（应用化学专业论文）Ⅰ米力农的合成工艺研究Ⅱ三甲硅基在有机合成中的应用.pdf

摘要 本论文共分两大部分 第一部分： 综述了治疗充血性心力衰竭的药物米力农的药理、临床研究进展，对米 力农合成工艺路线及米力农粗品的纯化方法进行了研究和改进，以4 一甲吡啶为 起始原料经三步反应制备出了合格的产品。实验中详细研究了卜( 4 - 毗啶基) 丙酮在不同投料比、不同温度、不同反应时间下的收率，对实验条件进行了优化。 同时对米力农粗品的纯化工艺进行了研究，使之达到米力农注射药用标准。 关键词：米力农合成纯化 第二部分： 研究了三甲硅基在有机合成中的应用。主要研究了一种新犁路易斯酸一= j ：碘 化镓在烯丙基三甲基硅烷和醛发生亲核反应生成高烯丙基醇中的催化作用。摸索 了三碘化镓在不同溶剂、不同温度及不同催化用量下对不同醛的催化作用。本实 验首次将三碘化镓作为催化剂应用于有机化学反应的催化，取得良好的效果。相 对于其它催化烯丙基三甲基硅烷和醛反应的催化剂，三碘化镓具有以下优点： 一良好的催化效果，二简单的催化条件，三来源易得，相对便宜，四毒 性、污染相对较低，因而有着较好的应用前景。 同时，我们初步探讨了三甲基氯硅烷在金属有机反应中保护氨基的应用。即 用三甲硅基取代有机化合物氨基中的活泼氢后，获得高化学稳定性的中间产物且 不影响其他基团的反应活性。反应结束后，氨基可以通过水解或醇解脱去保护基。 关键词： 三甲硅基三碘化镓催化氨基保护 t h ist h e s i sh a st w op a r t s a b s t r a c t p a r tl ： t h ep h a r m a c o l o g y a n dc l i n i c a d e v e l o p m e n to fan e wc o n g e s t lv e h e a r tf a i l u r ea g e n t 。“- m i i r i n o n e w e r es u m m a r i z e da n dt h et e e h n i c s r o u t e so fs y n t h e s i sa n dp u r i f i c a t i o n w e r em o d i f i e d t h ee l i g i b l e p r o d u c t i o nw a sp r e p a r e d f r o m 4 - m e t h y lp y r i d i n et h r o u g hat h r e e s t e p p r o c e s s i n t h e e x p e r i m e n t s w e p a r t i c u l a r l y s t u d i e dt h e y i e l d o f 1 一( 4 - p y r i d i n y l ) a c e t o n e f r o m 4 - m e t h y lp y r i d i n e i nd i f f e r e n tm a t e r i a l r a tj 0 ，d i f f e r e n tt e m p e r a t u r e ，d i f f e r e n tr e a c t i o nt i m ea n do p t i m i z et h e 1 1 e a c z i o dc o n d i t i o n s t h e nt h eo b t a i n e dc r u d em i i r i n o n ew a s p u r i f i e d t oa c c o r dw i t ht h es t a n d a r do fm i1 r i n o n ef o ri n j e c t i o r ) k e yw o r d s ：m i i r i n o n es y n t h e s isp u t j f j c a t i o n p a r tl l ： w es z u d i e dt h ea p p i c a t i o n so ft r i m e t h y l s i y 1i no r g a n i cs y n t h e s js f i r s tw es t u d i e dan e wl e w i sa c i d 一一g a l l i u m t r i j o d i d ew h i c hc a n e a t a y z e t h er e a c t i o do f a l l y l t r i m e t h y s i l a n e a n da l d e h y d et0 y i e l d h o m o a l l y l i ca l c o h 0 1 w es t u d i e dt h ee f f e c t so fd i f f e r e n ts o l v e n t 、 d i f f e r e n tt e m p e r a t u r ea n dd i f f e r e n td o s a g eo fg a l l i u m t r jjo d i d e i n 1 ，h e e x p e r i m