（动物学专业论文）大鼠束缚浸水应激不同时间段不同脑区cfos表达的比较研究.pdf

山东师范大学博士学位论文 大鼠束缚一浸水应激不同时间段不同脑区c f o s 表达的比较研究 中文摘要 大鼠束缚浸水应激( r e s t m i n tw a t e r 岫m e r s i o ns t r e s s ，r w i s ) ，作为一种心理和躯体的复 合应激模型，能在几小时内产生迷走神经介导的胃运动机能亢进、胃酸分泌增多和急性胃 粘膜损伤等现象。此模型已被广泛用来研究应激性胃粘膜损伤的发生机制及其临床治疗药 物的筛选等。众多研究表明束缚浸水应激状态下胃机能紊乱主要是由于脑中神经元的活动 异常导致的，而且是通过迷走副交感传出纤维介导的。 支配胃的迷走副交感神经纤维主要来自延髓的迷走神经背核，部分来自疑核。此外， 延髓孤束核接受来自胃的部分传入信息。延髓最后区是呕吐反射的化学感受触发区，也接 受胃的迷走感觉纤维传入。迷走神经背核、孤束核和最后区位置邻近，神经元的相互联系 复杂，功能上关系密切，构成迷走复合体。迷走复合体和疑核是调控胃机能的初级中枢。 然而电刺激化学刺激( l 谷氨酸) 迷走复合体和疑核均抑制麻醉状态大鼠的胃运动。因此， r w i s 状态下，调控胃机能的初级中枢迷走复合体和疑核神经元是否被兴奋及其活动 的时空模式成为研究的重点和需要解决的首要问题。 边缘前脑是调控内脏机能的高位脑中枢，关于大鼠r w i s 诱导边缘前脑神经元活动的 研究仅局限于中间前额叶皮层( m p f c ) 和下丘脑室旁核( p v n ) ，且未系统研究r w i s 过程中 边缘前脑不同核团中神经元的活动模式。 传统观念认为应激反应的中枢效应主要发生在下丘脑垂体肾上腺皮质( h p a ) 轴，而众 多研究表明r w i s 主要诱导副交感神经系统的活动加强。i 州i s 状态下，整个h p a 轴的活 动是否加强需要进行探讨。 因此，本文拟用即刻早期基因纠铅表达产物c f o s 蛋白作为神经元活动的标志，研究 束缚浸水应激不同时间段诱导的大鼠不同脑区内神经元的时空活动模式，从而探讨束缚 浸水应激致胃机能紊乱的中枢神经机制，为临床探讨从中枢方面防治应激性胃粘膜损伤、 改善胃肠动力的新对策提供重要依据。 根据束缚一浸水应激时间将雄性w i s t a r 大鼠随机分为5 组，分别为应激o 血n ( 即对照 组) 和应激3 0 、6 0 、1 2 0 和1 8 0m i i l 。此外，为探讨c f o s 表达的内在动力学特征，额外设 立一组，大鼠应激3 0m i n 再恢复3 0m j n ( 研o u p3 0 3 0 ) ，分别与应激3 0 商n 和应激6 0 枷n 的大鼠进行比较。应激完毕后，过量戊巴比妥钠腹腔注射麻醉动物，测量体温，取胃，甲 醛固定统计胃粘膜损伤指数。取胃后，快速心脏灌流固定脑组织及垂体和肾上腺，并进行 山东师范大学博士学位论文 后固定、脱水处理，然后进行冰冻切片。漂浮切片进行c f o s 蛋白免疫组化显色。c - f o s 表 达的强弱以单位面积( o 0 l 砌【n 2 ) 内f o s 免疫反应阳性神经元( f o s 承n e u r o n s ) 的个数与累积 光密度来表示。此外，由于不同核团c f o s 表达的基础水平不同，本研究还采用“对照组 的倍数”( m u l t i p l e so fc o m r 0 1 s ) 作为这些核团的c f o s 表达的相对强度，即每只大鼠c f o s 表达的量除以对照组c f o s 表达的平均值，统计得“对照组的倍数”。 大鼠束缚浸水应激不同时间段显著影响迷走复合体和疑核中c f o s 蛋白的表达。迷走 复合体和疑核都是在应激6 0n 曲时c f o s 表达最强，以后随应激时间延长，表达逐渐减弱。 值得注意的是，束缚浸水应激过程中，迷走神经背核的c f o s 表达最强，其次是疑核、孤 束核和最后区。迷走神经背核尾段c f o s 表达的高峰出现在应激1 2 0 觚n 时，迟于迷走神 经背核吻段和中段( 6 0 衄n ) ，且尾段c f o s 的高峰表达显著强于同一时间段吻段和中段的 c f o s 表达。孤束核中段和尾段的c f o s 表达始终显著强于吻段。这些结果表明，调控胃机 能的初级中枢迷走复合体( 尤其是迷走神经背核) 和疑核神经元的过度活动可能在束缚 浸水应激致胃机能紊乱中起重要的调控作用，且迷走神经背核和孤束核不同区域的调控作 用有所差异。 大鼠束缚一浸水应激不同时间段显著影响边缘前脑不同区域c f o s 蛋白的表达。中线皮 层区c f o s 表达在应激6 0l i l i n 时达到高峰，随后逐渐降低。隔区和杏仁核的c f o s 表达倾 向于在应激1 2 0m i n 时达到高峰。下丘脑大部分核团尤其是视上核( s o n ) 和p v n 中c f o s 表达在应激3 0 血n 时显著增强，然后维持在相对高的水平。然而，非常值得探究的发现是， 束缚浸水应激过程中，下丘脑s o n 的c f o s 表达总是最强，其次是下丘脑p v n 、皮质后 杏仁核( p c o a ) 、中央杏仁核( c e a ) 和n 1 p f c 。此外，胃粘膜损伤随着束缚浸水应激时间的 延长逐渐加重，而大鼠体温在应激6 0 嘶n 后降低到最低水平。