（应用化学专业论文）医药中间体N4氨基2乙氧基苯基乙酰胺的合成与表征.pdf

硕士论文医药中间体n - ( 4 - 氨基- 2 乙氧基- 苯基) 乙酰胺的合成与表征 摘要 n ( 4 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺是合成医药和农药的重要中间体化合物。本论文 通过查阅和研究大量文献，经过环化，硝化，水解，酰基化，还原等反应合成n ( 4 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺。 利用于红外光谱( i r ) 、核磁共振( n m r ) 、熔点仪( m p ) 、高效液相色谱( h p l c ) 等 仪器对每一步产物进行了结构表征。 通过设计单因素实验和正交实验，考察物料比、温度、溶剂等对反应产生的影响， 确立了每一步制备条件。 在n ( 4 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成过程中，得出较好的工艺条件：4 一乙酰 氨基3 乙氧基硝基苯4g ，乙酸8m l ，铁粉4g ，温度为7 0 c 、时间3h 。验证性实 验的结果表明，原料4 乙酰氨基3 。乙氧基硝基苯的转化率为8 4 1 ，产物的含量为 9 2 9 。 关键词：n ( 4 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺，邻氨基苯酚，苯并嗯唑酮，硝化，水解， 酰基化，还原 硕士论文 a b s t r a c t n 一( 4 一a m i n o - 2 - e t h o x y - p h e n y l ) a c e t a m i d ei st h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t es y n t h e s i sf o r s y n t h e s i z i n gm e d i c i n ea n dp e s t i c i d e a c c o r d i n gt os r u d i n gal a r g ea m o u n to fa c a d e m i c d o c u m e n t s ，t h i sp a p e rd e s i g n sas e r i e so fc h e m i c a lr e a c t i o n sl i k ec y c l i z a t i o n , n i t r a t i o n , h y d r o l y s i s ，a c y l a t i o n , r e d u c t i o n , e t c i no r d e rt os y n t h e s i z e2 - a c e t y l a m i n o 5 n i t r o p h e n o l ； t h es t r u c t u r eo ft h e s y n t h e s i z e dc o m p o u n d sa r ed e t e c t e db yu s i n gi n f r a r e d s p e c t r o s c o p y ( 埘，n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( n m r ) ，m e l t i n gp o i n ti n s t r u m e n t ( m p ) ， l l i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) ，e t c b e t t e re x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n sa r ef i x e db yo b s e r v i n gv a r i o u si n f l u e n c e st or e a c t i o n p r o d u c i n gb yd i f f e r e n tm a t e r i a lr a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s o l v e n ti 1 1d e s i g n e ds i n g l e f a c t o