。r e i m e r - - t i e m r n a n 反应以酚类化合物和氯仿为原料，在 n a o h 的水溶液中，氯仿首先转化为二氯卡宾，与酚钠发生加成反应生成苄叉二 氯，然后迅逮水解，再用盐酸致化德殁醛，反应式为： h v c h c l 3 。- h c c h + c l ：一枣帕： 薅蚓一争。 爵慨一f 2c i a 2 r = h ，c h 3 ，c 1 b r ，n 0 2 ，e t c r - t 反应存在两个弱点f 划：一是属于非均相反应，醛的产率较低，二是副反 应较多，活性中间体二氧卡宾对水和羟基高度敏感，即使在相转移催化条件下， 水解程度也有5 】o 。另外，在强碱性环境中，反应生成的醛既能与末反应约 酚缩合成树脂状物质，本身又可发生c a n n i z z a r o 反应。 近年来，v i l s m e i e r 试剂在有机合成中的研究与应用越来越受到人们的关注。 v i l s m e i e r 试剂是有机化学中很重要的类试剂，因1 9 2 7 年v i l s m e i e r 等人首先用 9 5 一硝基水扬醛合成方法的研究 d m f 和p o c l 3 将芳香胺甲酰化而得名，其中所用的d m f 和p o o h 合称为v i l s m e i e r 试剂。根据v i l s m e i e r i 式剂的结构特点，它在本质上可发生亲电取代和亲核取代这 两类反应，因此它不仅可以使反应物发生酰化反应，而且可以发生氯化、氯化甲 酰f f _ t 2 5 1 、芳香化嘲、脱水2 7 1 等反应，从而能合成许多医药、农药及染料等方面 非常有用的化合物。 v i l s m e i e r 甲酰化反应是以甲酰胺作甲酰化试剂，特别常用的是n ，n 二甲基甲 酰苯胺和n 甲基甲酰替苯胺。n 甲基甲酰替苯胺要比n ，n - 二甲基甲酰苯胺更加 活泼一些。但价格较贵。所用的弗瑞迪一克来福特催化剂通常是磷酰氯，它与酰 胺形成络合物，在n 甲基甲酰替苯胺的情况下，该络合物可被吸离出来。 ) 卜+ 眦一，一离书 光气可以代替磷酰氯，在工业上有其如此。v i l s m e m r 甲酰化法可用于活泼的 芳烃，特别是多环芳烃、苯酚和酚醚，也可用于反应活性较高的含有氧、硫或氮 的杂环化合物。与伽特曼反应、伽特曼一科赫反应以及伽特曼一亚当合成法相反， 甚至仲芳胺和叔芳胺也能令人满意地进行维斯迈尔反应。但该法不适用于苯、菲 等化合物。，维斯迈尔合成法常用的溶帮有苯、氯苯和邻二氯苯，也可以使用过 量的二甲基甲酰胺。分子中有- - o h 、- - o r 、一n ( c h 3 ) 、- - c h ( o r 2 ) 存在均无影 响。若反应物阿为非均相时，可用二氯乙烷或邻二氯苯作溶剂j 。反应通式： 。：= = 3 + = = 一c h o r 一j 、，+ d m f ，p o c l 3 一r 一 - j 、x、l j 。x 1 0 甲产寇 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 r = ( 取代) 氨基、烷氧基，x 为c 卜6 烃基、烷氧基、( 取代) 氨基、n 0 2 、o h 或卤原子 目前还没有采用v i l s m e i e r 甲酰化法制备5 硝基水杨醛的相关报道，因为硝基 的存在钝化了苯环的亲电取代反应活性，甲酰化反应难于进行。但是，通过参考 其他化合物v i l s m e i e r q l 酰化的实验方法和反应条件探讨v i l s m e i e r 甲酰化法制备 5 - 硝基水杨醛的可行性，无疑是一个很有理论研究意义的课题。 g a t t e r m a n 反应 2 9 3 0 1 是指在氯化锌存在下，氰化氢及氯化氢可与芳烃反应形成 醛亚胺，水解后得到芳醛的反应。本法的改良方法时用氰化锌替代氰化氢，可使 操作简便、产率提高。本法亦可使用于酚及芳醚的甲酰化。若芳环上连有一个一 o h 或- - o r 基。需用三氯化铝作催化剂：若连有二个以上的o h 或o r 基，则氯 化锌即可作催化剂，甚至不需催化剂。 