上述核团神经元活动的增强 可能与调控机体对r w i s 的反应和r w i s 诱导的体温降低及胃机能紊乱有关。 大鼠束缚浸水应激诱导h p a 轴c f o s 蛋白的表达情况比较复杂，3 个器官的表达并不 平行。与对照组相比，应激组大鼠h p a 轴中的p v n 和腺垂体( 特别是中间部) 有显著多的 c f o s 阳性细胞，但每一部位的c f o s 表达在4 个不同时间段均无显著差异。h p a 轴中的肾 上腺皮质束状带在对照组和应激组中均未观察到c f o s 蛋白的表达。束缚浸水应激诱导 p v n 和腺垂体( 尤其是中间部) c f o s 蛋白的显著表达，提示p v n 和腺垂体，尤其是中间部， 参与机体对束缚浸水应激的响应，且上述部位中c f o s 蛋白可能参与调控应激过程中促肾 上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的合成。 此外，束缚一浸水应激包含着束缚和冷水的双重刺激。已知单纯束缚短时间内并不导致 2 山东师范火学博士学位论文 胃粘膜损伤，且大鼠应激后再恢复一段时间体温很快恢复正常，胃粘膜损伤不再加重，脑 中一些核团的c f o s 表达也显著减少。冷水刺激可能在r w i s 致胃粘膜损伤中起关键作用。 冷水刺激引起的体温降低是否是诱发应激性胃粘膜损伤的关键因素? 因此，本研究还观察 了不同水温下单纯浸水应激对大鼠胃粘膜损伤的影响，以进一步分析体温降低与应激性胃 粘膜损伤的关系。研究发现相同水温下束缚浸水应激和单纯浸水应激导致大鼠产生同等程 度的胃粘膜损伤，表明“冷水刺激 在束缚浸水应激导致的胃粘膜损伤中起关键作用，而 “束缚刺激 不起关键作用。浸水的水温越低，腹腔温度就越低，胃粘膜损伤也就越严重， 说明大鼠束缚浸水应激模型中冷水刺激引起体温降低是诱发胃机能紊乱和胃粘膜损伤的 关键因素。 总之，大鼠束缚浸水应激不同时间段诱导迷走复合体和疑核中c f o s 蛋白不同程度的 表达，表达最强的是迷走神经背核和疑核，提示迷走神经背核和疑核神经元的过度活动可 能是束缚浸水应激致胃机能紊乱的初级中枢机制之一。大鼠束缚浸水应激不同时间段诱 导前脑中不同区域c f o s 蛋白不同程度的表达，表达最强的核团始终是下丘脑s o n ，其次 是p v n 、p c o a 、c e a 和n 巾f c ，这些核团中神经元活动的增强可能是束缚浸水应激致胃 机能紊乱的高位中枢机制之一。延髓迷走神经背核和疑核及下丘脑视上核和室旁核中强烈 的c f o s 表达为束缚浸水应激过程中迷走副交感神经系统活动加强致胃粘膜损伤提供了神 经解剖学的直接证据。束缚浸水应激诱导下丘脑室旁核和腺垂体( 尤其是中间部) c f o s 蛋 白的显著表达，表明h p a 轴中室旁核和腺垂体参与束缚浸水应激反应。 关键词：束缚浸水应激，迷走复合体，疑核，视上核，c f o s 表达，胃机能紊乱 中图分类号：q 4 2 6 3 山东师范大学博士学位论文 c o m p a r a t i v e s t u d i e so nc f o se x p r e s s i o n i nt h ed i f f e i e n tb r a i nr e g i o n sa n d d u r i n gt h ed i f f e r e n td u r a t i o n so f r e s t r a i n tw a t e r l i m m e r s i o ns t r e s si nt h er a t a b s t r a c t r e s t r a i n tw a t e r - i m m e r s i o ns t r e s s ( r w i s ) ，c o n s i d e r e dt 0b eai n i x t u r eo fp h y s i c ma n d p s y c h 0 1 0 百c a ls t r e s s o r s ，i i l d u c e sv a g a l l y - m e d i a t e dg a s t r i ch y p e r c o n t m c t i l i 劬h y p e r s e c r e t i o no f g a s t r i ca c i da n da c u t eg a s t r i ce r o s i o n sw i t h i i laf e wh o u r s i ti sw i d e l yu s e dt os t u d yt h e p a t h o g e n e s i so fs t r e s s - i i l d u c e dg a s t r i c1 e s i o n sa n dt o f i l t i a t em em e d i c i n et h a tc a i lc u r et h j s d i s e a s e c o n v e 唱e n ts t u d i e ss u g g e s tt h a tm eg a s t r i cd y s 劬c t i o n si l l d u c e db yr w i sw e r em a i l l l y d u et