re x p e r i m e n t sa n do r t h o g o n a le x p e r i m e n t ，e t c d u r i n gt h es y n t h e s i sp r o c e s so ft h en - ( 4 一a n l i n o - 2 一e t h o x y l - p h e n y l ) a c e t a m i d e ，b e t t e r e x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n sa r ef i x e db ys i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t sa n do r t h o g o n a le x p e r i m e n t t h a ti s ，4 - a c e t y l - a m i n o 一3 e t h o x y p h e n y lb a s en i t r o b e n z e n e4 9 ，a c i d8 m l ，i r o n4 易也e t e m p e r a t u r ei s7 0 ，r e a c t i o nt i m e3 h i ti ss h o w e db yt h ec o n f i r m a t o r ye x p e r i m e n t a l r e s u l t st h a tc o n v e r s i o nr a t eo f4 - a c e t y l a m i n o 3 e t h o x y ln i t r o b e n z e n ea c h i e v e s8 4 1 a n d t h ep u r i t ya c h i e v e s9 2 9 k e y w o r d s ：n - ( 4 一a m i n o - 2 - e t h o x y - p h e n y l ) a c e t a m i d e ，o a m i n o p h e n o l ，b e n z o x a z o l o n e ， n i t r a t i o n , h y d r o l y s i s ，a c y l a t i o n , r e d u c t i o n 声明尸i 刃 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：聋壹肇 州。年月矽日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：童壬壹建 加p 年衫月矽日 硕士论文 医药中间体n - 睁氨基- 2 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 1 绪论 1 i 医药中间体简介 在我们日常的化工产品精细化过程中，有一种产物被医药学领域称作有机中间 体，它可以运用于生产各种不同行业的产品，但它却不具备终极产品的性能，只是作 为生产中的半成品或者阶段性产品使用。以下我们将对医药中间体展开多方面的探索 研究【1 1 。 所谓的医药中问体，是指在化工厂生产中，和其他化工产品不同，该化工产品的 生产不需要生产许可证，但必须达到一定级别要求的用于合成药物的化工产品或者原 料。 有机中间体的发展与精细化工产品的生产有着千丝万缕的联系。目前在精细化工 领域中，有机中间体己经成为其发展中的一颖璀璨明珠。医药中间体的研发和生产对 医药行业的发展起着至关重要的作用【2 】。根据有关部门的最新统计，每年医药中间体 在全球制药行业生产中消耗的量令人瞠目结舌。医药中间体中的农医药中间体的生产 企业年销售额甚至高达数千亿。通过以上分析，我们可以看出在未来的精细化工产品 生产中，医药中间体的发展潜力不可小觑。众所周知，优质的医药中间体是合成药物 的前提条件。新研发出来的药物都会因为专利权的申请而受到限制，而大多数的医药 中间体却没有这样的限制，所以专业人士都认为医药中间体的生产前景将是无限光 明，而且市场潜力巨大1 3 1 。 1 2 国际医药及医药中间体的发展概况 药物是保证人们身体健康的重要社会商品。随着人们生活及生活需要的不断发 展，不断研发出新的药物已经成为保证人们在新疾病不断出现的情况下健康生活的特 殊商品【4 】，而且新药的研发也已经成为治愈多种多样疾病的重要途径【5 】。