（应用化学专业论文）三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 通过分子设计和合成先导化合物，然后优化结构已经成为新药开发的重要途径。三 嗪酮类化台物是类具有潜在生物活性的杂环化合物，具有杀虫活性的吡蚜酮是三嗪酮 类化合物的典型代表，具有高效、低毒、环境友好的特点，并以其独特的作用方式引起 广泛的关注。 本文选取吡蚜酮为先导化合物，运用电子等排理念，综合类同合成、生物合理设计 的方法，引入含有不同官能团的苯基衍生物替代吡蚜酮的结构中心吡啶环，设计合成了 2 1 个未见文献报道的化合物，寻找具有潜在生物活性的新三嗪酮类化合物，通过核磁共 振氢谱、红外光谱、质谱等手段进行了结构表征，并验证讵确。 三嗪酮类化合物的合成关键是中间体氨基三嗪酮，本文以乙酸乙酯为起始原料，经 过酯的肼解、成环反应、胺的烷基化、酮和肼的缩合、酰胺的水解五步反应合成中间体 氨基三嗪酮，其收率达5 9 8 。研究中发现酮和肼的缩合易发生扩环反应，生成具有五 元环联亚胺结构的化合物，可以通过控制反应温度来抑制副反应的发生。另外，酰胺的 水解是反应中的控制步骤，我们对氨基三嗪酮中间体的水解条件进行了考察，得出最佳 条件为采用7 的盐酸水解sh ，其收率可达到9 0 6 。 先导化合物吡蚜酮的合成总收率达5 2 9 ，产品纯度9 9 9 5 。合成在不同位置上引 入了o c h 3 、c f 3 、o h 等基团的含苯基衍生物的三嗪酮新化合物，产物的总收率在 3 1 3 5 5 之间。研究了此类化合物的红外光谱、核磁共振氢谱和质谱数据，并讨论了 苯环不同取代基类型和不同取代位置对化合物波谱性质的影响。 关键词：三嗪酮；吡蚜酮；合成 三嗪酮类衍生物的台成与结构鉴定 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o n o fd e r i v a t i v e so f t r i a z i n o n e a b s t r a c t t r i a z i n o n ei sak i n do fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw i t hp o t e n t i a lb i o l o g i c a la c t i v i t y i th a s b e e na ni m p o r t a n tm e t h o df o rt h ed e v e l o p m e n to fn e wd r u g st od e s i g nm o l e c u l e s ，t o s y n t h e s i z el e a dc o m p o u n d sa n dt oo p t i m i z em o l e c u l a rs t r u c t u r e p y m e t r a z i n ew i t hi n s e c t i c i d e a c t i v i t yr e p r e s e n t sat y p i c a lt y p eq ft r i a z i n o n ec o m p o u n d s ，a n do w n st h ec h a r a c t e r i s t i cw i t h h i g he f f i c i e n c y 1 0 w - t o x i c i t ya n df r i e n d l ye n v i r o n m e n t ，a n da t t r a c t sw i d ea t t e n t i o nf o ri t s s p e c i a la c t i o n p y m e t r a z i n ei sc h o s e da st h el e a dc o m p o u n d ，a n d2 1c o m p o u n d sw e r ef i r s t l yd e s i g n e d a n ds y n t h e s i z e d t h e s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi n t r o d u c i n gp h e n y ld e r i v a t i v e sw i t h d i f f e r e n tf u n c t i o n a lg r o u p st or e p l a c ep y r i d i n er i n gw i mt h ei s o s t e r i cp r i n c i p l ea n dt h em e t h o d o fh o m o g e n e o u ss y n t h e s i sa n dr e a s o n a b l eb i o l o g i c a l l yd e s i g n i n gi no r d e rt of i n dn e w c o m p o u n d s 、v i mp o t e n t i a lb i o l o g i c a la c t i