e n t sw ef o r t h ef i r s tt i m eu s e dg a l l i u mt r ii o d i d ea sa c a t a l y z e r i no r g a n i cr e a c t i o na n do b t a i n e dag o o de f f e c t c o m p a r a t i v e w i t ho t h e rc a t a l y z e r su s e di nt h er e a c t i o no fa 1 y l t r i m e t b y l s i l a n ea n d a l d e h y d e ，i t sa d v a n t a g e s 】i eo n ：( 1 ) g o o d c a t a l y s i s ，( 2 ) t h em i l d n e s s o ft h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，( 3 ) t h em a t e r i a l sa r ei n e x p e n s i v ea n dc a nb e e a s i l yo b t a i n e d ，( 4 ) i th a sl e s s e r t o x i c i t y a n d p o l l u t i o n t h u s g a l l i u mt r i i o d i d e w i l lh a sap r e f e r a b l ed e v e l o p m e n t a n da p p i c a t i o n t h ea p p l i c a t i o no ft r i m e t h y l c h l o r o s i l a n ei np r o t e c t i n g a m i d 。w a sa l s ) ( t i s c u s s e d w h e nt r i m e z h y ls i l y li su s e d1 0s u b s t j t u t et h ea c t i v eh y d r o g e n i na m i d o 。t h ei n t e r m e d i a t eh a v i n gh 1g hc h e m i s t r ys t a b i t yc a s hb eo b t a dn e d w i t h o u te f f e c t i n gt h eo t h e rr e a c t i v cg r o u p s w h e n t h er e a c t io f if jn is h t h ej a m i d oc & r b ed e p r o t e c e de a s i l yb yh y d r 0 1 y s i so ra l c o b o l y s is k e yw o r d s ：t r i m e t h y l s i l yg a l l i u mt r i i o d i d ec a t a y z e a m i d o p r o t e c t i n g 学位论文独创性声明 本人郑重声明： ? l 、坚持以“求实、创新”的科学精神从事研究工作。 2 、本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果。 攀本谂文中除引文外，所有实验、数据和有关材料均是真实的- 誉一本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构已经发表 或撰写过的研究成果。 5 、其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示了谢意。 作者签名：盛墨乏 日 期：建! 兰! ：! 当 学位论文使用授权声明 。本人完全了解南京师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保 7 v 留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版；有权 将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅；有 权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索：有权将学位论文的标题和摘要 汇编出版。保密的学位论文在瓣密后适用本规定。 作者签名：趔受 日 期：墅丝! ! 三 第一章米力农的合成工艺研究 1 1 前言 1 1 1 心力衰竭及药物治疗进展 心衰是心力衰竭( h e a r tf a i l u r e ，h f ) 的简称，又叫心功能不全， 是由不同病因引起的心脏舒缩功能异常，以致在循环血量和血管舒缩功能 正常时，心脏泵出的血液达不到组织的需求，或仅能在心室充盈压增高时 满足代谢需要】。简单地说，心力衰竭就是由于心脏功能异常，不能满足 身体各组织器官对于心脏泵血的需求而引起的一系列临床症状。