为了满足现 代社会生活的需求，全球医药行业近年来飞速发展，取得了可喜得成就。到2 0 世纪 9 0 年代，全球医药产品市场规模达到1 6 5 0 亿美元。据调查，十大抗菌药品销售额火 爆，与之相反，其匹配的医药中间体的研发任务却相当艰巨【6 】。总体来说，全球医药 市场前景无限，但其市场份额却极不平衡。发展中国家市场份额相对非常低，如中国、 非洲印度等，而发达的西方国家所占市场份额却相对较大研。 据世界卫生组织指出，看如今医药产业的发展势头，全球药品市场在2 0 1 0 年将 上升为6 8 0 0 亿美元【g 】。据调查，需求量排名前两位的将是治愈关节炎及肌肉骨骼疾 病的药物。这些药物的研发及生产极大的促进了医药产业的发展，而且也为保证人类 的生命健康做出了贡献。1 9 9 7 年，w h o 发布消息，在今后的十年里，有十类药物将 l 绪论硕士论文 成为全球需求最大的药物，它们是抗艾滋病药，抗肝炎及其它病毒性药，血小板激活 因子拮抗剂，非贰类强心剂，抗抑郁和抗焦虑药等翻。 如我们前面所提到的，优质的医药中间体是药物合成的前提条件和基础，所以生 产这些药物所需的医药中间体的研发和生产将成为今后十年医药业的发展方向。然 而，众所周知，要研发一种新型的药物，可能需要对几百种化学物质进行实验室检测 和评价，而最终可以进入临床试用的可能仅有几种，甚至最后进行批量生产进行销售 的也只有一种而矣。再加上从研发到临床试用到最后投入生产需要十年左右的时间， 而且资金投入可能需要五六亿美元【1 0 1 。当前随着人们精神文化需求的日益提高，新推 出一种生命型药物，成为医药产业发展的一种新趋势。人们对营养保健方面的要求为 医药产业提出了新的课题。预计全球医药产业将会呈现几种发展趋势，如生产合同化 格局造成产品价格逐渐下降；生产向发展中国家转移；生产集中的合同化【l 。 1 3 我国医药及医药中间体的发展概况 药学是我国历史科学文化史辉煌的一笔。无论是本草纲目，还是神农本草 经都已成为世界医学界之至宝，而且还涌现出了诸如华佗、李时珍等一大批医药学 能手。古代的成就已成过去，随着新中国的成立，我国的各项事业均取得了令世人叹 服的成就。与我们的生活密切相关的医药化学工业和药学研究更是有了突飞猛进的发 展，大批药学人才、学科齐全的科研机构如雨后春笋般出现，传统药物生产作坊已是 旧貌换新颜，我们也拥有了自己的现代制药工业。令我们遗憾的是，我国的药物研究 和开发与发达国家相比，仍是难以望其项背，分析其原因主要在于，建国以来长期的 仿制为主的指导思想，缺乏自主研究和创新，而在世界的竞争中创新是一个民族的灵 魂。仅1 9 9 0 年生产的7 8 3 种药品中仿制品就占9 7 4 。本来就屈指可数的2 0 种创新药品 中，只有一两种得到美国f d a 认可进入国际市场，其余十多种均不被世界认可。我们 应清楚的看到我国的创汇率低的可怜。但我们也不能过于悲观，可喜的是我国的中间 体及化学医药已经成为欧洲市场的抢手货。如：硝基苯酚作为用途广范的中间体，它 既可以合成像扑热息痛等解热镇痛药之类的医药原料药，也可以合成杀虫剂中的对硫 磷 1 2 1 。 我们都知道医药品种不仅多，而且生产工艺极为复杂，更为重要的是对中间体种 类需求多，需求量大，我国每年大约需要几千种化工配套的原料和几百万吨以上的医 药中间体。令我们可以欣慰的是，历经3 0 多年的不断发展，我国医药生产所需的化工 原料和中间体可以相配套，很少需要进口。再加上我国原材料丰富、价格便宜，有时 还大量出1 2 1 许多医药中间体啊。 随着经济的突飞猛进的发展和人民生活水平的日益提高发生的变化，人们对医药 2 硕士论文 医药中间体n ( 4 一氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 学提出了更高的要求，抗肿瘤，抗关节炎以及多肽类药物和中枢神经系统等与目前市 场需求相吻合的药物成为急需。我国医药工业产品结构的成绩喜人，但与发达国家相 比不免差距明显，无论是产品成本，技术成熟程度，还是质量，都很难满足医药行业 的相关要求。鉴于此，在今后的发展中，开发生产国内还不能生产的中间体，降低生 产成本，提高质量，完善工艺，不断适应原料药发展趋势i l3 1 。 就我国医药行业的现状来看，中国医药中间体行业特点明显，具有六大特点：一 是企业分布相对密集；二是企业将生产中间体和生产原料药相结合；三是企业大多是 船小好调头的私营企业，；四是对环保处理设施建设给企业带来的压力加大；五是产 品更新速度快；六是小型化工企业为利益驱使蜂拥至生产医药中间体行列，业内无序 竞争达到白热化【1 4 1 。 