v i t y t h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r ，h n m ra n dm ss p e c t r a t h es y n t h e s i so ft h ei n t e r m e d i a t ea m i d e t r i a z i n o n ew a sac r u c i a ls t e pi nt h es y n t h e s i so f t r i a z i n o n e e t h y la c e t a t ew a su s e da st h ei n i t i a lm a t e r i a lt h e nw a sc a r r i e do u tf o rf i v es t e p s h y d r a z i n eh y d r a t e ，t r i p h o s g e n e ，c h l o r o a c e t o n e ，h y d r a z i n eh y d r a t er e s p e c t i v e l yw i t ht h ey i e l d o f5 9 8 i tw a sf o u n dt h a tt h er i n g - e x p a n d i n gr e a c t i o no c c u r e de a s i l yi nt h ec o n d e n s a t i o no f h y d r a z i n o l y s i sr e a c t i o na n dt h es i d er e a c t i o nc o u l db er e s t r a i n e db yc o n t r o l l i n gt h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e i na d d i t i o n t h eh y d r o l y t i cr e a c t i o nt op r p a r ea m i d ew a sv e r yi m p o r t a n t w e s t u d i e dt h er e a c t i o np a r a m e t e r sa n dt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sw a sw i t h ( 7 w t ) a q u e o u s c h l o r i n eh y d r i d es o l u t i o nf o r5 ht oo b t a i nt h ey i e l do f9 0 6 t h et o t a ly i e l do f p y m e t r a z i n ew a su pt o5 2 9 a n dt h ep u r i t yo f t h ep r o d u c tf r o mh p l c a n a n l y s i sw a s9 9 9 5 s o m ek i n d so fp h e n y ld e r i v a t i v e sw i t hd i f f e r e n tf u n c t i o n a lg r o u p s i n c l u d i n go 、c 1 、f ，s u c ha so c h 3 、c f 3 、o h ，w e r ei n t r o d u c e dt op h e n y ld i f f e r e n tp o s i t i o n s a n dt h et o t a ly i e l do ft h e s e sc o m p o u n d sw e r e31 3 5 5 w ei n v e s t i g a t e dt h ee f f e c to f d e f f e r e n ts u b s t i t u t i o n a lp h e n y lg r o u p sa n dd i f f e r e n tp o s i t i o n so nt h es p e c t r ap r o p e r i t i e sv i a t h e d a t af r o mi r ，1 hn m ra n dm sa n a l y s i s k e yw o r d s ：t r i a z i n o n e ；p y m e t r a z i n e ：s y n t h e s i s 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：塑l 奎红日期：坦：丛 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用 规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论 文。 