心力衰竭 为一综合症，系多种心脏病的终末阶段，各种病因引起的心脏病发展到一 定程度时，都可能发生心力衰竭【2 j 。 心衰发生的病理生理机制，现代观点认为主要有两大因素，即神经内 分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的一l i , 室发生重构。2 0 世纪6 0 年代初 就有研究发现，在心衰病人的循环血中去甲肾上腺素( n e ) 浓度升高，在 心脏中n e 含量减少。随后医学界对一i f , 衰时的神经内分泌改变进行了大量研 究阐明：由各种原因引起的，i f , 肌损伤，使心功能减退，在心排血量降低及 ( 或) 室壁应力增高的情况下，许多神经内分泌系统，尤其是交感一肾上腺 素能系统、肾素一血管紧张素一醛固酮系统、细胞因子系统、下丘脑一脑垂体 系统，以及肽类信号系统都是激活的。这些系统激活在急性左心衰及低血 容量性休克时，对病人是有益的，有助于维持血压、冠状动脉及脑动脉血 流灌注压，增强心肌收缩力，扩张容量血管，在短期内其作用是适应性的。 至8 0 年代逐渐明确了这些系统持续激活，对病人产生有害作用，可引起额 外的心肌损伤，进一步抑制了心功能，激发心肌肥厚、细胞凋亡、心肌纤 维化、心室重构，导致恶性循环【3 ，4 】。 充血性心力衰竭( c o n g e s t i v e h e a r tf a i u r e c h f ) 是指心脏病发 展到一定的严重程度，心肌收缩力减弱，心排血量减少，因而不能满足机 体组织细胞代谢的需要，同时静脉回流受阻，静脉系统瘀血，从而出现一 系列的症状和体征。充血性心力衰竭属于中医学“心水”、“水肿”、“心 悸”、“怔仲”、“痰饮”、“喘咳”等范畴。其病是因外邪侵袭，或过 度劳倦或久咳伤肺及水湿泛滥所致。充血性心力衰竭有时被喻为“沉默杀 手”，因为它发作起来几乎没有先兆。但这种渐进性心肌衰竭威胁着世界 上2 2 0 0 万的人口，是严重危害人民身体健康的疾病，患病率很高，约占人 口总数的1 。世界上冠心病及高血压是最常见的病因。在我国风湿性心脏 病、先天性心脏病及原发性扩张型心肌病也是引起c h f 的主要原因蟑1 。患 者们要忍受呼吸艰难、脚踝肿大、精疲力竭的极大痛苦，因此他们有时只 能卧床休息。有超过5 0 的人在确诊后5 年内死亡。严重心衰病人一般存 活不到1 年。这是惟一的一个发病率正在上升的重大心血管疾病。 近数十年来对c h f 的治疗有了长足的进展，常规治疗主要是洋地黄类 药物和利尿剂。 一洋地黄类2 0 0 多年来洋地黄在心衰治疗中一直占着主导地位。 但每种药物都存在利弊两个方面。洋地黄类药物的利为可缓解症状，缓解病 情，提高运动耐量，提高生活质量，降低住院率，降低住院病人病情恶化率。 弊为正性肌力作用有限、毒性大，耐受差，个体差异性大，易中毒，不降低死 亡率。 二：利尿剂利尿剂是治疗一切有外周水肿或肺水肿的心衰病人的 重要支柱，是缓解心衰病人症状或体征的一线药物，是心衰治疗策略中必不 可少的组成部份，起着关键作用。但是单一利尿剂是不够的，它不能维持稳 定的疗效忡j 。 对常规治疗无效者，在此基础上加用其他药物。依所加药物的不同， 可以分成以下几个阶段。 第一阶段：为2 0 世纪6 0 7 0 年代，主要是加用| 血管扩张剂，如硝酸 酯类、小动脉扩张剂( 如地巴唑) 、o 肾上腺受体阻滞剂( 如酚妥拉明) 、选 择性突触后al 受体阻滞剂( 哌唑嗪) 以及钙拮抗剂等。最早用肼苯哒嗪+ 消 心痛获得满意效果，为血管扩张的应用提供了成功的经验。从此，血管扩张 药为严重心衰提供了新的治疗途径，是心衰治疗史上的一次重大进展，从此 心衰治疗原则也由强心、利尿两原则发展为强心、利尿、扩管减负三原则。 用血管扩张药后，改善了心脏工作的条件。除钙拮抗剂外其他血管扩张荆均 己少用或不用。第一代吡啶类钙拮抗剂( 包括心痛定) 用于治疗c h f 的结果 令人失望，第二代双氢毗啶类钙拮抗剂效果较好几个大系列的研究，总共 分析了将近2 0 0 0 余例，在运动耐量方面未见一致效应，但患者症状无恶化， 远期疗效对死亡率无明显影响。可能对缺血性心脏病所致的c h f 的生存率 有益。此外，在c h f 并发心绞痛或高血压时用这种药亦是安全的。但是在 重度心力衰竭病人，心肌严重缺血缺氧，心脏扩大及长期i z l 服洋地黄类强心 苷一地高辛，易产生耐受性和毒性反应。如心力衰竭伴有病态窦房结综合症、 房室传导阻滞及预激综合症伴快速心房颤动等情况下，洋地黄应用受限，大 剂量利尿剂易出现电解质紊乱，长期应用扩血管药物易产生耐药性。 第二阶段：为2 0 世纪8 0 年代新型正性肌力药物的问世与应用。如b 一 受体激动剂及磷酸二酯酶抑制剂。该类药物在临床中得到广泛的使用。b 一 受体激动剂包括多巴胺、多巴酚丁胺等。它们通过兴奋心肌的b1 受体产生 正性肌力作用。优点在于对心率慢的病人能提高心率，血压，增加心排血 量。多巴胺小剂量可扩张冠状动脉、肾、脑、肠系膜小动脉，但大剂量收缩 小动脉增加外周阻力，增加后负荷、使冠脉供血下降、心率增加，反而对心 功能不利。多巴胺治疗缺血性心功能低下状态的远期效果有待进一步观察。 多巴酚丁胺是交感肾上腺素类激动药，主要临床效果是提高心脏指数和外 周皿管舒张度，从而提高了慢性心力衰竭患者的器官灌流量。副作用有： 偶有恶心、头痛及心率失常等，但比多巴胺引起的心动过速及心率失常发 生率低。