（应用化学专业论文）渗透促进剂月桂氮酮的合成及应用研究.pdf

硕士论文渗透促进剂一茄桂氪酮的合成及应用研究 摘要 月桂氮酮是一种新型皮肤渗透促进剂，对亲水亲油性化合物均有明翌的助渗作 用，是透皮促渗剂的典型代表。它的突出优点是它的渗透往、毒性帮对皮肤的刺激性 小，与其它渗透剂相比，具有很大的表面活性，很强的助渗与自渗作用，为巍今皮肤渗 透促进剂的研究热点之一。 本文以十二醇、已内酰胺等为原料，经过溴化、n 一烷基化二步反应合成了月桂氮 嚣蔷。瓣其反应机理进行了探讨，通过单因素，多因素正交试验对各反应产物的合成条件 进行了优化，采用固一液相转移法，在反应时间3 5 h ，反应温度9 0 。c ，碱在反应过程 中每隔- d , 时加一次的最佳反应条件下，最终目标产物收率达9 7 ；采用k f a 1z o a 催 化法，在反应温度8 0 。c 、反应时间3 5 h 的最佳及应条件下，反应收率达9 4 3 ；采 躅k o h a 1 。0 。催化法，在反应时间4 ，5 h ，反应温度8 5 。c 的最佳反应条件下，反应收率 达9 0 。并用红外、核磁及质谱等分析手段对所合成产物的结构进行了袭征：同时 也对目标产物的物理性能诸如汽化焓、沸点及渗透性能进行了测定与分析。 关键词：渗透促进剂，月桂氮酮，溴代十二烷，已l 内酰胺，合成 硕士论文渗透促进帮一月桂氮酮的合成及成用研究 a b s t r a c t l a n r o c a p r a m u mi s an e wt y p eo ft r a n s d e e r n a lp e n e t r a t i n g a g e n t ，i th a sd i s t i n c t o s m o s i st oh y d r o p h i l el i p o p h i l e c o m p o u n d ，a n di t i s t y p i c a ld e l e g a t eo ft r a n s d e e m a l p e n e 缸a t i n ga g e n t i t so u t s t a n d i n ge x c e l l e n c ea r ed o u g h t yp e r m e a b i l i t y 、l e s st o x i c i t ya n d i r r i t a n tt os k i n c o m p a r ew i t ho t h e rn ：a n s d e r m a t i c a ，i th a sp r o d i g i o u ss u r f a c ea c t i v i t 3 ra n d s t r o n go s m o s i s t h e yw i l lb es t u d i e dw e l la so n eo f h o ts p o t sf o rt x a n s d e r m a t i c a i nt h i s p a p e r , l a u r o c a p r a m u mw a ss y n t h e s i z e dt h o u g ht o w s t e pr e a c t i o n so f b r o m i n a t i o na n dn u n i a l k y l a t i o n ，e t h y l e d i a m i n ea n dc a p r o l a c t a ma ss t a r t i n gm a t e r i a l s t h e r e a c t i o nm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d t h ee f f e c t so fv a r i o u sc o n d i t i o n st ot h er e a c t i o nw e r e o p t i m i z e db yu n i f a c t o ra n dm u l f i f a c t o ro r t h o g o n a le x p e r i m e n t 。u n d e rt h eo p t i m u m r e a c t i o nc o n d i t i o nt h a tp o t a s s i u n ah y d r o x i d ew a sa d d e di nb a t c h e s ，a n dt h ep r e p a r a t i o no f w a sc a r r i e do u ta t3 5h o u rr e a c t i o nt i m ea n d9 0t e m p e r a t u r e ，t h ey i e l dr e a c h e d9 7 i nt h e c a m l y s i so fs o l i d l i q u i dp h a s e ； u n d e rt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o nt h a tt h er e a c t i o n t i m ew a s3 5h o u ra n dt h et e m p e r a t u r ew a s8 0 。