卜c 善n + h c 。h - - c ：；n h # a | c 1 3 ，卜：。n 一薯c 。， 2 在该反应中，真正的亲电试剂是催化剂与氯甲亚胺的络合物。因此，合成反 应首先是产生醛亚胺的盐酸盐，它很容易因热的稀酸或碱的作用而水解为醛： a i c l 3 、，； 水解 a r h - fh c n 4 - h c i 。 a r c 牌n h r 2 c l _ - a r c h o 伽特曼合成的亚当改良法避免使用无水的氢氰酸，改成在反应过程中由氯化 氢作用于氰化锌，从而释放出氢氰酸来。对于比较活泼的酚类，同时产生的氯化 锌作为催化荆，其活性已经足够。 伽特曼合成法不仅适用于酚类和酚醚，而且也使用于某些烃类以及某些杂环 化合物。但如果存在钝化作用的基团，反应便不能发生，如硝基苯。 以上介绍了制备醛的几种甲酰化方法。这些甲酰化方法对酚和酚醚类化合物 引入甲酰基十分有效。甲酰化反应实质上是芳环上的亲电取代反应，供电性基团 有利于甲酰化反应的进行，反之，则会阻碍反应。对于带有钝化基团的酚类化合 物，这些方法甲酰化效果比较差。 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 2 2 ，2 2 用于制备5 一硝基水杨醛的甲酰化法 2 2 2 2 1 改进的d u f f 法 如前所述，d u f f 反应是指酚类化合物与六亚甲基四胺( h m t ) 在甘油一硼 酸或其他酸性催化剂存在下加热反应，然后经无机酸处理，在羟基的邻位引入一 个甲酰基团的方法。反应式为； o h 百( c h 油2 ) & i n 4 ；h 3 赢b 0 3 ( r = h ，a 墩，c i ) 介o 产h g ：。 文献报道，采用乙酸或硼酸作为酸性催化剂，以对硝基苯酚为原料进行d u f f 反应合成5 一硝基水杨醛时，未获成功。 1 9 8 3 年，日本的y u j is u z u k i 和h i r o s h i t a k a h a s h i 3 1 j 对d 曲f 甲酰化法进行了改 进，他们分别采用7 5 * a 多聚磷酸( p p a ) 、甲磺酸( m s a ) 、三氟乙酸( t f a ) 作 为酸性催化剂，以对硝基苯酚为原料，与六亚甲基四胺( h m t ) 在一定温度和 时间下反应，成功的制备了s 一硝基水杨醛。反应式如下： a c i d ：p p a ，m s a ，t f a 多聚磷酸( p p a ) 是由磷酸加热脱水缩合而成，也可用五氧化二磷加入纯水 后再加热缩合得到。室温下多聚磷酸为无色透明的糖浆状物质。低温时为坚固的 玻璃状，加热到5 0 6 0 c 出现流动性。易潮解，与水混溶并水解为磷酸。多聚磷 酸的酸性比硝酸、硫酸弱，酸性强度中等，且无氧化能力。反应条件温和，在环 化、缩合、醣化、水解、重排等反应中得到广泛的应用【3 2 1 。 甲磺酸( m s a ) 是一种有机强酸，是烷基磺酸系列中分子量最低的产品，具有 洲) 峨电 s 一硝基水杨醛合成方法的研究 多种用途，是医药和农药的原料，可用作催化剂、脱水剂、涂料固化促进剂、环 化反应促进剂以及纤维处理剂和电刷镀液添加剂等【3 3 1 。 三氟乙酸( 砰a ) 是一种强酸，极易溶于水，可作为脱水剂使用 3 4 1 。 以多聚磷酸作为酸性介质，首先将原料对硝基苯酚和多聚磷酸加入到反应瓶 中，油浴加热至1 0 0 ，在此温度下分批加入和原料同等用量的六亚甲基四胺。 加毕，在1 0 0 下反应2 h 。然后向反应体系加入一定量冰水，搅拌下冷至室温析 出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥，得到5 一硝基水杨醛。 以甲磺酸作为酸性介质，六亚甲基四胺用量是原料用量的二倍，不断搅拌下 分批加入六亚甲基四胺，这一期间，反应会剧烈放热，一定要控制好六亚甲基四 胺的加入速度，使反应温度保持在8 0 9 0 之间。放热停止后，升温至1 0 0 反 应2 h 。然后，加入盐酸水溶液，搅拌3 0 m i n ，得到相应的5 一硝基水杨醛。 