作者签名：型查红 导师签名遂 塑1 6年l 月鱼日 大连理工大学硕士学位论文 引言 农业是人类生存发展的基础，其中粮食的生产是人类最为关心的问题，由于土地资 源的限制和人口的快速发展，在现有种植面积的基础上提高单位作物产量就成为全世界 农业科研工作者共同努力目标。农药发展和应用是其中非常重要的一个方面。1 9 世纪中 叶，人类首次开始了作物化学保护方面系统的科学研究，由此拉开了农药科学开发与应 用的序幕。 农药对防治虫害、保证农业生产丰收起到了很大的作用。但是在农药给农药农业带 来巨大受益的同时，人们发现农药的长期大量频繁使用带来了一些负面效应，如“3 r 问题，即残留( r e s i d u e ) 、抗性( r e s i s t a n c e ) 、以及害虫再猖獗( r e s u r g e n c e ) ”j 。另外， 传统高毒农药的广泛使用又对环境造成污染，甚至导致人畜中毒，严重威胁着人类的生 活和健康。 随着农药的应用越来越广泛，现代农药的概念已经发生了深刻的变化。理想的农药 品种不仅应有效的控制有害生物，而且更应该其有生物合理性及环境和谐性。从传统意 义的农药已经发展到新一代的生物调控物质是现代农药的重要特征。后者藉调控有害生 物在生长、发育和繁殖周期中某一个环节以达到控制有害生物种群，保护有益生物的目 的，同时由于有很强的靶标针对性，因而对环境和生态十分安全，这类物质有农用抗菌 素、微生物农药、天然活性物质、昆虫与植物生长调节剂和光敏除草剂，他们均充分的 利用有害与有益生物体中各酶系和代谢机制的差异来发挥药效作用【2 、引。 为了创制出高效低毒、与环境友好的新农药，人们做了大量的探索研究。新农药开 发的关键是如何发现具有生物活性的先导化合物。一般来说，先导化合物的开发主要有 经验筛选、类同合成、天然产物模拟、生物合理设计等几种途径1 4 】： 本课题研究思路即是综合类同合成、生物合理设计等研究方法，运用电子等排理念， 针对在昆虫体内起重要作用的三嗪酮为作用靶标，以吡蚜酮为先导化合物，引入苯环替 代吡啶环，设计合成一系列目标化合物，结构通过红外、核磁、质谱进行确证，期待发 现具有高效杀虫、相似作用方式的新的杀虫剂。 合成了在不同位置上引入不同官能团( 例如：o c h 3 、c f 3 ) 的含苯基衍生物的三嗪 酮新化合物，研究了这些化合物的红外光谱、核磁共振氢谱和质谱数据，讨论了苯环不 同取代基类型和不同取代基位置对化合物波谱性质的影响。 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 1 文献综述 1 1 农药开发的意义 农药是用于防治病、虫、草、鼠等危害，以及调节农作物生长发育的精细化学品， 对促进农业生产、争取农业丰收具有不可缺少的作用。从上个世纪4 0 年代开始，化学 农药在农作物上的大规模使用，极大地提高了农作物的单产、推动了农业的迅速发展。 与此同时化学农药对人类和环境的影响也逐渐被人们认识和关注，人类开始从生态学的 角度树立“综合治理( i p m ) ”的新概念，但在多种防治手段中( 化学、生物、遗传工程、 物理以及耕作防治等) ，使用化学农药仍是目前耗能最低、防治最迅速、效果最佳的作 物保护措施，是现阶段高效农业发展的必由之路，当有害生物爆发成灾时，化学防治几 乎是唯一可采取的措施。 为了人类更好的生存需要，目前开发的新农药必须具有安全性高、残留低、无公害、 生物活性高、使用费用低、选择性高的特性，在上述因素中，首先是与环境的相容性， 其次才是生物活性。为了使农药工业成为可持续发展的工业，必须改变农药对环境产生 不良影响的现象，在农药开发中应用绿色技术，即在获取新物质的转化中，充分利用资 源又不产生污染。 1 2 杀虫剂的历史及现状 人类与害虫进行战斗使用的武器一杀虫剂通常被划分为三个时代： ( 1 ) 无机化合物为主的杀虫剂时代。早在公元前1 0 世纪周礼秋宫中就有记载， 公元9 0 0 年我国已用雄黄( 硫化钾) 防治庭院害虫，1 9 3 1 年王祯农书有“凡菜有虫， 捣苦参根并石灰水泼之即死”的记载。1 7 6 3 年法国新闻报道推荐烟草和石灰粉防治蚜虫， 这是世界上首次报道的杀虫荆，其主要有效成分为尼古丁，第代杀虫剂届古丁是最早 使用的杀虫剂，至今为止，它仍然是有效的药剂，但有严重的缺点，对人和动物高毒， 并且药物残效短。1 8 8 2 年，m i l l a r d e t 为了防止小偷进入葡萄园，在篱笆上喷洒石灰和硫 酸铜的混合液，意外的发现渐染石灰和硫酸铜混合液的葡萄植株不感染霜霉病。经过3 年的试验，发明了波尔多液( 硫酸铜：氧化钙：水= 3 ：1 ：1 0 0 ) 。大多数历史学家公认这是第 一个农用杀虫剂i 瞄】。 ( 2 ) 有机合成杀虫剂时代。如有机磷酸酯、氨基甲酸酯、氯化烃类和合成除虫菊酯。 它们具有药效高、杀虫谱价格低和使用方便等优点，长期以来在杀虫剂工业中占据统治 地位。但是，这类杀虫剂对包括昆虫和人在内的所有以乙酰胆碱脂酶为神经传导介质的 生物都具有杀伤作用，特别是某些品种存在急性毒性过高和迟发性神经毒性问题，从而 大连理工大学硕士学位论文 使杀虫剂的发展受到进一步限制。以毗虫啉为代表的烟碱类杀虫剂具有作用方式新颖、 选择毒性强、高效、广谱和对环境相容性好等特点。近年来，烟碱类杀虫剂正在取代那 些对哺乳动物毒性高、有残留和环境问题以及易产生抗性的上述杀虫剂，有望成为继3 大杀虫剂之后的第4 类杀虫剂。 ( 3 ) 特异性杀虫剂或“非杀生性”杀虫剂时代。以一些昆虫生长发育调节剂为代表， 这类杀虫剂能改变害虫生活习性、形态及生长繁殖等，从而控制害虫的生长。其他有希 望的先导物的研究开发亦很活跃，如新的天然产物和脑激素秸抗剂。 1 3 新型杀虫剂的开发 农药的发展，先后经历了无机农药为主、有机氟农药为主、有机磷及拟除虫菊酯为 主的几个时期。由于人类对环保问题的重视，对农药的毒性及其对环境的影响提出了更 高的要求：同时随着有机化学和生物化学的重大进步，使农药化学提高到一个新的水平， 化学农药将进入“高效、低毒、无污染”的新时期一j 。 所谓无污染，一方面是新开发的新农药低毒，对益虫无害；另一方面是因为农药都 具有较好的环境行为，在自然界中会降解掉，残留量很少，不会积累；而且，由于农药 的超高效，用药量极低，而不污染环境。一般来说，其用量每公顷不过数十克，甚至更 少，这样的用药量对环境基本上没有什么污染【i 。 在这场变革中，杂环化合物是主角。在世界农药的专利中，大约有百分之九十是杂 环化合物，其重要原因是，在杂环化合物中，超高效的农药很多，其用量为1 0 1 0 0g h m 2 ， 甚至达到5 1 0g h n , 1 2 。这样的超高效的使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影 响可以降低到很小的程度。杂环化合物的另一个特点是大多数的杂环化合物新农药对温 血动物的毒性很小，对鱼类的毒性也很低，而且易于在自然界降解，而无害于环境。近 2 0 年来，杂环化合物中，不但出现了超高效的除草剂、除菌剂，也有杀虫剂，这给农药 的发展带来了极其广阔的发展前景。在新发展起来的杂环化合物农药中，含氮杂环化合 物特别多，据统计显示，超高效的农药中约有7 0 的为含氮杂环。其中以含吡啶、三唑、 嗯唑、三嗪等环系化合物最为引入注目。 其次，含氟农药研究开发成为热点之一。由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻 碍效应和渗透效应，农药分子中引入氟原子后，活性往往成倍的提高，环境相容性也有 所改善。因此，含氟农药的研究开发获得重大发展。1 9 8 8 1 9 9 7 年间共开发含氟农药6 2 个，1 9 9 8 和1 9 9 9 两年研究开发2 1 个含氟农药，其中含氟除草剂品种1 4 个，杀菌剂4 个，杀虫剂3 个。 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 1 3 1 含吡啶环类化合物 1 9 9 1 年拜耳( b a y e r ) 日本农药公司推出了第一个商品化的含吡啶杂环杀虫剂吡 虫啉( i m i d c l o p r i d ) ，从而开辟了杀虫剂的一个新领埘1 2 】。吡虫清( a c e t a n i p r i d ) 或称 n t 2 5 ，莫比朗是日本曹达公司1 9 9 6 年投放市场的一种新型氯代烟碱类杀虫剂1 1 3 。其结 构式如图1 1 。后来，此公司又在氯化烟碱分子中引入噻唑基团【j 引，使其杀虫谱扩大， 杀虫活性提高，其结构式如图1 2 。 h 2 宁h 3 c n v c h 3 0 n c n 图1 1 吡虫清 f i g 1 1a c e t a n i p r i d c 图1 2 吡虫清的类似物 f i g 1 2a n a l o g u eo f a c e t a n i p r i d 日本石原产业公司开发的吡啶类杀虫剂i k i 2 0 0 15 1 ，具有抑食作用，结构简单，但 是效果显著，能防治蔬菜、水果、棉花、甘薯、甜菜等作物蚜虫和其他吮吸性害虫，其 结构式为： h c h 2 c n 图1 3i k i 2 0 0 f i g i 3i k i - 2 0 0 i 3 2 嗯二嗪类化合物 偌华公司在1 9 9 1 年开发了噻虫嗪杀虫剂【1 6 1 ，其化学名称为3 ( 2 氯噻唑。5 甲基) 5 甲基- 4 - n - 硝基亚胺基- ( 1 ，3 ，5 ) 嚼二嗪。 c 一仓磐q 。 它的作用机理与吡虫啉等第一代新烟碱类杀虫剂相似，但具有更高的活性、更高的 仍 h n 大连理工大学硕士学位论文 安全性、更广的活性谱。该药剂为具有触杀、胃毒、内吸作用的杀虫剂，且致毒作用速 度快，持效期长，是取代那些对哺乳动物高毒、高残留和对环境影响大以及抗性严重的 有机磷类、氨基甲酸酯类、有机氯类等杀虫剂的最佳品种之一。塞虫禽能有效地防治鳞 翅目、鞘翅目、缨翅曰等害虫，对同翅目害虫有高效，如：各种蚜虫、叶蝉、粉虱飞虱、 金龟子幼虫、线虫、地面甲虫、潜夜蛾等。同时，它也适用于农作物的茎叶处理、土壤 处理和种子处理。在竞争激烈的农药市场上，它已显示出很大的优势。 茚虫威是美国杜邦公司开发的一种含有氨基甲酸酯结构嗯二嗪类( o x a d i a z i n e ) 化合 物 】，己在美国、澳大利亚、中国等国作为“降低风险产品”登记注册。其化学名称为 ( s ) 7 氯2 ，3 ，4 ，5 四氢2 甲氧基羰基( 4 三氟甲氧基苯基) 氨基甲酰基 茚并 1 ，2 e 儿l 。