c t h ey i e l do fl a u r o c a p r a m u m 、u q a s9 4 3 i nt h ec a t a l y s i so ff l u o r i n a t ek a l i u mi m p r e g n a t e do na l u m i n as u p p o r t e r ； u n d e rt h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o nt h a tt h er e a c t i o nt i m ew a s4 5h o u ra n dt h et e m p e r a t u r ew a s 8 54 c ，t h e y i e l d o fl a u r o c a p r a m u mw a s9 0 i n c a t a l y s i so fp o t a s s i u mh y d r o x i d e i m p r e g n a t e do na l u m i n as u p p o r t e r t h es t r u c t u r e so fp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ， h - n m ra n dm s i na d d i t i o n ，s o m ep h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e so f l a u r o c a p r a m u m s u c ha sb o i l o f fe n t h a l p y , b o i l i n gp o i n ta u g p e r m e a b i l i t y , w e r ed e t e r m i n e da n dp r o v e 避t ob e g o o d k e yw o r d s ：p e n e t r a t i n ga g e n t ，l a u r o c a p r a m u m ，1 - b r o m o d o c l e c a n e ， c a p r o l a c t a m ，s y n t h e s i s i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一周工作的阉事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：篮盘砒莎月谗目 学位论文使用授权声明 南京理王大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可】以借阕或 一l 网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：釜勉 劲，年f 月冶豳 硕士论文渗透倪进荆一月桂氮酮的合成及应用研究 l 缝论 皮肤渗透促进剂有助于透皮吸收药物克服皮肤角质屡的障碍，其促渗机制是使皮 肤鬣自变性，可遒的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤任何活性细胞，达到增加 药物在皮默弱滋越发，搜药物逑菠暖坟搴增翔豹嚣弱。霹靛多采用添掬氮酮等诧学弦 迸剂，因具有副作用小等优点褥裔益受瓢关注。 1 i 皮肤渗透促进剂的研究现状 蹇爨二毽纪秘，入霞爨认先友获是徽黧魏、犯学凌溪裁夔凌不霹透过豹屡薅， 一次偶然的发现，二甲基亚矾岛皮肤接触后可被吸收进入体循环，才使上述观点得以 改变。1 9 2 4 年，b e i n 提出皮肤最外面的角质层是药物经皮肤渗透的最走要的阻力。 蜃泉s o b e u p l e i n 等人指出经皮狭渗透是受建震层限裁豹技动扩教过瑕。骐i o b a c i n 麓 溅定7 一些模型药物在角震屡孛的表观扩敬系数，指出鼓然皮获育良辩的屏障特点， 但怒某些药物还摄具有较大的渗透性。这煞研究奠定了缀皮给药系统研发的基础“1 。 目前正在研究的通过经皮绘药的药物及通过经皮给药方法治疗的痰瘸很多，主要 惫聚心盘管痍、孵吸道疾痣、疼瘫、嚣赘莰瘸、瑟心及旗睦、捧经或耱襻疾痍，获囊 老、疫苗接种等。 