以三氟乙酸作为酸性介质，六亚甲基四胺用量是原料用量的二倍，并且一次 性加入到三氟乙酸和对硝基苯酚的混合体系中，放热反应停止后，升温至1 0 0 反应6 h 。然后在冰浴冷却下向其中加入硫酸水溶液，室温下搅拌3 0 r a i n ，得到相 应的5 一硝基水杨醛。 在表2 一l 中列出了不同反应条件下，不同酸性介质条件对5 一硝基水杨醛的 产率影响。 表2 一l ：不同酸性介质对产率的影响 t a b l e2 - 1t h ed i f f e r e n ta c i dm e d i ae f f e c to nt h ey i e l d 多聚磷酸( p p a )甲磺酸( m s a )三氟乙酸( t f a ) 反应温度 1 0 0 1 0 0 1 0 0 反应时闯2 h2 h 6 h 产率6 9 5 7 4 1 对比三种不同酸性介质存在下的d u f f 甲酰化反应，采用多聚磷酸作为酸性催 化剂时，反应时间短，条件温和，产品单一，后处理简便，产率较高。不足之处： 聚磷酸的粘性不利于跟踪和检测反应，产生含磷废酸，需要回收处理。采用甲磺 酸作为酸性催化剂时，反应会剧烈放热，控制不好六亚甲基四胺( h m t ) 的加入速 度，反应温度会失控，导致氧化副反应的发生。采用三氟乙酸作为酸性催化剂时， 反应也会剧烈放热，而且后续反应时间长，产率较前两者低。 1 9 9 1 年，f u m i h i d ei s h i b a s h i 等人【3 5 j 也对d u 行甲酰化法进行了改进，如前所述， 当采用乙酸作为酸性催化剂时，原料对硝基苯酚与六亚甲基四胺没有发生反应， 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 无法得到5 - - 硝基水杨醛。而f u m i h i d ei s h i b a s h i 采用乙酸及乙酸酐体系作为酸性 催化剂。得到了产物5 硝基水杨醛，说明具有脱水作用的酸性介质利于d u 行甲酰 化反应的进行，产率3 8 8 。采用乙酸及乙酸酐体系作为酸性介质时，保证反应 体系干燥是反应成功的关键所在。 综合比较v u j is u z u k i 和f u m i b i d ei s h i b a s h i 的两种改进方法，发现具有酯化及 脱水作用的酸性介质利于d u f f 甲酰化反应的进行，尤其是采用多聚磷酸作为改进 后的酸性催化剂，大大提高了d u 畈应的效率，打破了d u 舨应仅适用于活泼芳 烃甲酰化的局限性。可将改进后的d u 霞甲酰化法作为合成5 一硝基水杨醛的考察 路线。 2 2 2 2 2s o m m e l e t 反应 s o m m e l e t 反应【3 q 是指卤烃先和乌洛托品作用生成复盐，再经水解得到醛类 化合物的过程。 r c h 2 x 一( r c h 2 c 6 h 1 2 n 4 ) 0 x 0 - r c h o r = h 、a i k 、a r 苯环上有吸电子基团存在使反应难以进行，如不能用本法制备2 ，4 一二硝基 苯甲醛、酚的氯甲基衍生物。由于苯环被羟基所活化，所以常导致复杂的缩合产 物，但如环上有吸电子基团存在则可以抵消这种作用，故可用本法制各硝基羟基 苯甲醛。 文献【3 研报道t 3 一硝基一6 一羟基氯甲基苯在六亚甲基四胺作用下发生s o r e m c | e t 反应，制备了5 一硝基水杨醛的方法，产率达5 7 。反应式如： ( c h 2 ) 6 n 4 c h c l 3 a c o h lh 4 【( c h 2 枞n 】+ c l 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 2 2 2 2 3 金属离子催化法 金属离子催化甲酰法是以对硝基苯酚为原料，甲醛作甲酰化试剂，_ 应月j m g c l 2 为催化剂，三乙胺为缚酸剂，使对硝基苯酚与甲醛进行定向邻位甲酰化的方法。 用此方法制备5 硝基水杨醛，产率为1 2 1 3 们。