3 ，4 e 嗯二嗪4 a 羧酸甲酯，结构式为： c 图1 5 茚虫威 f i g 1 5o x a d i a z i n e f 3 由于它具有高杀虫活性，不易产生抗性以及对非靶标生物低毒等特点，已开始广泛 用于防治几乎所有鳞翅目害虫以及各种小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青虫等，用量仅为1 2 5 7 0 g n l m 2 。茚虫威是具有独特的作用机理，主要是阻断害虫神经细胞中的钠离子通道，使 神经细胞丧失功能，导致靶标害虫麻痹、协调差，最终死亡。药剂通过触杀和摄食进入 虫体，o 4h 内昆虫即停止取食，因麻痹、协调能力下降，故从作物上落下一般在药 后4 - 4 8h 内麻痹致死，对各龄期幼虫都有效。害虫从接触到药液或食用含有药液的叶片 到其死亡会有一段，但害虫此时已停止对作物取食，即使此时害虫不死，对作物叶片或 棉蕾也没有损害作用。由于茚虫威具有较好的亲酯性，仅具有触杀和胃毒作用，虽没有 内吸活性，但具有较好的耐雨水冲刷性能。 1 3 3 吡唑类化合物 在含氮杂环类杀虫剂中，吡唑类杀虫杀螨剂的发展也很快，其特点是作用机理独特、 安全高效、无交互抗性。 j 姆h 蹲 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 氟虫腈( f i p m m l ) 是由罗纳批普郎克公司于1 9 8 9 年开发成功的一种新型苯基吡唑类 杀虫剂他1 ，已在世界上8 8 个国家登记，具有5 7 种不同用途。该品种杀虫高效广谱，对 害虫以胃毒作用为主，兼有触杀和一定的内吸作用 由于氟虫腈具有杰出的杀虫效果，因此，近年来安万特公司对其衍生物的开发非常 重视，目前已开发出3 个氟虫腈类似物：乙硫虫腈( e t h i p r o l e ) 、乙酰虫腈，v a n i l i p r o l e 。 f 3 c ，n 吖洲 n 协s c ，。 红q 图1 6 氟虫腈类似物 f i g 1 6v a n i l i p r o l e 叩q 钲批 从结构上看，v a n i l i p r o l e 是用三氟甲硫基取代f i p r o n i l 中的三氟甲基亚硫酰基，再 经衍生化而成，而乙硫虫腈( e t h i p r o l e ) 和乙酰虫腈则是氟虫腈的乙基或甲基亚硫酰基类 似物，只是乙酰虫腈中还用甲氧基取代了氟虫腈中氰基上的氮原子。虽然尚未见到较系 统的应用开发方面的报道，但从化学合成角度，这三个化合物的合成也许稍方便些，值 得关注。 吡螨胺是日本三菱化成农药公司于1 9 9 3 年开发成功的一种具有吡唑羧酰胺结构的 新型杀螨剂，对各种螨类高效，并对同翅目、半翅目害虫也十分有效，使用浓度为2 5 2 0 0 m g m ，是迄今为止杀螨活性最高的杀螨剂之一。 1 3 4 三嗪酮类化合物 三嗪酮类农药是2 0 世纪7 0 年代开始由德国，拜尔公司、美国杜邦公司等开发研究 的一类新型农药，在所有的三嗪酮类化合物中1 ，3 ，5 - 三嗪- 2 ，4 - 二酮和1 ，2 , 4 三嗪一5 - 酮具有 除草活性，l ，2 ，4 三嗪3 酮具有杀虫活性。其中1 ，2 ，4 三嗪一5 酮是一类重要的杂环化合物。 广泛应用与制药和农业生产中。它不仅在抗癌、抗溃疡、抗炎具有显著的疗效，而且在 除草、干燥、脱叶，植物生长调节和杀虫等农业领地中表现出良好的活性。它还可以用 于提高农作物的产量 1 9 】。以1 ，2 ，4 一三嗪3 酮为母体的一系列化合物具有很高的药效及独 特的作用方式。 大连理工大学硕士学位论文 r t 图1 81 。2 , 4 三嗪3 酮 f i g 1 81 ，2 ，4 - t r i a z i n e 3 - o r l e 其中r 1 可以是氢，c 1 c m 烷基，c 3 一c 6 环烷基，c l - c 4 烷氧基取代的c 1 - c 6 烷基，c 1 - c 2 卤代烷基，苯基，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，被卤素、c 1 c s 烷基、c 1 c 2 卤代烷基、甲氧基、乙氧基单取代或双取代的苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、 苯戊基；r 2 可以是氢、c 1 c 1 2 烷基、c 3 c 6 环烷基、苯基或被c 1 c 1 2 烷基取代的苯基； r 3 可以是氢、c 1 c 1 2 烷基；r 4 是n = c h 或n h c h 2 结构1 2 u j 。 下列结构的化合物已有文献报道合成： n = c h o 表1 1 三嗪酮环上的取代基 t a b 1 1t h es u b s t i t u t i o n a lg r o u p so f t r i a z i n o n e n o r ir 2r 3 1c h lhh 2 c h sc h 3h 3 c h 3c h s c h 3 4 c 2 h 5 h h 5 - c 3 h7 hh 6 c 4 h 7hh 7 c n ：h s ) a hh 8 c 6 h 5 h h 9 4 - c i - c 6 h 4 hh l ohh h 1 1h c h s h 1 2h c h s c 心 1 3 c h sc h 3c h 3 1 4 c h 3c 2 h s c h 3 1 5 c h 3 c 2 h 5 c 2 h 5 1 6 c 2 h 5c h 3h 7 三嗪酮类化合物是一类具有潜在生物活性的杂环化合物。