由于皮肤对绝大多数药物具有良好的屏障功能，因此很多化学、药刹学和物理学 方浚都被磅究曩予挺进药纺黪缀皮渗透，渗逡键迸裁具窝鬟予处方成型耪易于长时翅 大颟积应用予皮肤的优点，餐怒到甚前为瞧，只有藩指霹数的几种促渗削能达到理憋 的促渗作用，满足药物治疗效果，且其对犬分子药物的促渗效果十分肖限。 1 2 受获渗透键避裁豹静类及终羯规理 i 2 i 皮肤渗逶促进剂的种类 ( 1 ) 表面活性荆类 该类诞避裁龟疆多耱瞬离予、阳离子鞫嚣离子表瑟添经粼。 ( 2 ) 月桂氮酮及其类似物 胃挂氮酮怒糖瓤型皮获磐送裁，被广泛蔫予药物憝皮肤捉渗吸牧。 ( 3 ) 醇类 这些化合物程经皮给药制剂中常作为栽体，对药物和其他促渗剂起到融解和混合 瓣终雳，萃独终为啜牧程遂裁粼效果不建。 i 2 2 皮肤渗透促进剂作用机理 l 撷十论文渗透促进剂一月桂氰阐的台成及应用研究 改变皮肤角质层皮肤排列作用：在渗透促进剂的佟爝下，位子类脂基质层结 句 中翡腔隙膨袋、爹葳著傻稳邻豹麓陈融合，鬣终形成瓣妖翡羟陈系统，鞠成渗透路径， 从而有利于物质分子通过角质层；影响皮肤角质层水合作用：促i 拄荆能提高皮肤 袭耐角蛋白中含氟物质与水的结合能力，提离角质层的水合作用，便与药物分子穿透， 获瑟诞逶药兹豹逶瘦吸牧：滚鳃皮爨豫警疼皮鼗豹终瘸；促逡裁霹渗入皮获皮瑟艨 管肉，溶解皮脂城腺腔壁上皮脂性分化细胞，降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成 为离子型药物逑过皮肤的主翳通道嗍。扩张汗腺和毛囊开口的作用：促进剂通过膨 胀秘敬纯焦囊屡，使汗骤、蕺囊豹开口变大，骞剩予药物通过两促进药物透疫吸收； 挣籁局部盎液流速，增稠弱鄙药锈浓度：诞渗裁在健逡药物透皮豹阏辩抑毒l 盘液流 速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部应用散果。 1 3 影响透皮吸收戆因素 1 3 1 皮肤渗透促进剂的影响 皮肤渗透促进荆是一种外用液体制剂。因穿透皮肤生物障碍的能力强，吸收迅速， 皮黢渗透奏l 豹溶裁霉霆迸圭瑟邈速释敦，势渗透妥瘦默缀织去。渗逶搀透； i | 有尿素、 二甲亚砜、氮酮镩。 阿佐恩( 又名氮酮) 是一种新型的皮肤渗透促进荆。它与皮肤接触有细滑感、不 油腻，郄使不稀释，也几乎对波肤无刺激性，易于涂展。近中性，性旗魄较稳定，遇 强羧、强溅可裘环褥破坏。氮戮碍使皮获筠黉层中髂粪l 餮产生不撬剿鹃攥碉，逶露镄 细胞中的脂质包层开裂，让翁物通过角质艨。经过毒性试验证明，氮酮毒性很低微， 目前发现仅对破损的皮肤有刺激作用，安全系数大，副作用小。氮酮的助渗最佳浓度 1 - l 溉。浓疫遥丈，效果穗爱。由予氮酮恋效，繇毒豹黪患，基经越寒越缓a 麴瑟浚 嚣，并且应用到临床实践中蠹。 l3 2 皮肤因素的影响 瘦获瑟透皮吸收酶主要影璃因素骞尼方嚣： h 2 0 c 1 f - 。0 盯 由于b r 一硬度比h ：o 软，因此容易在水相中发生交换，从而更容易被季铵盐阳离子 提取到有机相中。本反应的季铵盐相转移催化剂机理如下所示： 1 2 硕士论文渗透促进剂一月桂氦酮韵合成及应用研究 o b r - + m + o h 芦- - - - - - - 旷b r 一+ q * o h 2 其中q + 代表季铵盐阳离子，r 代表c 1 2 p 3 1 2 合成试验操作 ( 有机相) ( 界面相) ( 水相) 在装有搅拌器温度计以及回流装置的四口烧瓶中加入一定量的c 。她；o m 在搅拌 和冷却的情况下，慢慢滴加9 8 的浓硫酸，十二醇与浓硫酸在搅拌下充分反应半小时 后( 形成乳白色略粘稠液体) ，加入4 8 的氢溴酸及适量的相转移催化剂，控制反应温 度回流数小时，反应完成后溶液分两层，上层有机相为红棕色，下层无机相为微黄色， 冷却至室温。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，分去下层的无机相，再加水6 0 m l ，振 荡混合，由于t b a b 是一种表面活性剂。易发生乳化现象，故可用饱和氯化钠水溶液洗 涤，或将加水后的混合溶液倒入烧杯，置于烘箱( 6 0 8 0 。c ) 中，破乳。当烧杯中的溶液 分成明显的两层时将烧杯中的溶液缓慢倒入分液漏斗静置，再分去下层无机相。再加 6 0 m l 水洗，振荡混合，若不易分层，再加热破乳( 步骤同上) 。直至洗到p h 值为6 8 ， 用无水硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏的馏分，本试验蒸馏条件1 6 0 1 8 0 1 3 2 5 k p a 。 本试验反应收率9 1 ，产品纯度达9 9 。 3 1 3 产物结构表征 产物的红外表征 溴代十二烷的红外谱图见图3 1 3 1 ，其解析结果如表3 1 3 1 所示： 8 0 7 0 6 0 5 0 墨4 0 3 0 2 0 1 0 0 01 0 0 02 0 0 03 0 0 0 波数c m - 1 图3 1 3 1c 。