反应过程如下： ? m g c , 一m g c l 2 e t 3 n0 + 刚+ c 一一 山0 2 2 2 2 2 4 r e i m e r - t i e m m a n 法 r e i m e r - - t i e m m a n 法是合成水杨醛的一种经典方法，此法发明至今已有1 2 0 多年的历史。r e i m e r - - t i e m m a n 反应制备水杨醛是以苯酚和氯仿为原料，在n a o h 的水溶液中氯仿首先转化为二氯卡宾，与苯酚钠发生加成反应生成苄叉二氯， 然后迅速水解为醛，再用盐酸酸化得到水杨醛和对羟基苯甲醛。反应过程如下： 争l ：等争。 后来，人们将该方法用于5 一硝基水杨醛的制各【柚】，反应过程如下 洲) 慨 ，e ，_1 电 2 一k d p 6 5 - - 硝基水杨醛合成方法的研究 6 晋 如o ： 水解 h + r o i m c r - - t i o m m m l 合成法的优点是操作简单，原料易得。缺点是产率较低、 焦油生成量多，氯仿需过量，未反应的原料不易回收。用该方法合成5 一硝基水 杨醛，产率仅为3 【4 1 1 。导致产率低的主要原因是碱液和氯仿形成两个不相溶的 相，而不能充分接触：同时，生成的醛与未反应的酚钠形成聚合物，使反应收率 降低。参考水杨醛的制备，可以对r e i m e r - - t i e m m a n 合成法进行以下三个方面的 改进： ( 1 ) 使用相转移催化剂。季铵盐、叔胺、表面活性剂及聚乙二醇等对r e i m e r - - t i e m m a n 反应都有催化效果，可以加速反应，减少副反应产物。 ( 2 ) 改变反应的溶剂，以醇或芳烃替代水为溶剂，可提高羟基苯甲醛的收率， 减少焦油的产生。 ( 3 ) 相转移催化和微波技术联合。这种合用技术使r e i m e r - t i e m m a n 反应易 于在室温下进行，可缩短反应时间，提高收率。 2 3 本论文的研究工作 以上综述了5 硝基水杨醛的几种合成方法。比较众多合成5 一硝基水杨醛的 方法川以发现，硝化法是最直接、经典的合成5 硝基水杨醛的方法，d u f r 甲酰化 法具有反应简便、快速、产品单一的优点，对这两种合成方法的反应条件进行考 察和改进，使其高效合成5 一硝基水杨醛，仍然具有一定的意义 对于硝化合成法，我们着重研究了新的硝化方案，通过采用多聚磷酸作为定 位催化剂来提高硝化剂的选择性，以期从硝化反应本身提高5 一硝基水杨醛的产 率，降低异构体的数量。 d u f f 反应具有简便而迅速的特点，但这一经典方法往往产率不商限制了 它的应用。新近的一些改良方法给我们带来一个启示：通过选用有效的酸性催化 介质，兀以实现带有钝化基团的酚类化合物的d u 胛酰化反应。通过选取多聚磷 酸作为酸性催化剂，考察了其在d i l f 暇应中的作用机理，并通过考察各个反应因 素对反应的影响优化了反应路线，为今后对d u 行甲酰化反应的改进奠定理论慕 础。 6 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 此外，还探索了v i l s m e i e r 甲酰化法制备5 硝基水杨醛的可行性。近年来，对v i l s m e i e r 反应的报道和研究主要集中在活性较高的芳香化合物中，对于活性较低的 芳香化合物的v i l s m e i e r 反应的研究和报道比较少。我们想通过探索v i l s m e i e r q j 酰 化法制备5 硝基水杨醛的可行的反应条件和路线，以期为后来者提供一些有益的 经验和借鉴。 1 7 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 第三章结果与讨论 3 1 硝化合成法 在硝化合成法中，我们以水杨醛为原料，采用发烟硝酸一冰醋酸作为硝化体 系，在低温下向水杨醛与冰醋酸的混合液中加入发烟硝酸，然后升温反应，趁热 将混合液倒入冰水混合物中。得到3 一和5 硝基水杨醛混合物。经分离纯化分 别得到5 一硝基水杨醛和3 一硝基水杨醛。 伊詈誊h 0 + 0 世岫 3 1 1反应机理 芳烃的直接硝化是芳香族硝基化合物的最重要的合成方法。