目前国内外的研究已经取 得了一定的成果。b s h i v a r a m a 掣2 1 ，2 2 j 合成了一系列硫代噻二唑三嗪酮类化合物，发现 i 、i i 具有抗菌活性，i i i 、具有抗癌活性。a s h r a f a 1 2 3 ，2 4 】采用两种方法对4 氨基3 硫6 甲基- l ，2 ，4 - 三嗪5 酮和它的亚芳基胺衍生物的烯丙基化进行了研究，当与溴代烯丙 基烷烃化合物反应时，得到了杂环上硫代与氮代烯醛化的两种产物。而用溴化锌代烯丙 基化试剂时，在环外的n = c h 键上生成c 烯丙基化产物。l m m i r o n o v i c h f 2 5 2 6 愫讨了 3 联氨基一1 ，2 ，4 三嗪5 酮与含有羧基和活泼亚甲基基团的化合物，例如a c 2 0 ，a c o h ， p h c o c i ，n c c h 2 c o o e t ，m e 2 c o 等的反应，合成了一系列的化合物，但未对其活性进 行研究。 邺礅垮。一h 3 c 圈1 9 化合物i f i g 1 9c o m p o u n di o y 屯 泸c ， g 图1 1 0 化合物i i f i g 1 1 0c o m p o u n di i 大连理工大学硕士学位论文 0 图1 1 1 化合物i i i f i g 1 11c o m p o u n di i i 图1 1 2 化合物 f i g 1 1 2c o m p o u n d f ( 1 ) 毗蚜酮 三嗪酮类杀虫剂吡蚜酮是由瑞士一基公司开发的新型杂环类( 商品名：c h e s s ，p l e n 啦 等) ，具有高效、低毒、高选择性、对环境友好等特点【2 7 枷】。化学名称2 ，5 ，5 一三氢一3 一 氧一4 一( 3 - 吡啶亚甲基胺) - 6 - 甲基一l ，2 ，4 - _ - - = 嗪。纯净的吡蚜酮为无色晶体，熔点2 2 7 屯2 8 ；密度1 3 6 ( 2 0 ) ；溶解度( g l ) ：水0 2 5 ( 2 5 ) 、甲醇2 2 5 ( 2 0 ) 、己 烷 0 0 0 1 ( 2 0 ) ；稳定性较好。 图1 1 3 吡蚜酮 f i g i 1 3p y m e t r o z i n e 表1 2 毗蚜酮对一些害虫和害螨的防效 t a b 1 2t h ep r e v e n t i o na n do l l r eo f p y m e t r o z i n eo np e s t s 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 * n i ：1 龄幼虫；l 1 ：1 龄若虫；n 2 ：2 龄若虫 吡蚜酮对一些重要的同翅目害虫有很好的防效( 表1 2 ) 。蚜虫的成虫和幼虫对该 药剂都很敏感，白粉虱的龄若虫和成虫对其最敏感，但对该药剂的敏感程度仅为蚜虫的 二分之一；粉虱的第二、三和第四龄若虫就远没有其成虫敏感。在水稻田，吡蚜酮对叶 蝉也有一定的防效。与其他品种的杀虫剂比较吡蚜酮有如下的特点： 作用方式独特 吡蚜酮不仅是一种新型杀虫剂的代表，而且还具有独特的作用方式。虽然它没有击 倒活性，不会对昆虫产生直接毒性，但是昆虫一旦接触到该药剂，就立即停止取食，并 且这一过程是不可逆的，且这种停食现象并不是由于拒食作用引起的。其作用方式为“口 针穿透阻塞”效应，虽然这一机制尚未确定，但是，仍可以有选择性的利用。吡蚜酮对 昆虫的致死作用很慢，并受气候条件的影响，在因停止取食而死亡的前几天时间内，被 处理昆虫可能会表现得很正常。实验结果表明，用吡蚜酮处理的蚜虫，3h 取食抑制率 可达9 0 ，4 8h 死亡率可达1 0 0 。 表1 3 毗蚜酮处理蚜虫的药效 t a b 1 3t h ee f f e c to f p y m e t r o z i n eo na p h i d e s 取食减少量的确定是以没有用药荆处理的蚜虫产生的蜜露量为对照的。 死亡率是以没有用药剂处理的蚜虫为对照的。 电渗透谱图技术( e p g ) 的研究表明，用吡蚜酮分别经过点滴、经口、注射三种方 式处理过的蚜虫，都会立即产生“口针穿透阻塞”效应，并最终因饥饿而死亡。对桃蚜和 棉蚜进行点滴处理，其取食立即停死，即使口针能够刺透韧皮部，也会比正常刺穿所用 大连理工大学硕士学位论文 时间长，并且，只保持很短的吸取汁液的能力；用吡蚜酮对桃蚜进行注射处理后，1 2 n 欢n l 桃蚜就可以产生“口针穿透阻塞”效应；取食研究表明，3 0 0u g m l 浓度的吡蚜酮 在5 1 0r a i n 内就可以使蚜虫停止进食。研究还发现其可能是通过神经系统发挥作用的， 它可以影响分泌唾液和驭食过程，作用方式独特，与已知的杀虫剂均不相同【3 ”。进一步 的测试表明在拒食的同时，毗蚜酮还表现出一定的毒杀活性。 无交互抗性 正是因为吡蚜酮具有全新的作用方式，使得它无任何交互抗性，能用于多种抗性品 系害虫的防治。刺吸式口器害虫的抗药性发展是一个日益严重的问题，这就需要人们去 开发像吡蚜酮这样具有新颖作用方式的杀虫剂。尤为重要的是，对于那些对有机磷和氨 基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的刺吸式口器害虫，吡蚜酮有其独特的作用方式。