扎5 b r 的i r 光谱 5 0 0 0 硬士论文渗透促进剂一月桂氮酮的合成及应用研究 3 0 0 0 以上无明显吸收峰 2 9 5 8 2 9 2 7 2 8 5 4 1 4 6 6 1 3 8 4 1 2 6 1 7 2 3 6 4 8 5 6 7 饱和碳氢结构 吒 1 3 的非对称伸缩振动 - c h 2 - 的非对称伸缩振动 一c h 2 一的对称伸缩振动 c h 3 的非对称弯曲振动 _ c h 。的对称弯曲振动 c - c 伸缩振动 ( c h 2 ) n ，n 4 振动 c - b r 振动 以上数据可证实所合成化合物就是溴代十二烷 3 l 4 结果与讨论 为了获得高收率高质量的溴代十二烷，在本研究中对溴代十二烷的合成条件进行 了系统的考察，影响此反应的主要因素有催化剂的类型及用量反应温度反应时间和 投料比等。 ( 1 ) 催化剂种类的影响 本试验选用三种不同的季铵盐：四丁基溴化铵( t b a b ) 、三乙基苄基溴化铵( t e b a ) 、 十二烷基三甲基溴化铵( l t m a b ) 作催化剂。为了考察它们对产品收率带来的影响， 在投料比( 十二醇：浓硫酸：氢溴酸) 为1 ：1 1 ：2 ，反应时间4 h ，反应温度1 3 0 。c 的 条件下，对催化剂的种类进行了试验，产品收率随着催化剂种类及用量的变化曲线如 图3 l4 1 所示： 1 4 l 2 3 4 5 6 7 8 9 硕士论文渗透促进剂一月桂氮酮的台成及应用研究 1 0 0 9 5 x 蒋9 0 擎 8 5 8 0 l l 1 1 _ 一 0 0 2 50 50 7 51 催化剂用量( 以十二醇的物质的量计) 图3 1 4 1 催化剂种类及用量对产品收率的影响 相转移催化剂的研究表明，反应质点从水相中被萃取到有机相后，亲核质点必 须与催化剂阳离子分开才能参加反应，一般离解能e = q ，q z d r 2 ，d 为介电常数，r 是电 荷q 。和q 2 之间的距离，q ，q 。分别为阴阳离子所带电荷。当阴阳离子所带电荷及溶剂 一定时，分开两个离子所需能量只与阴阳离子的中心距离有关。由于阴离子都是b r 。， 所以离解能只取决于阳离子结构。由s t a r k s 的计算方法计算得到以上三种季铵盐催 化剂的阳离子有效半径分别为4 3 7 a ( t b a b ) ，3 4 8 a ( t e b a ) ，2 8 5 a ( l t m a b ) 1 由此 可见阳离子的有效半径与季铵盐中最小的取代基有关，另外季铵盐的对称性越高，正 电荷被屏蔽得越严密，季铵盐阳离子在溶液中越稳定，阴离子才越容易与季铵盐阳离 子分开使其成为“裸”离子，因此亲核性就越强。结合以上两个方面，因此t b a b 的 催化效果最好。由图3 1 4 还可知，t b a b 的用量为0 1 7 时效果最佳，这可能是催化 剂在传质过程中已达到饱和的缘故。 ( 2 ) 反应温度的影响 为了考察反应温度对溴化反应的影响，在投料比( 十二醇；浓硫酸：含4 8 h b r 的氢溴酸) 为1 ：1 1 ：2 ，反应时间4 h ，催化剂t b a b 用量为0 1 7 的条件下，改变反 应温度进行溴化反应，产品收率随温度变化如表3 1 4 1 所示： 硕士论文渗透促进剂一月桂氯酮的合成及应用研究 由表3 1 4 1 可知，随温度的升高，由阿仑尼乌斯公式和平衡原理可知，提高反 应温度，将有利于提高反应收率：但同时在较高温度下，此反应还存在着两分子醇反 应生成醚以及醇脱水形成烯等副反应( 反应方程式如下) ，因此反应温度控制在1 3 5 。 c t 2 h 2 5 0 h + c 1 2 h 2 5 0 h + c 1 2 h 2 5 0 一c 1 2 h 2 5 + h 2 0 c 1 2 h 2 5 0 h 二业 c 1 0 8 2 1 - c h ：c h 2 ( 3 ) 投料比的影响 为了考察投料比( 十二醇：浓硫酸：含4 8 h b r 的氢溴酸) 对溴化反应的影响， 在反应温度为1 3 5 y ：，反应时间4 h ，催化剂t b a b 用量为0 1 7 的条件下，改变投料 比进行溴化反应，产品收率随投料比变化如表3 1 4 2 所示： 表3 1 4 2投料比对收率的影响 由表3 1 4 2 可以看出，浓硫酸、4 8 的氢溴酸过量2 0 时，产物收率达到8 9 3 ，氢溴酸过量超过2 0 时，收率变化不大，考虑成本等因素，最佳物料配比( 十 二醇：浓硫酸：氢溴酸) 为1 ：1 1 ：2 5 。 ( 4 ) 反应时间的影响 为了考察反应时间对溴化反应的影响，在反应温度1 3 5 c ，投料比( 十二醇：浓 1 6 硕士论文渗避促进剂一月挂氮酮的台成及应用研究 硫酸：食4 8 h b r 熬氢溴酸) 为i ：1 1 ：2 。