另外可能有如下缺点：( 1 ) 在严重的心衰患者b 受体己很乏力， 故用药后不如预想的那样有效；( 2 ) 持续以多巴酚丁胺治疗可能本身就使 受体乏力；( 3 ) 本药无特定血管扩张作用，虽然c h f 改善后可能间接地改 善周围血流量及肾功能。 8 0 年代初以来，开发出一类既非强心苷，又不属于儿茶酚胺类的强心 药( n o n g l y c o s i d en o n c a t e c h o l a m i n ei n o t r o p i ca g e n t s ) 。这类药虽然 化学结构不同，但都有抑制磷酸二酯酶i i i ( p d e m ) 的作用，故统称为磷酸 二酯酶i 抑制药。由于这类药既有正性变力作用，又有扩血管作用，也有 人称之为“变力扩血管药”( i n o d i l a t o rd r u g s ) 。主要有氨力农和米力农。 氨力农( a m r i n o n e ) 为双毗啶衍生物，国外8 0 年代初己用于i 命床治疗c h f 获得良好效果。”。近年来，国内已人工合成并用于临床。该药能显著改善 心脏功能，而且对常规用洋地黄和利尿剂效果不好的心衰也有较好疗效。 它能明显改善c h f 患者血流动力学，降低心脏前后负荷，提高心排出量， 改善心脏功能，同时不增加心肌耗氧【8 】。 氨力农的作用机制目前尚不很清楚，但许多实验研究证明p 1 ，此药能 选择性作用于心肌细胞膜上c a m p 磷酸二酯酶f i i i ，特异性地增加心肌细胞 内c a m p 浓度，加速细胞膜上c a “通道特异部位磷酸化，促使c a “内流，使 心肌收缩力增加，而血管平滑肌细胞内c a m p 升高，可直接舒张血管，同时 平滑肌细胞内c 矿浓度减少，血管扩张。氨力农治疗c h f 的作用就在于其 正性肌力作用和扩张血管作用的共同结果。该药正变力作用较洋地黄强1 。 短期使用疗效肯定，但长期使用副反应大，严重者可致死亡1 。 米力农是氨力农的衍生物，具有正性肌力和扩张血管作用。6 6 例患者经 米力农治疗5 天后心功能改善显效率4 0 9 ，有效率5 3 o ，总有效率9 3 ，9 。 米力农虽为氨力农的衍生物，但正性肌力作用比氨力农强3 0 倍，一般认为是 高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心 肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加 心率。美英多中心l 临床研究报告，对洋地黄治疗无效的心衰能迅速改善心功 能，减轻症状 1 2 1 。 近年来还不断有新的磷酸二酯酶抑制剂问世，如依诺昔酮 ( e n o x i m o n e ) 、威那利酮( v e s n e r i n o n e ) ，但尚未见大系列应用研究的报道。 第三阶段：为2 0 世纪最后2 0 年，对c h f 治疗的研究与应用有极大的 进展，前途出现了曙光，主要是神经激素阻滞剂( 如安体舒通) 、血管紧张 素转换酶抑制剂及b 一受体阻滞剂等。这一类的新药物还不断地在研制与临 床试验中。 尽管目前用于心力衰竭治疗的药物较多，由于其良好的临床疗效和耐 受性，米力农仍是临床治疗充血性心力衰竭的主要药物之一，在国内具有 良好的临床使用价值和市场前景，值得研究开发。 4 1 1 2 米力农及其临床研究进展 米力农( m i l r i n o n e ) ，化学名称为l ，2 - 二氢一6 一甲基一2 一氧5 一( 4 毗 啶基) 烟酮腈，英文名为：1 ，2 - d i h y d r o 一6 一m e t h y l 一2 一o x o 一5 一( 4 一p y r i d i n y l ) n i c o t i l l 0 1 3 i t r i l e s ，属于联吡啶类衍生物，为淡黄色或白色固体，熔点 3 0 0 。 结构式为： g a s 登记号： 7 8 4 1 5 7 2 2 c a s 名称：l ，6 一d i h y d r o 一2 一m e t h y l 一6 一o x o 一( 3 ，47 一b i p y r i d i l i e ) - 5 - c a r b o n i t r i l e 它是一种磷酸二酯酶( p d e i i t ) 抑制剂，作为一种非儿茶酚胺、非洋地 黄类的正性肌力药，适用于治疗顽固性心力衰竭和已经发生洋地黄中毒的 心力衰竭病人。其效力比氨力农强，而无后者的血小板减少和低血压等不 良反应1 3 。在治疗充血性心力衰竭( c h f ) 和外周扩血管等方面发挥了越来 越重要的作用，在美国等多国，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰 竭病人的心脏功能 1 4 - 1 5 】。 1 1 2 1 米力农的药理作用 磷酸二酯酶( p d e ) 是一组广泛存在于心血管系统，具有反应特异性和 作用底物特异性的酶。p d e 通过催化环核苷酸的水解而终止其作用。p d e 抑 制剂通过抑制p d e 的功能而提高细胞内环核苷酸的浓度，以第二信使产生 血流动力学效应。心肌中有几种p d e ，包括一种c a 钙调节蛋白激活型 p d e ，一种环磷酸鸟苷c g m p 激动型p d e ，一种c a m p 抑制型p d e ( 即p d e i i i ) 。