吡蚜酮 对于桃蚜有一个强抗性品系和两个敏感品系。将吡蚜酮与4 种有机磷杀虫剂( 蚜螨磷、 倍硫磷、对硫磷、乐果) 和2 种氨基甲酸酯类杀虫剂( 抗蚜威、唑蚜威) 作比，结果发 现，对于其他类型的杀虫剂已产生抗性的蚜虫种群，对于毗蚜酮没有表现出交互抗性。 毒理学特性 吡蚜酮具有非常引人注目的毒理学特性，在害虫的防治上安全有效，且在正常施用 情况下不产生任何问题。最新研究表明，这种化合物对哺乳动物的毒性很低，对大多数 非靶标节肢动物、鸟类、鱼类安全。 用药量少 根据害虫和作物的不同，通常药液的稀释倍数在1 0 0 0 0 3 3 3 3 倍之间。以每亩施 5 0 1 0 0 0k g 药液计，稀释1 0 0 0 0 倍时，每亩用药量是1 0 - - 2 0g ，5 0 0 0 倍时，每亩用药量 1 0 2 0g ，3 3 3 3 倍时，每亩用药量为1 5 3 0g 。根据资料报道，吡蚜酮对棉花蚜和桃蚜的 用药量低于其它品种。单独使用稀释1 0 0 0 0 倍的吡蚜酮药液对桃蚜具有优良的防治效果。 使用稀释5 0 0 0 倍的吡蚜酮药液，能控制温室番茄上的蚜虫和粉虱长达4 个月之久。使 用稀释1 0 0 0 倍药液处理温室粉虱，3 个月后则必须再次用药。 残效期长 吡蚜酮具有内吸活性，害虫在死前即停食，残效期长达1 个月以上。 对环境安全无公害 吡蚜酮属非杀伤性杀虫剂，对哺乳动物毒性极低，对主要益虫和天敌没有不良影响， 且对环境生态安全。最新数据表明，这种化合物对哺乳动物的毒性很低，对大多数非靶 标节肢动物、鸟类、鱼类安全。另外，吡蚜酮在环境中降解非常迅速，在土壤中的半衰 期是2 2 9d 。吡蚜酮及其主要代谢产物在土壤中的淋溶性很低，仅存在于表层土，在推 荐施用剂量下对地下水的污染可能性小旧。g a b o r b u t o r a 等人 3 3 j 对其在土壤中的代谢产 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 物的合成和类似物的合成研究也取得了一定的进展。 高效高选择性 目前市场上选择性最好的杀蚜虫剂是抗蚜威和唑蚜威，但是前者对棉蚜几乎无效， 后者毒性较高。总之，无论是杀蚜活性、活性谱、毒性、还是选择性、特效性，吡蚜酮 都明显优于抗蚜威和唑蚜威。它对所有主要蚜虫的防效优异，选择性更高，更安全。吡 虫啉是目前市场上引人注目的高效杀虫剂，应用实验表明，吡蚜酮对各种蚜虫的防效与 吡虫啉相当，对粉虱的的防效甚至优于吡虫啉，对叶蝉、飞虱的效果略优于吡虫啉，但 在同等应用计量上，效果仍不相上下。 成本较低市场竞争力强 毗虫琳由于成本较高，推广应用、市场丌拓难度相当大，尤其在水稻飞虱防治方面， 由于扑虱灵应用成本极低，毗虫啉难以与之抗衡。吡蚜酮的原料成本仅为吡虫啉原料成 本的 4 ，与目前市场上其它同类杀虫剂的成本相当。加之吡蚜酮在防治蚜虫、粉虱方 面占有明显的优势，因此它具有较强的市场竞争力。 文献报道该中间体的合成主要有两种方法：方法一采用三氟乙酸乙酯为起始原料， 方法二则采用乙酸乙酯为起始原料，两种方法合成路线基本类似。 c h 3 c o o c 2 h 5 - c h 3 ! n h n h 2 一以j k o 一弋h ：丝n h 2 n h 2h 2 0 一i r n 。- n h 盔。 一搭 一n 、n 氐髭 三职2 一取一暑电 盔堕堡三盔堂堡兰焦丝苎一一 i i 三氟乙酸乙酯法 c o o chc h 3 c n h n h 2f 3 c o 325 _ 1 o f 3 c义。太乡o n - - n c h 2 ch 。罂1 0 心盔。 义。太。洲3 罂臼霹阮叱 絮2 戈一目弋p n 、n o 一、n o 。一n 图l ，1 5 二氟乙酸乙酯法合成毗蚜酮 f i g 1 1 5 t h es y n t h e s i so f p y m e t r o z i n e w i t h t r i f l u o r i n ee t h y la c e t a t e 方法一所用起始原料三氟乙酸乙酯价格较为昂贵，而方法二所用起始原料乙酸乙酯 价格相对较低，且方法二反应条件温和，因而我们拟采用乙酸乙酯为原料，研究吡蚜酮 的合成 3 4 1 。 ( 2 ) r 一7 6 8 简介 r 一7 6 8 是同本农药公司设计合成的另一个具有很高拒食活性的化合物，属于苯并嘧 啶酮类。活性与吡虫啉和氯氟菊酯相当，对作物安全，对某些益虫如：花蚕茧、角额壁 峰、欧洲熊蜂和意大利蜜蜂不会产生拒食效果。日本农药公司的m a s a h i r ou e h a r a 等人 报道了对r 一7 6 8 活性的研究【3 5 1 。研究表明，同吡蚜酮样，害虫在死亡之前即停止进食， 这种拒食作用是不可逆的，对害虫所产的后代也会产生拒食作用，从而达到综合防治的 效果。其活性数据表明，对已经有机磷类、氨基甲酸酯类和除虫菊酯类产生抗性的害虫 的活性也很好。大田实验表明，r 7 6 8 在已经对格林奈和抗蚜威产生抗性的却h s g o s s y p i i 的施药量和吡虫啉相当，可见它与已知的农药不产生交互抗性，可以用于防治各种敏感 或产生抗性的蚜虫。其作用模式和传统的杀虫剂不同，和吡蚜酮具有类似的现象。