5 ，继化荆t b a b 用量为0 1 7 的象件下，改 交爱巍对闰透行浚纯反应，产蒸浚率随露阕交纯魏表3 i 4 3 获示： 表3 1 4 3反应时间对产品收率的影响 幽表3 1 4 + 3w 知，产物随潜反应对闻的增趣丽增加，当反应对闯达到4 5h 时 敉攀袋毒，再延妖反应时阕，浚率反嚣降低。这是鑫予甄予4 5h 露爱艨不完全，裹 于4 5h 时，产物脱去h b r 生成烯等副反应义增多的缘故。 对于溴代十= 烷的纯度进行了简单的藏交试验研究，结果如表3 1 4 4 ，袭 3 。1 ，4 。5 囊示； 袭3 1 4 4因素位级表 衰3 i 。4 。5委交试验k ( 2 0 从正交试验袭可知最佳配比为a 出2 c 。期反应温度1 3 5 c ，反应时间4 5h ，十麓 醇鼍t b a b 夔摩叁魄为6 0 0 。爱纛毂率9 l ，产瑟缝度9 8 。9 9 9 。9 ，较稳定。土 述的正交试验同时也证实了单因素分析溴代十二烷纯度的结果。 1 7 硕士论文潘避促进荆一月挂氮酮的台成及应用研究 3 1 5 试验流程嘲 奇匾画产迅匝巫墅旒舞涯堕 呕壁习 在相转移催纯箭的作黑下，合成月桂氮黼的总反瘟式为： + 癣鲥一 首先，己内酰胺在相转移催化剂和碱的作用下，脱去质子，形成亲核性能较强的 阴离子y - ，并与催化剂中阳离子q 形成离予对。由于催化剂中阳离子的亲脂性，无机 稷巾黪￥ 蓑蓬离予对一莛逶入蠢秘稿孛与浚我二烷透露袭蔹取代复黩，耪形成熬褰 c 1 2 h 2 s b r + q + 1 卜c 1 _ 2 h z s y + q + b r 一】有机相 耜赛蕊 无税榴 制备过程发缴的主要副j 阪应，为溴代十= 烷与本身的杂质十二醇棚苴反应生成十 二醚： e 淹( 1 ：珏2 ) l o c 毪b r c 1 2 h 2 s o i - i - - e 1 2 瑟2 ( 嚣1 2 毪5 + 璐r 3 2 2 合成试验 ( 1 ) 溶裁豹选择 相转移催化反应所用的溶剂应不溶于水，否则会出现反应活往很低的水合“屏蔽” 离子对。同时，为了避免与离子对的阴离予形成氢键，溶剂必须是非质子的。非质 子港裁不毙与受离子通过形成氨键面搜其滚裁纯，这裁是受离子在这黧溶剂中亲核溪 穰院在质子墅溶裁中强翡一个原毽。舅一个琢落是，由予赣质子溶帮的璃稷正端藏在 硕士论文渗遗健进剂一月桂氮酮的台成及应用研兜 分子内部，空间潞阻使受离子不能接近，丽偶极负端却暴簇在外部。嚣予分子外部的 受端碍班与歪毒予形成离子稻极键，对垂燕子迸孬溶赉l 纯，嚣受离子蔻擎是裸露懿。 因此在非质子溶剂中，负离予的亲核活性不但比在质子戳溶剂中强，而鼠是一些体积 小、电荷密度大的负离子( 碱性较强的) ，其亲核活性就慰强。据此，本试验可选用 豹溶蘩骞嚣类：一是援整 及予溶裁，麴二攀蓥堑飘、二攀酝蒎等，毽这类溶裁竣擦 昂赛、且沸点较离，不易分离；= 是非极健非质子溶剂，如甲苯、正己烷、环己烷等， 此兴溶剂中，离予对和溶剂分子间的作用不强。用石油醚作溶剂，该溶剂虽不失为较 荮瓣介质，但其低沸组分易捧发，不易冷凝，试验证骧每次试验损失达l 3 以上，撵 发棒的溶裁易燃赫瀑。已有掇遴雳苯、荦苯等作舞带农麓。僵苯懿毒稳较大，擎苯 的沸点较高，分水及回收均在1 0 0 以上操作，能耗较高。此外，本寅验对不同溶剂 对反应结果的影响傲了试验研究，反应条件为：n ( 溴代十三烷) ：n ( 己内缴胺) ：n ( k o t t ) ； n ( 善黻彩= l ：l 。0 5 ：1 5 ：e 8 s ，浚健二魏舞1 4 。4 畦( 耀0 0 6 m 0 1 ) ，溶裁羯囊| 噩k 爱 应淤度8 5 ，反成时间4 h ，结聚如表3 2 2 1 所示； 表3 2 2 1不同溶剂对反应收率的影响 枣表3 。2 。2 1 茸知，不弱港裁对稳转移催姥反应影响魄较大。同撵条件下，反墩 在环己烷收率襁辩较高，丽在己醚和二氯甲烷中的收率受较低。其原因熊是滨代十 c ：姣在巧己烷中游孵度大，霜瓣季铵盐与己内装胺氮受亵予【( c h 2 ) f n 】形残约离予 对巍环己烷中也较大，两释愤况均有帮于发应物分子在溶潮中碰撞丽发生反应。 ( 2 ) 已内酰胺和溴代十二烷的配比 在爱应孛，避肉醺薮遥蠢荔产生6 - 氨鏊羞酸歪专二烷藿蘸等戴产镌，滨筏十二 烷过量则易产生磁十二醚等剐产物。为加快反应速度，并使反应完全，采用其中一种 原料过量的投科方式。实验证明，当溴代十二烷过量时，箕收率低予融内酰胺过鬣。 露麓，己蠹酝薮鬓溶予拳，褒予分离；溴投中二婉沸点较巍，不易溶表，影响产品缝 度。 ( 3 ) 相转移催化剂的选择 终轰稳转移镤纯蘩瓣穆缓缀多，翔麓懿、薮类及器疆多聚醚等，它秘各奏特煮。 考虑到原料来源和价格因素，仅对聚己= 醇4 0 0 ( p e g 4 0 0 ) 、苄基兰乙基氯化铵 1 9 硕十论文 渗透键避剂一月桂氮酮的台成及应用研究 ( b t e a c ) 、四丁綦演化铵( t 默8 进行了比较。试验的反应条件为：n ( 溴代十羔 靛) ：n 己爽醮胺) ：n ( 鞠国= l ：1 0 5 ：1 。5 ，箕巾演往二烧为1 4 。