在反应历程上 它是n 0 2 + 对芳烃进行的亲电进攻。反应机理如下： 以冰醋酸为溶剂，发烟硝酸硝化，体系中包含下列组分：h n 0 3 、h 3 n 0 3 + 、 c h 3 c o o n 0 2 h 、n 0 2 + 、n 2 0 5 。它们是由下述反应生成的： h n 0 3 + h n 0 3 h 2 n 0 3 + + n 0 3 h 2 n 0 3 + n 0 2 + + h 2 0 ( c h 3 c o ) 2 0 + h n 0 3 c i h c o o n 0 2 + c h 3 c o o h h 2 n 0 3 + + c h 3 c o o n 0 2 _ c h 3 c o o n 0 2 h + + h n 0 3 c h 3 c o o n 0 2 i - + + n 0 3 啼c h 3 c o o h + n 2 0 5 1 r $ - - 磷基水杨醛合成方法的研究 其中n 0 2 + 、质子化硝酰乙酸可对芳环进行亲电进攻。 h 三n 0 2 。= = + ：= = = = 显然，芳环上连有给电子取代基时，有利于硝化发应的进行：而连有吸电子 取代基时，则不利于反应的进行。 3 1 2 硝化剂的选择 在硝化反应中，可使芳烃硝化的试剂种类较多，浓硝酸与浓硫酸组成的混酸 是应用最为普遍的硝化剂：硝酸一乙酸、硝酸一四氯化碳均是温和的硝化剂，适 用于易被氧化和易被混酸所分解硝化的反应，广泛地用于芳烃、杂环化合物、不 饱和烃化合物、胺醇等的硝化；而四氟硼酸硝( n 0 2 龟f 4 + ) 则是较强的硝化剂， 它可使不活泼芳烃硝化。由于反应在无水无酸条件下进行，芳环带有对酸敏感的 基团亦可用此法硝化：其他含n 0 2 + 离子的盐如n 0 2 + p f 6 。、n 0 2 + c f 3 s 0 3 等，亦是 芳香族化合物的强硝化剂。氮的含氧化合物如四氧化二氮、五氧化二氮在硫酸中 均可形成硝基正离子，亦可用作硝化剂。 原料水杨醛分子上连有羟基和醛基，所以常见的副反应是氧化反应和多硝化 产物，为了减少副反应的发生，采用了比较缓和的发烟硝酸一醋酸作为硝化体系。 同时，用大量冰醋酸作溶剂，避免二硝化产物及氧化产物等副产物的生成。 3 1 3 原料配比对反应的影响 硝化反应中，硝化剂用量直接关系到硝化效果和产率，因此我们在实验中首 先考察了水杨醛与发烟硝酸的物料比对硝化反应的影响。 考察条件：以大量冰醋酸作溶剂，1 0 下用3 h 时间滴加发烟硝酸，再用2 h 时间缓慢升温至4 0 4 5 c ，考察水杨醛与发烟硝酸的物料比对反应的影响( 见 1 9 尺v奇 洲卜 5 一硝基水杨醛合成方法的研究 表3 一1 ) 。 表3 一l 原料配比对反应的影响 t a b l e 3 1t h ee f f e c to ft h er a t i oo fl a wm a t e r i a l so i lt h er e a c t i o n n ( 水杨醛) ：n ( 发烟硝酸) 3 - 和5 - 位硝化混合物收率( ) 为了使硝化反应进行的完全，通常硝化剂要过量加入。由表3 一l 可以看出 反应物的投料比不同，得到的3 和5 硝化混合物收率也不同。当水杨醛的量不 变，硝化剂的量提高时，硝化混合物收率提高，但当其增至一定值后，转化率 又大幅下降。这是由于发烟硝酸增至一定浓度后，会增加副反应，如氧化等，故 水杨醛与发烟硝酸的物料比选为l ：1 5 比较理想。 3 1 4 硝化时间对反应的影响 其次，我们考察了升温反应所用时间对硝化反应的影响。考察条件：水杨醛 与发烟硝酸的物料比为1 ：1 5 ，l o 下用3 h 时间滴加发烟硝酸，滴毕，考察升 温至4 0 4 5 所用时间对反应的影响。 表3 2 反应时间对硝化反应的影响 t a b l e 3 2t h ee f f e c to ft h et i m eo nt h ey i e l d 由表3 2 可以看出，短时间内将体系升至4 0 4 5 ，硝化反应迸行的不完 全：采用缓慢升温法，可使硝化反应更充分。但随着反应时间的延长，硝化混合 物收率略有