米力农是一种p d e i i i 抑制剂，通过与p d e i i i 的特定部位结合而抑制此 酶，促使心肌c a m p 水解减慢，c a m p 浓度提高，继而激活蛋白激酶，使更 多钙通道开放，c a 2 + 进入心肌细胞内增多，产生正性变力作用。血管平滑 肌的p d ei i i 受抑制后引起c a m p 积聚，平滑肌细胞c a 2 + 外流增加，引起 动静脉血管松弛扩张。 1 1 2 2 米力农的临床应用进展 ( 1 ) 对c h f 的治疗 c h f 临床表现危重、预后不良，对其有效的治疗对临床医生颇具挑 战性1 ”。随着对c h f 的研究深入至细胞水平，发现此类患者心肌细胞$ 。箭 上腺素能受体功能存在缺陷“8 1 。因此对外源性儿茶酚胺类药物反应不足， 机体代偿使交感神经和。肾素一血管紧张素一醛固酮系统兴奋过度，以增 强心肌收缩力，由此造成的钠水潴留使心脏前负荷过重，血管收缩使心脏 后负荷过重，形成恶性循环。左房压升高肺静脉淤血又进一步促进肺动脉 高压的形成【1 ，2 0 1 。与以往的强心药机理不同，米力农提高c a m p 的浓度，使 心肌细胞中c a 2 + 浓度增高，血管平滑肌细胞内c a 2 + 浓度减低动静脉扩张， 这就通过同时加强心肌收缩力和降低心室的前后负荷而提高了心输出最 ( c o ) ，同时不增加心肌耗氧。 ( 2 ) 在心外科术后的应用 心外科手术c p b 改善体外循环后患者最严重的并发症是低心排综合 症的发生。以往儿茶酚胺类药常被用来帮助患者顺利脱离c p b 并在恢复过 程中维持足够的c 0 。儿茶酚胺的药理机制是促进c a m p 的产生，而米力农 是促使c a m p 的水解减慢，这对术前即有c h f 的病人尤其重要，因为这类 病人的0 肾上腺素能受体的水平是下调的。因此，当常规使用儿茶酚胺不 能有效改善心室功能时，米力农即可通过不同的途径对心脏产生有效的正 性变力作用1 2 2 1 。 ( 3 ) 防治冠脉搭桥手术移植血管痉挛的作用 移植后作为冠脉搭桥手术桥血管( 如乳内动脉，i m a ) 的痉挛是术中术后 的棘手问题。移植动脉发生痉挛的病理机制最主要的是血小板的激活和血 栓素a 2 的释放2 3 1 。体外试验证实，米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作 用，因其可以影响血小板的数量及活性并对抗因血栓素a 2 类似物引起的人 类i m a 痉挛的作用。米力农可比其他p d e i i i 抑制剂( 如氨力农和依诺昔 酮) 更有效地抑制由血栓素a 2 类似物引起的i m a 的收缩2 3 , 2 5 。对抗桥血管 痉挛的经验性治疗是使用硝酸甘油，但硝酸酯类药物会产生耐药性，且其 血管扩张效用的发挥需依赖血管内皮的完整性。与之相反，试验已经证实 血管内皮受损不会影响米力农的扩血管作用。这就显示，米力农可更有力 地防治因i m a 痉挛而造成的搭桥术后病人早期的心肌缺血甚至是猝死。 ( 4 ) 在心脏原位移植患者中的作用 s h e r r v 和l o c k e 等报道了l o 例因扩张型心肌病等待心脏原位移植的 患者，术前使用米力农4 8 小时后所用人的临床情况均有改善。其中7 人得 到了合适的供体心脏且术后恢复良好0 2 6 1 。 ( 5 )抗炎症反应的作用 m o l i h o f f 等对2 2 例冠脉搭桥术后病人的内脏氧供、循环炎症反应和急 性期反应进行了分析评价。与对照组相比，用米力农可明显提高胃肠粘膜 内的p h 值，中和胃肠道的过酸环境，在米力农治疗组混合静脉和肝静脉的 内毒素和i l 一6 水平也有明显降低，因此他们认为围术期小剂量使用米力农 可以产生抗炎作用。同时发现米力农可以改善搭桥术后患者的内脏血流灌 注，而且这种作用不会因同时使用血管收缩剂而受到影响2 7 1 。 ( 6 ) 不赵反应 米力农常见的不良反应有心律失常、低血压、血小板抑制，其他可能的 不良反应有心绞痛、恶心、少尿等，但总体不良反应的发生率较低。与所 有的正性肌力药一样，米力农有致，心律失常的副作用。j e f f r e y 等进行的 多中心观察报告，米力农所致常见的心律失常依次是室早、室速和房早。 米力农诱发心律失常的主要原因是其加快了房室结的传导，快速输注更易 造成室性早搏的频发2 8 1 。快速静脉输注米力农容易形成较高的血药峰浓度， 特别是在低血容量时容易造成病人的低血压，因此建议负荷量在1 0 分钟内 给完。纠正此不良反应的方法包括及时有效地扩容，使用a 肾上腺素受体 激甚至用加压素纠治难以控制的低血压2 9 瑚】。与较早的p d e i i i 抑制剂氨力农 相比，米力农对血小板的作用较小。临床经验有k i k u r a 及其同事研究证实 的短期使用米力农并不会明显影响血小板的数量和功能2 8 3 1 】。 综上所述，米力农是一种心肌和血管平滑肌c a m p 特异性的p d b i i i 抑制 剂，提高心肌和血管平滑肌中c a m p 的浓度，米力农同时产生正性变力和血 管扩张作用从而提高c o 。本药已被成熟地应用于治疗c h f 和心外科c p b 后 低心排综合症的病人。