缸l ( 帮0 0 6 m 0 1 ) ，郅 己烧用量6 0 m l ，俄化剂的用爨为0 9 6 9 ，殿应温度8 5 c ，反应时间4 h 。结果如袭 3 2 2 1 所示： 表3 。2 2 。1 不弱缮纯麓薅反应瓣影嚷 从表3 2 2 1 可以看出季铵盐对反应的催化效率较离。原因是季镶簸阳离子的綮 脂性较强，所形成的离子对在商机相中的溶解度大，能将负离子很快的掇驭并进入环 己烷中。随着季铵盐中心氮原予豹增加，其袭e 旨性更强。 ( 4 ) 碱种类的选择 为了考察碱种类对反应的影响，在反应条件为：n ( 溴代十二烷) ：n ( 己内酰 骏) ：n ( 蕈戳= l ：1 0 5 ：0 。0 5 ，焚孛溴代+ ：烷袅1 4 。4 m l ( i p0 。0 6 m 0 1 ) ，垮已婉臻爨 6 0 m l ，碱的霜星为1 6 8 9 ，反应瀣度8 5 。c ，反纛孵闻4 h ，对三种碱基逶符了比较，试验 结果如表3 2 2 2 所示： 表3 。2 。2 。2 不弱溅慰反应豹影螓 蠢表3 。2 。2 。2 零襄，嫠磺强溅氢氧豫锋、氢氧纯镶鸯耩手该反痊避镗，瑟碳教锣 得不到产物。碱基在n - 烷基化反应中用予接受氮原予上的氢，使之成为亲核试剂 ( ( c h 2 ) c _ n ，由于n h 键不易断开，一般需用n a o h 、醇钠之类的强碱。但在本反 应孛，由予己内酝胺分子串的谯阻效应，削弱了n 珏键的强度，故聚趱一般豹碱( 氯 氧 ：钾) l i p - 3 ，硝时氢氧纯钾程空气中的蔽滠住较氢氧纯钠低，敖用鬣氧亿锌效果最 好。 ( 匐热褥方式翡选择 对于己内酰胺和溴代十二烷，一次性加入与分批加入，其收率差剐不大。但对碱 硕士论文 渗遘促进捌一月桂氮酮的合成及应用研究 基，分批加入有缎好的效果，如分批加入k o h ，反应4 h ，收率可由6 8 提高到9 0 。 箕纛茵可髓是使爱痘中耨鏊滚羧戆影蘩暴夺。 ( 6 ) 试验方法 嗲警目流冷凝器帮分拳器躲疆口烧瓶中舶入已内酰胶秘嚣己烷，揽搏，然居如入 氢氧亿镡移t b a b ，回漉，髯滴船溴代+ 二蕊( 2 3 潞移 ，控温，反斑l h 藤入氢鬣 化钾，过1 h 后爵加等量氢氧化钾( 即每隔l h 加k o h 一次) 。反应完全麟，待反应液冷 却黛室温，分固液两层，上层为淡黄色半透明液体，下层为乳白色固体，将半透明波 终溺入分滚瀑辛，嚣白色嚣菇麓窳强凳洗嚣次将滚髂翻入努渡瀑每孛( 器塞不要将太 多阐体倒入，造成洗涤困难) ，分出油层，褥用水洗涤至中性。常压下7 0 8 0 c 蒸去 溶剂，再在1 3 0 c 1 3 2 5 k p a 减压蒸馏。产晶为微黄色透明液体。 3 。2 + 3 产骜结穆袋征 ( 1 ) 产物的质谱表征 氮弱豹h p l c - m s 谱图晃图3 2 3 1 ，其嬲辑结果如表3 。2 。3 。1 所示： 堡生丝壅鳖萋堡堂型二星堡茎墅鲤垒垡垦窒里翌塑 图3 2 3 1氮酮的h p l c m s 谱圈 札- 2 0 7 聃 0 5 0 6 0 2 t 1 3 h 3 5 n o - 2 ；f f 2 9 - 1 鼾0 2 1 - 03 7a v - 2 3 t 一o q 1 l 薜辩- $ 辅l l8 3 7 e 4 0 5 0 6 0 2 一甜湛瓣渊鹅 4a v # + c 日二婚 f 埔蝴2 3 0 4 3 0 0 。_ 0 0 3 表3 。2 3 。l氮粥鹩h p l c - m s 谱鬣解辑 垦叠些! 型i 2 坚墼魍垦塑烈燕塞! 生 3 0 4 。t l e 1 8 l 盛o n a ( 分子离子蜂) 5 5 2 8 6 1 8c 。魏叠搿a + ( 碎冀离子晦) l 篱 一一 ! ! ! ：! !勉! 竺坐! ：! 登监塑王竖! ! ! 塾一 _ - _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ - l _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ 一一 ( 2 ) 产兹的羧磁表征 月桂氮酮的h - n m r 谱图觅隧3 2 3 2 ，冀解析结果如袭3 2 3 2 所示： 盯 8暑pu三霉弭慧i叱 8ca口c3鼻雾褥m 硕十论文 渗透促进剂一月棒氟酮的古成及应用研究 0 ；三i 、l 一。 ! 孽夏萝多量毫爹亨爨萋爹爹墓爹笔羹董 、7 、t 。喃儿。， a a 足 l 。”、 i 一、。一，一 l 图3 2 3 2 月挂氮酮的1 h - n m r 谬图 表3 2 3 2月桂氮酮的1 h - n m r 谱图解析 编号化学使移内p m归属 质子数 2 4 6 1 7 l 1 6 0 3 。4 l 3 3 2 1 4 5 l 。2 8 a b ，c d e f g ，h h 2 4 2 2 2 2 0 1 6 7 o 。8 6i3 a ，b ，c ，d ，e ，f ，g ，h ，i 在结构式中所属位嚣如下： 硕t 论文渗透假进剂一月桂氟酮的台成及应用研究 c l 2 一国1 2 鼍一鼬) 旷镶3 f g h i 。 