同样 的，在这类化合物的类似物设计合成中，人们也没有能够发现新的活性化合物。 图1 1 6r 7 6 8 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 1 4 课题设计思想 1 4 1 先导化合物的确定 先导化合物是指通过生物测定从众多候选化合物中确定的新化合物，一般具有新颖 的结构，并有衍化和改变结构发展的潜力，可以用作起始研究模版。因此，寻找确定先 导化合物是农药研究与开发的核心环节，一般来说，先导化合物的开发主要有以下几个 途径： ( 1 ) 经验筛选：这种途径的基础是直接针对作物的害虫、病原物和杂草，活体筛选 供试化合物的可能活性。用这种方法筛选出的活性化合物完全是依靠机遇，化合物活性 和生化机制是不可预测的，因此也称为随机筛选。 ( 2 ) 类同合成：类同合成即对已有的活性先导化合物进行模拟合成，开发出新的农 药品种或发现新的二次先导化合物，这样合成出来化合物就是“模拟分子”。这种合成方 法思路包括应用生物等排原理、q s a r 方法、活性同系物分析法、过渡态同系物分析等 手段进行开环、环合、取代、缩合、引入或消除双键，在环上引入n 、o 、s 杂原子等 方法。 ( 3 ) 天然产物模拟：天然产物作为一种途径即从天然存在的化合物获得具有生物活 性的先导化合物。作用机理独特的农药品种多模仿于天然产物。 ( 4 1 生物合理设计：生物合理设计是按照靶标生物的生理生化作用机制，以其生命 过程中某个特定的关键环节作为研究模型，人为地设计合成能影响该环节的化合物，从 中筛选出先导化合物。这是目前发展前景最广阔的一个领域，其理论基础是生物化学。 在新农药的各种探索途径中，“生物合理设计”的方法引起众多农药研究人员的广泛兴 趣和高度重视。 国内外研究进展和成果表明三嗪酮衍生物具有良好的生物活性，其中以l ，2 ，4 三嗪 3 酮为母体的一系列化合物具有作用方式新颖、选择性强、高效、广谱和对环境相容性 好等特点，例如吡蚜酮，具有合成和生物活性上的很大潜能。结合本研究组已经开展的 研究工作，我们继续研究t r i a z i n o n e 类的化合物，以期发现结构简单、易于合成且具有 较高生物活性的新型杀虫剂。 1 4 2 目标化合物的设计 化合物活体杀虫杀菌的好坏并不完全取决于其离体抑制活性的高低，更重要的是化 合物能否达到“酶靶标”。因此，这就要求所设计的化合物一方面应含有较多的质子受 体( 如o ，n ，f ，c 1 ，s 等) 和质子给体( 如o h ，n h 等) ，以便配受体有较强的分子间作用能 大连理工大学硕士学位论文 力；另方面要求所合成的化合物必须具有适当的亲水亲油平衡，以保证药物能够被病 菌细胞吸收或能够穿透虫体表皮和肠壁细胞质膜，使药物具有一定实际杀菌杀虫效果。 取代基设计为含氟原予和氯原子的苯甲醛的衍生物，这是因为：氟原子半径小，有 较大的电负性，氟原予这种强烈的电负性增加了氟与碳的亲合作用，它们所形成的c f 键键能要比c - h 键键能大得多，可以增加有机氟化合物的稳定性和生理活性。另外氟原 子具有模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应这些特殊性质，化合物分子中 引入氟元素后，可使化合物的生物活性倍增。含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏 水性。促使其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。氯原子的引入也可以 增强杀虫活性 另外，由吡蚜酮的合成路线得知，是先合成中间体氨基三嗪酮，即先合成三嗪酮环再对 氨基氢进行取代。受此启发，我们考虑采用吡蚜酮的结构单元6 甲基3 氧2 ，5 ，5 三氢 1 ，2 ，4 - 三嗪酮环作为“氢键识别”的基本构架，根据电子等排理念，综合类同合成、生物 合理设计等研究方法设计如下目标化合物，然后对产物进行结构鉴定，以期对该类化合 物作为杀虫剂的可能性做初步的探索。( 图中r i 为h ，2 c l ，r 2 见表1 4 ) 。 一产铲h r 1 r兰竺-i1 取2 式q 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 一1 6 大连理工大学硕士学位论文 三嗪酮类衍生物的合成与结构鉴定 2 2 实验装置 2 2 1 合成装置 2 2 2 还原装置 图2 1 合成装置 f i g 2 1t h es y n t h e s i se q u i p m e n t 进气口 0 出气口 图2 2 还原装置 f i g 2 2t h er e d u c t i o ne q u i p m e n t 1 8 2 0 0 m l 高压釜 彩 一 。w 镳犍 、0， c 嚣矗v n 大连理i ：大学硕士学位论文 2 3 主要仪器 表2 2 实验仪器及规格 t a b 2 2e x p e r i m e n t a la p p a r a t u sa n ds p e c i f i c a t i o n 2 4 中间体氨基三嗪酮的合成 | | 一嚣 n h c 5 o h c h 3 c n h n h 2 1 n n h 以。太。 2 型些旦、八n 。n