新近的研究显示米力农还有解除搭桥血管痉挛、改 善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注的作用。其 不良反应发生率较低。因此米力农应有更广泛的应用前景。 1 2米力农的合成综述 1 2 1 卜( 4 一吡啶基) 丙酮( i ) 的合成综述 卜( 4 一毗啶基) 丙酮( i ) 是合成米力农的起始原料。它由4 甲基毗 啶制备生成。卜( 4 一毗啶基) 丙酮( i ) 合成方法的改进是我们改进米力 农合成路线中的重点。其合成方法主要有四种： 方法一【弛】 毋c h 3 c o o c 2 h 5 c h 3 ( i ) 路线 该反应副产物多：同时苯基锂对水非常敏感，所用到的试剂必须经过无 水处理，反应过程中要用氮气保护，操作繁琐。而且苯基锂价格也比较昂 贵。此方法不但条件苛刻，而且可能将有毒物质苯带入产品。不利于工业 生产。 方法二 3 3 ： $ c h 3 c o c i a c 2 0 路线2 a i c l 3 c s 2 此合成路线需控制在o 反应，对温度的控制要求比较高。而且用一硫 化碳作为溶剂，刑人身体的危害比较大。 方法三 3 5 ，3 ： c h c o c i a i c l 3 c h c l 3 c h 3 ( i ) 路线3 此方法与方法一和方法二相比较，有了较大的改进。收率也相当。但 氯仿毒性较大，作为溶剂，对人的身体伤害较大。 方法四【3 8 】 毋 a c o c h c o c i ( i ) 路线4 乙酸酐相对二硫化碳、氯仿毒性较小。方法四以乙酸酐作为酰化试剂， 同时作为反应溶剂，减少了溶剂对身体的毒害作用。同时各种试剂性质相 对稳定，反应条件简单，利于操作。 1 2 2 以卜( 4 一吡啶基) 丙酮( i ) 为原料合成米力农的路线综述 文献报道的米力农的合成路线有多条，早期文献采用甲酰胺中间体水 解或三腈基中间体环合的方法直接制得米力农3 6 ，3 ”。 叽、 i 后来的文献均采用卜( 4 一毗啶基) 丙酮( 】) 为原料经两步反应制备 具体步骤稍有不同。 方法a c h 3 0 ) 2 c h n ( c h 3 k m en c c h 2 c o n h 2 【1 ) 路线a 此路线采用卜( 4 - 吡啶基) 丙酮( i ) 与n ，n - 二甲基甲酰胺缩二甲醇 缩合得到卜( 4 - 吡啶基) 一2 一( 二甲胺基) 乙烯基甲基酮，然后与氰基乙酰 胺反应得到目标产物米力农。 方法b 【3 5 】： c h ( o e t ) 3 路线b n c c h 2 c o n h 2 此路线采用卜( 4 一毗啶基) 丙酮与原甲酸三乙酯缩合得到卜乙氧基 一2 一( 4 一呲啶基) 乙烯基甲基酮，然后与氰基乙酰胺环合生成米力农。 方法c f 3 8 】： c h 3 h 3 c f 、 o ( e t o ) 3 c h a c 2 0 ，h a c 0 路线c c h 3 h 。c 型里里坚z 曼坚 c 2 h 5 0 h 路线c 同样采用卜( 4 - 日l l 啶基) 丙酮与原甲酸三乙酯缩合得到卜乙氧 基- 2 一( 4 - 毗啶基) 乙烯基甲基酮，但最后一步在乙醇中与丙二腈环合生成 米力农。 综合分析以上合成路线，n ，n - 二甲基甲酰胺缩二甲醇比原甲酸三乙酯 价格较昂贵，且更不稳定，对使用和储存的要求高，而且工艺中采用索氏 提取器抽提再重结晶，操作繁琐；最后一步采用氰基乙酰胺为环合剂是以 甲醇钠为催化剂，甲醇钠腐蚀性强，对水敏感，不利于保存和设备维护。 而路线c 以乙醇做溶剂，丙二膪作为环合试剂，试剂和反应条件都比较温 和，所以路线c 的合成方法优于其它路线的合成方法。 1 2 3 本文合成米力农的工艺路线设计 考虑到溶剂毒性、安全性、劳动保护，经济效益等因素，我们最终采 用方法四合成原料卜( 4 一吡啶基) 丙酮( i ) ，并对实验方案进行了改进， 革除了甲苯共沸操作，直接减压蒸馏得到未反应完全的原料和最终生成的 产品，并分别试验了投料比例、反应温度、反应时间等因素对l 一( 4 - 毗啶 基) 丙酮( i ) 收率的影响。从卜( 4 一吡啶基) 丙酮( 1 ) 到最终产物米 力农我们采用路线c 的合成方法。 从4 一甲基毗啶到米力农的试制路线如下： h 3 c o a c 。o 浓h 2 s o 。 c h 3 1 1 1 11 型 ， a c 2 0 i h a c ( 1 1 )( ) 米力农试制路线 中间产物( i ) 的c a s 登记号： 6 3 0 4 1 6 一】 c a s 名称：2 - p r o p a n o n e 一卜( 4 - p y r i d i n y l ) 中间产物( i i ) 的c a s 登记号： 8 8 3 4 9 6 1 5 c a s 名称：3 - b u t e n 一2 一o n e ，4 - e t h o x y 一3 一( 4 - p y r i d i n y l ) 本路线原料易得，革除了原工艺中的路易斯酸、甲醇钠、苯基锂、氯仿 等有毒有害或不便于储存使用的物质，反应条件简单，操作过程简便，比 其他工艺更有利于工业生产。 1 2 4 实验内容及结果 1 2 4 1原料及仪器 原料： 4 一甲基吡啶 乙酸酐 原甲酸三乙酯 乙酸 丙二腈 乙酰氯 无水乙醇 碳酸钠 工业级 工业级 工业级 工业级 工业级 工业级 工业级 工业级 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 9 9 以上 舌! _ ( 1 ( 表1 1原料物理性质一览表 熔点 沸点。