on e m o n a la c t i v i t i e si i lt l l eb r a i na n dm e d i a t e db yt h ep a r a s ) ，r n p a t h e t i cf i b e r si nt h ev a g u s t h ev a g a lp a r a s 弘叩a t h e t i cn e u r 0 i l s 血e r v a t i n gt h es t o m a c ha r el a 玛e l yl o c a t e di 1 1t l ed o r s a l m o t o rn u c l e u so ft h ev a g u s ( d m v ) a 1 1 dp a r t l yi nt h en u c l e u s 锄b i g u u s ( n a ) m o r e o v e r ，t h e n u c l e u so ft h es o l i 呻t r a c t ( n t s ) r e c e i v e sap a no ft h e 碉一e r e n ti n f o m a t i o n 丘o mt h es t o m a c h t h ea r e ap o s t r e r m ( a p ) i st h ec h e m o r e c e p t o rt r i g g e rz o n eo ft l l ev o 面t i v er e n e xa n da l s o r e c e i v e si i l p u t sf i 0 mt h ev a g a ls e n s o r y1 f i b r e so ft h es t o m a c h t h ea d j a c e n td m vn t sa n da p h a v ec o m p l i c a t e dn e u i o n a lc o n t a c ta n dc l o s ec o r r e l a t i o ni n 如n c t i o n ，s ot h a lt h e yc o n s t i t i l t et h e d o r s a lv a g a lc o i n p l e x ( d v c ) t h u s ，t h ed v ca n dn aa r et h ep r i m a d ，n e r v ec e n t r e so fr e g u l a t i n g g a s t r i c 缸n c t i o n s h o w e v e r ，s t i m u l a t i o no fa b o v e 硼c l e i 陀s p e c t i v e l ya l lr e s u l t e di nt h ei 枷b i t i o n o fg a s t r i cm o t i l i t yi na n e s t h e t i cr a t s w h e t l l e rt h en e u r o l l so ft h ed m vn t s ，a pa i l dn aa r e e x c i t e d ，缸dc h a r a c t e t i z a t i o no ft h et e n l p o r a l - s p a t i a lp a t t e mo fn e u r o n a la c t i v i t i e s 试m e s ef o u r 肌c l e i 蚰d e rt h er w i s ，h a v en o tb e e nr 印o n e dt od a t e t h el i m b i cf o r e b r a i ni st 1 1 eh i 曲e r b r a i nc e n t r cr e g u l a t i n gv i s c e r a l 劬c t i o n sa 1 1 di sr e s p o i l s i b l e f o rf 0 棚1 i n ge m o t i o n a lr e a c t i o i l st 0t h es t r e s s p r e v i o u ss t u d i e sa b o u tn e u r o r l a la c t i v i t i e so ft l l e f b r e b r a i l lm a i n l yf o c u s e d0 nm em e d i a lp r e 矗d n t a lc o r t e x ( i n p f c ) a 1 1 dt h eh y p o t h a l a 面c p a r a v e n t r i c u l a rn u c l e u s ( p v n ) ，a n dd i d n tc o m p a r et l l ei n t e n s i t yo fn e u r o n a la c t i v i t i e s i i l d i 髓r e n tn u c l e i i ti sw e l lk n o w nm a ts 