1 4 本课题研究的内容和意义 本论文通过查阅和研究大量文献，经过环化，硝化，水解，酰基化，还原等反应 合成n ( 4 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺，找出一条工艺制备路线。利用于红外光谱( i r ) 、 核磁共振( n m r ) 、熔点仪( m p ) 、高效液相色谱( h p l c ) 等仪器对每一步产物进行了结 构表征。通过设计单因素实验和正交实验，考察物料比、温度、溶剂等对反应产生的 影响，确立了每一步制备条件。 加入w t o 之后，中国化工企业都面临着重大问题，尤其是中小型化工企业。 w h o 对环保的关心程度与吕剧增，各国也将更加严格保护知识产权，所以开发自主 知识权的产品势在必行，清洁工艺和新技术的应用也已经是迫在眉睫。n “氨基2 一 乙氧基苯基) 乙酰胺是一种重要的医药中间体，属于下游产品，但国内暂时没有成熟 的产品，所以，开发出一条节能环保成本低廉的工艺路线，对医药化工行业有着十分 重要的经济和社会效益。 3 2n ( 4 氨基2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺合成方法研究硕士论文 2n ( 4 - 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺合成方法研究 2 1 苯并嗯唑酮的合成路线设计 2 1 1 熔融法 反应过程中直接加热混合物，由低到高逐渐升温，使其在熔融状态下反应，便可 得到产品是该法特点；缺点也比较明显，所得产品的颜色较深，需要继续进行一定处 理，而且尿素容易发生缩合反应生成缩二脲1 1 5 - 1 6 1 。 2 1 2 氨逸出法 要促使反应进行，就必须通过向混合物反应溶液中鼓入氮气，将副产物氨气带出 反应液【1 7 1 。 2 1 3 液相吸氨法 使用稀酸水溶液作为反应溶剂，之后，将在反应溶液中产生的氨气吸收，促使反 应完全是该法的特点。该法特点较多，操作便利，三废易于处理等。但此法产率较低， p h 控制不好，很难得到产品【1 8 1 9 1 。 根据以上方法的特点和实验室的条件，我们选择2 1 2 法制备苯并嗯唑酮 2 26 硝基苯并嗯唑酮的合成路线设计 硝化试剂种类比较多，直接硝化法采用的试剂常有混酸、h n 0 3 、氮氧化物 2 0 - 2 8 、 硫酸、碱金属硝酸盐1 2 9 和有机硝化剂，还有一些较昂贵的硝化试剂d o 。 以下将对几种常用的硝化试剂做简单介绍： 第一种为浓硝酸和浓硫酸。此类硝化试剂适用于芳香族物质，放应过程需要加热。 而且此类硝化试剂因为其价格低廉而比较常用；第二种是硝酸与醋酸酐的混合硝化 剂；第三种常用的硝化试剂是乙酰基硝酸酯。此类硝化试剂主要用于杂环的硝化，而 且反应要求在低温环境下进行；第四种是固体酸氮的氧化物；还有一种较常用的硝化 试剂是固体酸有机硝酸酯p 。 以上所列的四种硝化试剂各有所长，也各有所缺。但是通过总体上对比，再考虑 到实验条件以及生产需要等因素，得出使用浓硝酸和浓硫酸作硝化试剂为最佳。 2 32 氨基5 硝基苯酚的合成路线设计 ( 1 ) 直接在碱性条件下水解阎。 4 硕士论文 医药中问体n - ( 4 氨基2 - 乙氧基- 苯基) 乙酰胺的合成与表征 ( 2 ) 以乙醇为溶剂，在碱性条件下水解【3 3 1 。 合成产物的水解在水大量存在下不容易进行，因此采用c i c 3 的低碳醇作为溶剂 水解效果比较好，因此选择( 2 ) 来制备2 - 氨基一5 硝基苯酚。 2 42 乙酰氨基- 5 - 硝基苯酚的合成路线设计 合成乙酰苯胺的方法比较多，本文仅介绍一些。较常用的方法：第一种即将苯胺 和过量冰醋酸混合加热，进行回流反应。这种方法在工业制备中要求六到八小时以上 的加热时间，回流时间也比较长，而且产物转化率也比较低，成色也不太好。第二种 是把苯胺、乙酸酐和冰醋酸混合加热，进行回流反应【3 5 1 1 4 9 1 。这种方法选用乙酸酐作 为酰化试剂，造成反应不容易控制，且实验成本较高等缺点。第三种即将适量的苯胺、 乙酸酐、冰醋酸和少量的锌粉混合加热，进行回流反应。此法也用乙酸酐作为酰化试 剂，同样具有第二种方法的缺陷。第四种将苯胺和等摩尔盐酸制成氯化苯胺后，依次 加入乙酸酐、醋酸钠溶液，均匀搅拌后反应1 3 6 1 。这种方法的显著特点是仅适用于在 实验室中进行。