综合h p l c m s ，h - n h r 谱躁嚣以确定所念成产物是月棱氮酮 3 2 4 结果与讨论 ( 1 ) 反应时间与温度的选择 谶在反应孛越蘩绩舍蓑终霜，藏量蘧大，麓爰痉浚搴越嵩。麸经济考意，选择警 溴代十二烷的摩尔比为1 5 ：l 。理论上溶剂越多越利于反应，从经济考虑，环己烷用 量6 0 m l 。故在讨论反应时间、温度对反应绪果的影响时，选用n ( 溴代十二烷) ：n ( 融 蠹歉歉) ：n ( k o h ) ：1 l ( t b a b ) = 1 ：l 。0 5 ：1 5 ：0 。0 5 ，其中溴代十= 烷为1 4 。4 m l ，即0 0 6 t o o l ， 环穗烷用量6 0 m l 。考察温度辩反应静影响对选择在反应孽孪闯4 h 条 孛下滋行；考察茨 应时间对反应的影响时选择猩反应温度9 0 条件下进行，结果如表3 2 4 1 、寝 3 。2 4 2 所示： 表3 2 4 1溉度对反应的影响表3 2 4 2时间对反应的影响 滋度鼓搴( ) 8 0 8 5 9 0 9 5 6 0 6 7 7 9 7 0 瓣凌h收率( 哙 2 5 3 3 。5 4 7 l 8 0 8 3 7 9 邈袭3 。2 凄1 ，表& 2 。垂i2 鼙籍，瀣发魏舞意霹爱疲簿秘，黠予般化学反应， 温度升高增加了分子闻有效碰撞的机率，反应速率会随之加快，反应遽率常数同溢发 的关系符合a r r h e n i u s 公式( 见式3 1 或3 2 ) 。同时，猩一定温度范围内，t b a b 的 镁纯活性随温度的舞高两增火，但增加到一定滠度时对反应却不利，这是由于温度过 离将有乖j 于割爱旋豹发生。为减少副反应，降低能耗，撬裔反应牧率，选择反痉滠度 9 0 。 。 随着反应时间的增加，在段反应时蚓内有利于反殿充分进行，儇增加到一定使 纛，毽骞嚣手聚爱瘦夔发生，使反疰牧率爱嚣舞羝。数茨瘦瓣阑3 5 h 隽耋圭。 a r r h e m u s 公式： 堡堡苎望垄堡堂型= 星堡墨塑鲤鱼堕墨壁星墅塞 k = a e x p ( - e o , r t ) ( 3 。1 ) 绒写成 l n k = - e a r t + i n a ( 3 2 ) 式中：a _ 一指前因子； e a - - 活位裁。 ( 2 ) 原料配比试验 农最佳原料的配比试验中采用正交试验法进行。制定网因素三水平的正交试验方 案，试验缮爨魏表3 。2 。4 3 ，袭3 。2 ，4 。4 掰零； 袭3 2 4 3因素水平表 疆壅 墨 呈 曼里! 垫垄! ! 黧垡三! 重l 水平l 1 0 1 2 0 。0 39 0 0 水平2 1 0 5 1 5 0 0 5 1 0 0 0 一垄羔! ! ：! ! ：! ：! ! ! ! ! 旦一 _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - 。_ _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ _ 。_ _ _ _ - _ 。一。 一。 注：a n ( 己内虢胺) ：i l ( 澳代十二烷) b - - n ( 氢氧化钾) ：n ( 溴代十二烷) c n ( t b a b ) ：n ( 溴代十= 烷) 蚤一环己靛：溪代二烷( m l m 0 1 ) 表3 2 4 4b ( 3 4 ) 芷交试验袭 璧耋垒 堡 至 里堕皇生 1 ll 1 l 7 5 1 1 兰! !垄! ! !丝 _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ - _ _ - _ _ _ 一 2 5 s8码瓣盯鹳鼯2 2 3 3 l 2 2 3 l 毖瑟 2 3 2 3 l 3 l 2；|黾瑟 8 7 2 3 l 2 3 l 2 3 芸3 缒 7 2 1 l 2 2 2 3 3 3 瑟豁 z 3 4 5 6 7 8 9 粒懿 瑚扛论文 渗j 嚣懈进剂一月桂氮酮的台成及应用研究 从表3 2 4 3 ，表3 2 ，4 4 可以看出反成最优条件为如b 加z ，即n ( 溴代十二烷) ： 1 1 ( 激内酝蔽) ：n ( 氢氯证铎) ：r l ( t b a b ) = l ：l ，0 5 ：1 8 ：0 。0 3 ，溶裁( 环己蕊) 矮象 1 0 0 0m l m o l 溴代十二烷。 相转移催化反应是在一定嶷溶剂中进行的，溶剂的存在有利于反威进行，但溶剂 量避大甄苓经济，逡菠缮复应魏浓度降 鑫，不潮手反应魏避 镗；在筵反应孛，氢氧纯锈 可肖效地脱除己内酰胺中n h 键上的h ，但氯氧化钾量过火，一方面可能是导致演 弋 烷脱澳化氢，另一方面可能是由于碱吸附产晶而使反应收率有所降低；催化剂t b a b 用薰对反应也有较大影昀，镁化潮豹用量越多，越有利予烷基化的反艨。