仃e s sc a na c t i v a t eh y p o 也a l 锄u s p i “t a r y a d r e n o c o n i c a ：l ( h p a ) a x i s h o w e v e r ，r w i sm a i n l yi i l d u c e dt h eh y p e r a c t i v i t ) ro ft l l ep a r a s y m p a t h e t i cn e o l l ss y s t e m s o ， 4 山东师范大学博士学位论文 m ea c t i v i t ) ，p a t t e mo fh p aa x i su n d e rt l l er w i sn e e d st ob ed e t e 加1 i n e d t h e n ，i i lt 1 1 ep r e s e n ts t u d y w eu s e dt h ec - f o se ) 【p r e s s i o n 嬲am a r k e ro ft l l ea c t i v a t i o no f n e u r o l l s ，i i l v e s t i g a t e dt l l et e m p o m l s p a t i a lp a t t e mo fn e u r o n a la c t i v i t i e s i 1 1m ed i 毹r e n tb r a i n r e g i o l l so f t h er a t si i l d u c e d b yd i 虢r e md u r a t i o n so fr w i s ，c o n s e q u e n t l y p r o b e di n t om ec e n t r a l m e c h a i l i s mo fg a s t r i cd y s 缸l c t i o ni n d u c e db yr w i sa n dp r 0 v i d e da 1 1i i n p o n a n tf o u n d a t i o nf o r c e n 仃a l l yp r e v e n t i n ga n dc u 血gt l l es 仃e s sg a s t r i cl e s i o n sa i l di i n p r 0 v i n gg 舔t 1 1 0 e n t e r i t i cm o t i v i 吼 m a l ew i s t a rr a t sw e r e 啪d o r n j yd i v i d e dn o5g r o u p sd e s i 印a t e da c c o r d i n gt 0t l l e i rd u r a t i o n o fr w i s ，r e s p e c t i v e l yo ，3 0 ，6 0 ，12 0a i l d18 01 1 1 i n t h er a t ss 仃e s s e df o roi n i nw e r ec o n s i d e r e da l s ac o n 仃o lg r o u p a d d i t i o n a l l y ，t 0d e t e m l i n em ei n t r i n s i ck i n e t i c so fc f o se x p r e s s i o n ，a n o t h e r5 r a t sw e r e 百v e nr w i sf o r3 0m i na n dt h e nr e p l a c e di i lt h e i rh o m ec a g e sf o r3 0m i nb e f o r e s a c r i f i c e ，c o m p a r i n gw i t ht l l er a t ss 仃e s s e df o r3 0m i no r6 0i l l i n a tm ee n d o fr w i s ，t l l er a tw 嬲 a 1 1 e s t h e t i z e dw i t hp e n t o b a r b i t a ls o d i 啪，t l l e nt h eb o d yt e m p e r a l u r ew 2 l sm e 2 u s l l r e da i l dt l l e s t o m a c hw a l sr e m o v e d t h es t o m a c hw 2 l sf i x e dw i t h1 f o m a l i n2 u l dt h e9 2 l s t r i cl e s i o n sw e r e e v a l u a t i o n a r e rm es t o m a c hw a sr e m o v e d ，t l l er a tw a sp e r m s e d呦s c 砌i a l l yw i t l l p h o s p h a t e - 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