第五种方法是用苯胺和乙酸酐作为原料，用碳酸钠溶液作反应溶剂合 成。第六种则是以苯胺和乙酸酐为原料，分别在水中和在碳酸钠溶液中进行冰水浴搅 拌的合成法【3 6 1 。这两种方法也都用到了乙酸酐这种酰化试剂，同样具有方法二的缺憾。 第七种方法是以苯胺和冰醋酸为原料在微波辐射条件下合成。第八种方法同样以苯胺 和冰醋酸为原料，只是改在射频辐射条件下合成。这两种方法的缺点很明显，就是反 应所需的仪器价格比较高，而且对反应装置的要求也比较高。还有一种方法是用苯胺 和乙酰氯作原料混合反应来合成。这种方法反应速度过于快，只是反应不易控制，而 且产物容易分解。 根据以上方法的特点以及实验室的条件我们选择乙酸酐和冰醋酸混合加热制备 2 乙酰氨基5 硝基苯酚 2 54 - 乙酰氨基3 乙氧基硝基苯的合成路线设计 ( 1 ) 威廉姆逊合成法制备1 t s o 2 + 2c h 3 c h 2 0 h 2c h 3 c h 2o n a 2 c h l c h 2 0 n a c h 3 c h z b r 5 2n - ( 4 氨基2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺合成方法研究 硕士论文 ( 2 ) 用威廉姆逊合成法制备2 1 4 9 1 k 2 c 0 3 西泵瓦br c h l c h o j o e t 由以上方法的特点以及实验室的条件我们选择方法( 2 ) 制各4 乙酰氨基一3 - 乙氧基 硝基苯。 2 6n - ( 4 一氨基- 2 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成路线设计 2 6 1 金属粉还原法 2 61l 铁粉还原法 廉价是该路线的优点，而且从设备、所需时间、操作相对简单以及产率等方面来 看该法非常好。缺点也不可小视，诸如磨损设备、腐蚀严重，维护成本高，操作步骤 较多，而且生成了污染环境的的铁泥【5 1 彻。 2 612 镁粉还原法 直接用m g 还原硝基物，效果也相对较好。在其它官能团不受任何影响的情况下， ( n h 4 ) 2 s 0 4 一m g 体系可以将一系列硝基还原为氨基。与铁粉、锌粉相比，镁粉还原法 操作不繁琐，时间较短，还原能力较强，如果以醇为溶剂，速度不但适中，而且污染 也相对较小。但其缺点也不容忽视，那就是容易被氧化，且价格不便宜【5 3 l 。 2 613 锌粉还原法 工艺路线娴熟，转化率较高是锌粉还原法的优点；消耗锌粉量大是其缺点，一般 大约占到总成本的二分之一以上【5 3 】。 2 6 2 硼氢化物还原法 像硼氢化钠之类的硼氢化物，可以还原氯代芳香硝基化合物。其反应过程不复杂， 条件比较温和，速度较快，转化率较高。后处理简单，只需要经过滤、洗涤等便可得 到产品，但硼氢化物价格不菲【5 3 】。 2 6 3 硫化钠还原法 硫化物还原能力差限制此法需在有机溶剂中进行，该反应的副产物对环境污染较 严重【5 3 】。 6 硕士论文医药中问体n ( 4 - 氨基- 2 乙氧基- 苯基) 乙酰胺的合成与表征 2 6 4 水合肼还原法 胼通过催化剂分解放出氢气，之后用氢气再还原硝基。此法的特点是对环境友好， 容易得到产品，与此同时在反应中，像铁的氧化物和氢氧化物一些较便宜的金属离子 化合物，表现出了比较高的催化活性。其具有反应条件不苛刻，设备价格便宜，适用 于小批量生产等特点。其缺点是水合肼过量约3 0 ，价格也较贵，后处理困难 4 9 1 1 5 4 4 5 】。 2 6 5 光催化还原法 该法是利用电子的还原性来合成产物。光催化还原法，常温常压即可还原，无需 高压反应装置：催化剂价格较便宜，较稳定、安全；工艺操作简单。其缺点是阳光利 用率也不高，光催化效率也不高，而且纳米粉体催化剂分离较困难【5 3 】。 2 6 6 电化学还原法 将安全可靠且便宜的电子作还原剂的电化学还原法，相对限制化学试剂的使用， 不仅对环境友好，而且大大降低了成本，市场前景大好【5 3 1 。 2 6 7 c o 还原法 c o h 2 0 系统可以还原硝基，表现出较高的活性和收率，但是此法对反应条件要 求极为苛刻【5 3 1 。 2 6 8 催化加氢还原法 该法是一次性将反应物、催化剂、溶剂及助剂添加到反应釜内，在一定时间内反 应即可完成。该法特点是操作具有持续性、生产环境好、环境友好等优点，但是对氢 源的要求很高，催化剂比较昂爿5 3 1 。 根据以上方法的特点以及实验室的条件，我们选择铁粉还原方法制备n i ( 4 氨基 - 2 乙氧基苯基) 乙酰胺。 