因为t b a b 为攀铵鏊，震予簸类，因藏，瓣无袄耱有缀火影确，t b a b 兹焉量越多，辩无撬耪爱 应效果就越好。这是由于碱存在下，t b a b 参与反应的数缀最多。但t b a b 的用量也不 能笼限的多或少，这样会导致俄化剂中毒。 敬藏爱瘟会残月挂氮臻黪簸佳王艺条移必：n ( 溪代= 烷) ：r l ( 纛蠹酸蒎) ：n ( 氢氧化钾) ：n ( t b a b ) = l ：1 0 5 ：1 8 ：0 0 3 ，溶剂( 环西烷) 用量i 0 0 0m l m o l 溴代 十二烷，反应时间3 5 h ，反殿温度9 0 c ，械在反应过程中每隔一小时加一次。 3 ) 爰应产物戆楚理 合成反应完成后，迸行后处理易产生乳化现象。在试验中采用饱和氯化钠溶液洗 涤，解决了洗涤时易发生乳化的问题。在精馏过程中，馏分收集对产品纯度影响较大， 绥严格浚集产瑟壤分。 ( 4 ) 稳定试骏 按最佳工艺路线进行试验，产品质量及收率较稳定，结果如表3 2 4 5 所示： 表3 ，2 ，4 5稳定试验结聚 3 3k f - a j ：蕊缳他籍合成月棱氮醺 近年来，无机载体试剂鄹益广泛的用予有机合成催化反应，对n 一烃化反应也熙 有较好静灌纯传鲻，劳具有反应温和、搡份麓便、收率较离最无橇载钵霹爵生重复馒 雨铎优点m 。 瑚士论文渗遗促进荆一月桂氮酮的合成及应用研究 3 ，3 1l 【卜a 1 2 0 3 豹镤他机理 k f a l ：0 3 表面p k a 在1 2 1 5 之闻，具膏缀强的碱往。鬻就，k f 一矗l 斌对反应超诞 进作用的不是氟离子，而是如下所示的在k f - a i t o 。制备过稷中生成的六氟铝酸根和缀 氧根离子。 1 2 k f + a 1 2 ( h + 3 h 2 0 斗2 k 3 a i f s + 6 k o h 氟离子与h l 。吼的羟基化袭面形成强烈的氢键 a 卜( o h f ) ，导致氟离子亲核性 懿减弱秘产生昃鄂整襄熬受毫黎中心；瑟羹凌手氯 | 二镪鹩蹇度分敦，傻a l 热表嚣存 在络含不饱和的氟离子，都将使k 卜矗l 疵篡裔强的碱性渊。 3 3 2 合成试验操作 ( 1 ) k f 一矗l 蠡羧俸翡澍备 3 4 9 k f 溶于1 5 0 r a l 蒸馏水中，加入3 0 9 中性氧化铝，混合物在6 0 7 0 c 搅拌l h ， 然赡脱水，残留物在1 2 0 ( 2 下烘4 h 至固体物戒粉状物，嚣于干燥器中备用。 ( 2 ) 胃桂氮耐熬锈蚕 将己内酰胺、溴代十二烷、催化剂和环已烷按一定计餐投入反应瓶中，加热至 定激发，充分搅拌下反应数小时，冷却至整激，抽滤，圈体物用环己垸洗涤三次，将 强体物霞竣经逡滔处理嚣重复使用，合势滤波帮洗滚，纛梳震震无承酸羧钠干漂，黢 溶髓收环己烷厝，再减压蒸馏收集沸点1 3 0 4 c i 3 2 5 k p a 的馏分即为氮酮，纯度9 7 o 3 ，3 3 产物结构袭征 产物的质谱淡征： 月桂氮酮的h p l c - m s 谱图如图3 3 3 i 所示，其解析结果如表3 3 3 1 所示： 顼七论文 渗透键进剂一月挂氮酮的台成及应用研究 鲫i r i g 搏 5 盯0 0 9 0 1 6 v81 4 1 - 4 9 6 e 7 t + c q 鹕1 2 0 0 嘲o 。l 2 8 3 2 6 2 7 9 0 7 。l 。n 1 1 n m l ，。j 一t 。1 k 1 “一i ：i 一。d j ， i1，n 。2 1 6 2 6 2 2 8 飘。掣尊2 6 6 。2 6 一j 1 2 0 02 2 02 4 0瑚2 8 。辩描 3 4 0 鬻辫稻4 2 0 4 4 0 # 妇 铆嗍蹈盯0 弘a v1 帆10 z e 7 t 十cf d m $ 22 8 2 o o - 2 80 0 【5 0 0 0 3 0 0 铡 8 0 8 0 l 1 2 01 柏1 2 2 2 02 2 6 0 嚣0 3 0 0 鲥 图3 3 3 1氮酮的h p l c - m s 谶圈 oc#口c，日害d墨o moco鼋盖笛”t衅 硕士论文 渗透健进剂一月桂氟酮的台成及应用研究 爱h p l c - i s 游銎琴熊嚣会娥产耪裁是氮粼 3 3 4 结果与讨论 ( 1 ) 催纯剂对反应豹影响 为了考察k f - a i z 0 3 、k f 、k ：c 0 3 - a i ：0 3 、k 茹魄、a l 繇五萃孛催亿嗣对月氇氮酮合成爱 应的影响，在反应温度8 5 c ，反应时间4 5 h ，己内酰胺、溴代十二烷的摩尔比为 1 0 ：0 。0 9 ，其中浚代十二烷用爨为1 4 m l ，催化剂用量为0 i m o l ，溶剂环磁烷用量6 0 m l 酶反应条释下，遴遥改变罐鬟：麓酶季争类避纷爱应，产鑫救率随谨话翔耱类交往鲡表 3 3 4 1 所示： 袭3 3 4 1不阉催化剂对月桂氮酮合成反应的影响 表3 ，3 4 。l 熬绪莱衰弱弼援氯酮熬会戒及疲嚣要碱馋继氆裁，碱臻越强，鹱纯麓 活锻越高，反瘦收率也越