c 密度 原料分子量 ( 1 0 13 外观色泽 ( 。c )( g c m 3 ) 10 s p a ) 无色或淡 4 一甲吡啶 9 3 1314 40 9 5 7 黄色液体 乙酸酐 1 0 2 1 3 8 - 1 4 41 0 8 2 无色液体 原甲酸三乙酯 1 4 8 2 0 1 4 60 8 9 1 无色液体 乙酸6 0 0 51 6 21 1 7 1 1 81 0 4 9 f 丙二腈 6 6 0 63 2 3 42 2 01 0 4 9 ， 仪器： z d 一9 0 w 永磁电动搅拌器北京京伟电器有限公司 r e 一5 2 a a 旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂 x 6 精密熔点测定仪 北京第三光学仪器厂 h o 一3 0 0 0 型远红外辐射电子恒温箱成都红星电烘箱厂 2 x 2 型旋片式真空泵南京真空泵厂 z f 7 c 型三用紫外分析仪上海康华生化仪器制造厂 f t i rn e x u s 一6 7 0 型 扫描范围：4 0 0 0 - - 4 0 0 c m 核磁共振波谱仪 高效液相色谱 分辨率：4 c m l 扫描次数：3 2 次 b r u c ka v3 0 0 m h z 岛津l c i o a tv ps p d i o av p 色谱柱：江苏汉邦科技c 1 8d p5h 4 6 m m i d 1 5 c m 1 2 4 2 米力农的合成步骤 ( 1 ) 卜( 4 一吡啶基) 丙酮( i ) 的制备 在三颈烧瓶中加入4 一甲基毗啶】9 1 4 9 ( 2 0 5 m 0 1 ) 和乙酸酐6 5 5 9 ( 61 5 m 1 ) ，慢慢滴加2 m l 浓硫酸作为催化剂，滴加过程保持温度在2 0 。c ， 滴加完毕，搅拌3 0 m i n 。然后加热至5 0 。c ，7 小州后经丁l c 检测反应结束， 用冰盐水冰浴使反应液冷却至1 0 。c ，然后慢馒滴加1 0 0 0 m l 乙醇。开始滴 加时放热e e 较剧烈，控制滴加速度以控制温度在2 0 。c 以下。滴加完毕，反 应搅拌l h 后加热回流8 h 。6 0 。c 下在旋转蒸发仪上蒸去乙醇，然后加入碳酸 钠处理，接着用二氯甲烷萃取( 2 0 0 m 3 ) ，然后用无水硫酸钠干燥，过滤， 旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷后。然后，减压蒸馏。先用水泵减压蒸馏，在 8 0 m m h g 真空度下于7 0 7 5 c 蒸出原料4 一甲基毗啶。当原料蒸完后，冷却， 改用油泵减压蒸馏产品，在2 0 m m h g 真空度下于1 3 4 - 1 3 6 。| c 蒸出淡黄色油状 液体1 1 2 9 ，收率为4 0 3 。 ( 2 ) 卜乙氧基一2 一( 4 - 毗啶基) 乙烯基甲基酮( ) 的制备 先在三颈烧瓶中加入原甲酸三乙酯1 5 1 5 9 ( 1 0 2 m 0 1 ) ，乙酸酐1 7 3 1 9 ( 1 6 9 m o i ) ，冰乙酸1 5 0 m l ，在室温下搅拌慢慢滴加产物( i ) 8 0 9 ( 0 5 9 m 0 1 ) ， 滴加过程反应放热，滴加完毕，加热到5 0 。c 搅拌反应2 h 。减压蒸去冰乙酸 及乙酸酐，最后得深红色液体( i i ) 2 0 0 9 ，不需要精制，可直接投入到下 一步反应。 ( 3 ) 米力农( ) 的制备 将第二步得到的深红色油状物溶于5 0 0 m l 乙醇中，再加入3 7 9 ( 0 5 6 m o i ) 丙二腈，加热回流，立即出现大量黄色固体，继续加热同流5 h 。 t l c 检测反应结束。得到黄色米力农粗产品9 3 9 ，收率为3 7 ，2 以第一步 生成物( i ) 计 。经红外和核磁检测证实了分子结构为1 ，2 - 二氢一6 一甲基 一2 一氧一5 一( 4 - 毗啶基) 烟酮腈。 ( 4 ) 米力农( ) 的纯化 1 0 9 米力农粗品中加入3 0 m l d m f ，加热至固体溶解后加入l g 活性白十 再加入o 3 9 硅胶，搅拌回流l o m i n ，趁热过滤。、滤液冷却后析出白色崮体 称重为9 o g ，收率达到9 0 。经高效液相色谱检测纯度达到9 9 6 4 。 h n m r2 3 3 ( s ，3 h ) 7 4 3 ( d ，i = 1 6 5 h z ，2 h ) 8 1 7 ( s ，1 h ) 8 6 2 ( d j - - i 6 5 h z ，2 h ) 1 2 7 8 ( s ，1 h ) 1 2 4 3 条件优化实验 1 卜( 4 一毗啶基) 丙酮( i ) 合成工艺条件优化 ( 1 ) 投料比例对卜( 4 一毗啶基) 丙酮( i ) 产率的影响 产率均以4 一甲基吡啶计 室温下( 3 0 。c ) 反应，t l c 跟踪检测反应完全 展开剂：石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1 表1 2 不同投料比例下的实验结果 l4 一甲毗啶：乙酸酐( 摩尔比) 严率( ) l l 1：11 7 2 1：22 0 3 1：32 6 8 l：42 7 7 当投料比大于1 ：3 时，产率并没有明显提高，所以我们选择投料比例 为1 ：3 。 ( 2 ) 不同反应温度对卜( 4 - 吡啶基) 丙酮( i ) 产率的影响 在室温下产率比较低，我们考虑适当提高反应温度 ( 4 一甲吡啶与乙酸酐投料比例为l ：3 ) 表1 3不同反应温度下的实验结果 温度( ) 产率( ) r 3 02 6 8 4 03 0 l 5 04 0l 7 04 05 我们发现提高温度在一定范围内对反应有利。反应产率在5 09 c 时比3 0 时明显提高。但再提高温度到7 0 。c 后产率没有提高。而且在7 0 。c 下反应 得到的反应液的颜色较深，在后一步用二氯甲烷萃取的过程中会出现分层 不明显而影响萃取效果。所以我们选择最佳反应温度为5 0 。c 。 ( 3 ) 反应时间对卜( 4 一毗啶基) 丙酮( i ) 产率的影响 前面几组反应在t l c 跟踪检测时发现反应物料4 - 甲吡啶消失了，但在 反应结束后处理得到的产品收率不高。我们推测反应过程可能发生了副反 应，所以在反应7 h 后，t l c 检测原料点消失后继续延长反应时间，结果还 是不太令人满意。 表1 4不同反应时间下的实验结果 l反应时间( h )产率( ) 了4 0 3 l o4 1 6 1 54 2 ，5 从上表中我们看出延长反应时间产率并没有明显提高。郎经t l c 检测反 应结束后再延长反应时间并不能提高产率。所以反应在t l c 检测结束后即 可进行后处理。 2 米力农( i i i ) 重结晶条件的优化 经过三步反应最终得到的米力农粗产品为黄色固体，液相检测纯度为 9 7 5 。因为米力农为静脉注射用药，其纯度要求达到9 9 以上，故其纯化是 很重要的一步。 首先我们选择结晶溶剂，结晶溶剂首先要无毒或低毒。我们试验了一些 常见的结晶溶剂，结果发现米力农在热水，热的乙醇、热的乙酸乙酯中的 溶解度都很小，即它们都不适合作为结晶溶剂。根据文献我们实验了d m f 对米力农的溶解性，发现米力农在冷的d m f ( n ，n 一二甲基甲酰胺) 中溶解 度很小，室温( 3 0 o c ) 时溶解度 o 1 9 i o m l d m f ，而在d m f 回流时米力农溶 解度可达到4 9 1 0 m l d m f 。所以d m f 是一种较好的结晶溶剂。 在提高纯度的同时我们还需要进行脱色，使米力农在纯度和外观两方 面都要达到药用标准。我们选择了两种常用的脱色剂：活性碳和活性自土。 实验结果见下表。 表1 5米力农重结晶实验结果 脱色剂质量产品纯回收率 实验序号脱色剂外观色泽 ( g ) 度( )( ) 1活性炭l9 9 5 08 2 淡黄色 2活性炭39 9 7 77 1 淡黄色 3活性白土1 9 9 6 08 0白色 4 活性白土 19 9 6 49 0 白色 每批实验所用米力农粗品均为】o g ，重结晶溶剂d m f 为3 0 m l 。 实验4 在趁热过滤时加入0 3 9 硅胶使得布氏漏斗不易被活性白 土堵塞，回收率也有所提高。 前两批均采用活性碳做脱色剂，最终产品纯度达到了要求，但外观色泽 没有达到要求。改用活性白土脱色后取得了良好的脱色效果。但活性臼二l 颗粒细小，在过滤时容易堵住布氏漏斗，减慢了过滤速度，使得一些产品 在布氏漏斗中析出而损失。回收率较低。而硅胶的加入可以防止布氏漏斗 被堵塞，有利于趁热过滤，故在过滤时损失减小，重结晶回收率有所提高。 1 - 2 4 4 结果与讨论 1 卜( 4 _ 吡啶基) 丙酮( i ) 合成工艺讨论 制备l 一( 4 - 毗啶基) 一丙酮( i ) 时尽管反应物之一乙酸酐大大过量， 但产率比较低。我们分析其原因可能是因为吡啶基中的杂原子氮的一个s p 2 杂化轨道上有一对孤对电子，故也有亲核性，也能与卤代烃，酰氯，酸酐 等发生亲核取代反应形成n 一烷基或酰基吡啶嗡盐。所以反应第一步中在反 应过程中经t l c 检测发现原料消失，但最后处理过程中又出现原料，可能 是发生了如下的反应： + ( c h 3 c o ) 2 0 在后处理过程中，n - 酰基毗啶嗡盐中酰基掉下来，( a ) 和( b ) 又分别 生成为原料和产物。 2 纯化过程中的问题与讨论 ( 1 ) 活性白土的脱色效果明显优于活性炭。 蝴i 。 o 争 。争。扩 一 贪u ( 2 ) 用活性白土作为脱色剂，在趁热过滤时，因为活性白土颗粒细小， 在过滤时容易堵住布氏漏斗，减慢了过滤速度，使得一些产品在布氏漏斗 中析出而损失。硅胶的加入防止布氏漏斗被堵，有利于趁热过滤，敏在过 滤时损失减小，重结晶回收率有所提高。 1 2 5 本章小结 本实验主要摸索了米力农反应第步条件的优化和米力农粗产品的重 结晶。第一步反应条件选择用4 - 甲毗啶和乙酸酐以1 ：3 的摩尔比在5 0 。c 的 温度下反应7 小时，反应后处理过程简单，而且蒸出的原料4 一甲吡啶可以回 收循环利用。 在米力农重结晶条件优化过程中，我们选用d m f 作为结晶溶剂，1 的 活性白土作为脱色剂，取得很好的脱色效果。活性白土颗粒细小，容易堵 住布氏漏斗，重结晶回收率较低。于是我们加入适量的硅胶，利于过滤。 在这样的重结晶条件下，重结晶回收率为9 0 ，产品外观为白色固体，纯度 可达到9 9 6 4 。 i 3 参考文献 1 陈