2 7 本章小结 根据以上各种方法，考虑到现有的实验条件，考察原料生产、供应等各方面的成 本，我们选择氨逸出法来制备苯并噫唑酮；用浓硝酸和浓硫酸的混合物制备6 硝基苯 并嚼唑酮；在碱性条件下水解制备2 氨基5 硝基苯酚；以乙酸酐作为酰化试剂制备2 - 乙酰氨基5 硝基苯酚；选择t b a b 制备4 乙酰氨基3 乙氧基硝基苯：铁粉还原制备目 标产物n - ( 4 氨基- 2 乙氧基- 苯基) 乙酰胺。 7 3 合成实验操作部分硕士论文 3 合成实验操作 3 1 原料与仪器 3 1 1 原料 邻氨基苯酚 尿素 氯苯 冰醋酸 二氯甲烷 乙酸酐 乙酸乙酯 浓硫酸 浓硝酸 乙醇 氢氧化钠 k 2 c 0 3 溴乙烷 d 伍 t b a b 还原f e 粉 上面的试剂全为化学纯 3 1 2 仪器 电子天平 恒温磁力搅拌器( j a 2 型) 旋转蒸发器( r e 5 2 c ) 数字熔点仪( w r s b ) 高效液相色谱仪( l c 一1 0 a ) 红外吸收光谱仪( b r u c kt e n s o r 2 7 ) 核磁共振仪( d r x - 3 0 0 ) 8 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 广东汕头市西陇化工厂 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海金山冶金厂 北京赛多利斯仪器系统有限公司 上海雷磁新泾仪器有限公司 上海亚荣生化仪器厂 上海物理仪器光学仪器厂 日本岛津公司 德国b r u c k 公司 德国b r u c k 公司 硕士论文 医药中间体n - ( 4 - 氨基2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 3 2 苯并嚼唑酮的制备 3 2 1 制备苯并嗯唑酮的反应式 3 2 2 苯并嗯唑酮的实验操作步骤 开始时按顺序先i 句2 5 0m l 的三口烧瓶q a 力1 2 n 4 4g ( 0 0 4m 0 1 ) 邻氨基苯酚、2 9 g ( 0 0 4 8t 0 0 1 ) 尿素和2 0 m l 氯苯，然后在氮气流的保护下将- - - i z l 烧瓶放置于油浴锅中， 升温至1 2 0 ，在回流状态下反应4 h 。待反应停止后，把混合物趁热倒入烧杯中，慢 慢冷却到室温，逐渐有针状晶体析出。利用减压抽滤装置过滤，并用蒸馏水冲洗滤饼 数次，得粗产品。 将苯并嗯唑酮粗品溶于加入适量甲醇的热水中，待粗品基本全溶后趁热过滤，然 后将滤液转移至烧杯中，将烧杯在冰水中析出晶体，减压过滤得纯品。 3 2 3 目标产物苯并嗯唑酮的分析 3 2 3 1 结构表征 ( 1 ) 红外解析( 图3 2 3 1 1 ) 9 髓 3 合成实验操作部分 硕士论文 图3 2 3 i i 苯并嚼唑酮的红外谱图 i r ( k b r ，c m 1 ) ：3 2 2 3 5 0 为缔合型的n h 建伸缩振动；1 7 3 6 2 5 为c = o 伸缩振动； 1 4 8 0 为苯环的骨架振动；1 2 5 4 2 6 和1 1 4 7 1 2 分别为苯环上的c o - c 反对称伸缩振动 和对称伸缩振动；7 4 1 1 1 ，7 2 0 2 5 和6 9 8 3 9 是苯环上的c h 面外弯曲振动。 ( 2 ) 核磁解析( 图3 2 3 1 2 ) 采用1 h - n m r ，选用c d c l 3 为溶剂，以t m s 作为基准物对所得产物进行解析。 1 0 硕士论文 医药中问体n 4 4 - 氨基2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 s i受黧委 1、心步 1 1 f口 l| i釜酗鸶 ：旺。 o a * v m - t “_ t n f，为 m* o l r 7 睥：栩一r i t l 心 口；_ 一 越i * h 竹 孤 f b t t h i c t 4 甜 - b ，譬 h 1 ，l _ ：l “ 氰艄c 薯1 3 坼 e 墨 0 n f ：女so 日qq t h 1o 目mm l 吼 _a 3 m m tm c h0 m m 0 ，t “jo e l 。h l 啊i ：p n7 m l ，商 o ，i 3 ，* ：e q f ，者屺“i - d ，* t d m ，o m i - ” i ，t _ t j _ 鹭f ， 蕾o r i 矩_ i r t 一 “神l - r l ，l l 为州- f -* e w f 芹t o ，嚣慷 一，明码埘 p - - o l，m 憎 9 引坩，【 苯并嗯唑酮的核磁谱图如上，对所得产物1 hn m r ( c d c l 3 ) 图谱解析： 8 1 8 1 p p m 处为c d c l 3 溶剂水峰，8 7 1 l p p m - - ，7 1 8 p p m 为1 ，2 ，3 号位置的氢， 8 7 2 1 p p m - - - 7 2 6 p p m 为4 号位置的氢，8 9 5 6 p p r a 为5 号位置的氢。 由以上分析可以断定，所得产物就是苯并嗯唑酮。 3 2 3 2 含量测定 测试条件为： ( 1 ) 流动相：v ( 甲醇) ：v ( 水) ：3 ：2 ； ( 2 ) 波长：采用2 5 4n n l 为吸收波长进行测试； ( 3 ) 流速：lm l m i n ： ( 4 ) 环路大小：2 0 i l l ； ( 5 ) 柱温：2 5 ； 3 合成实验操作部分硕士论文 ( 6 ) 色谱柱：依特利o d s ，c - 1 8 ，l 1 5c m ，i d 3 9m r s 根据目标产物的液相色谱图3 2 3 2 ，其纯度为9 8 7 。 图3 2 3 2 苯并嗯唑酮的液相图 3 2 4 结果与讨论 3 2 4 1 时间对合成苯并嚯唑酮的影响 仅变化时间，以原料邻氨基苯酚的转化率为对象，具体步骤按3 2 2 进行，如下 表： 1 2 表3 2 4 1 时间对产物苯并嚯唑酮的影响 硕士论文医药中间体n - ( 4 - 氨基一2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 图3 2 4 1 时间对产物苯并唔唑酮的影响 从图中数据可见，当反应4h 以上时，反应基本完全。所以，时间为4h 。 3 2 4 2 温度对合成苯并嗯唑酮的影响 表： 仅变化温度，以原料邻氨基苯酚的转化率为对象，具体步骤按3 2 2 进行，如下 表3 2 4 2 温度对产物苯并嗯唑酮的影响 1 3 3 合成实验操作部分硕士论文 1o o 9 0 8 0 7 0 9 010 011012 013 014 0 t e mp er a t ur e ( o c ) 图3 2 4 2 温度对产物苯并嗯唑酮的影响 从图中数据可见，温度为1 2 0 时转化率最高，因此最佳温度定为1 2 0 。 3 2 4 3 物质的量比对合成苯并嗯唑酮的影响 加入4 4g ( 0 0 4t 0 0 1 ) 邻氨基苯酚，仅变化尿素的加入量，以原料邻氨基苯酚的转 化率为对象，具体步骤按3 2 2 进行，如下表： 1 4 表3 2 4 3 尿素加入量对产物苯并嗯唑酮的影响 硕士论文医药中间体n - ( 4 一氨基2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 j 零 、_ 一 ； 10 0 9 0 8 0 7 0 6 0 2 o2 5 m ( g ) 图3 2 4 3 尿素加入量对产物苯并嚼唑酮的影响 3 5 从图中数据可见，尿素2 9g 时，转化率为8 9 6 ，因此确定尿素加入量为2 9g 。 3 244 氯苯加入量比对合成苯并嗯唑酮的影响 仅变化氯苯的加入量，以原料邻氨基苯酚的转化率为对象，具体步骤按3 2 2 进 行，如下表： 表3 2 。4 4 氯苯加入量对产物苯并嗯唑酮的影响 实 验 氯苯量 m l 号 时间 l l 温度 邻氨基苯 尿素量 转化率 ， 酚量g m l l o 1 5 2 0 2 5 4 4 4 4 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 4 4 4 4 4 4 4 4 2 9 2 9 2 9 2 9 5 3 0 4 1 2 0 4 4 2 9 8 5 4 8 6 6 8 9 7 8 9 6 8 9 8 1 5 3 合成实验操作部分硕士论文 够7 m 玢 图3 2 4 4 氯苯加入量对产物苯并嚼唑酮的影响 从图中数据可见，转化率达8 9 7 为最高，这时加入2 0m l 氯苯。 3 36 硝基苯并嗯唑酮的制备 3 3 1 制备6 - 硝基苯并嚼唑酮反应式 h 0 2 n o 鎏里竺2 兰 浓h 2 s 0 4 o 3 3 2 制备豇硝基苯并嚼唑酮实验操作步骤 于2 5 0m l - - - n 圆底烧瓶中按顺序加入5 4g ( o 0 4m 0 1 ) 苯并嗯唑酮和2 0 m l - - 氯甲 烷，等充分混合后，把三口烧瓶放置在4 0 ( 2 油浴中，待瓶内的温度接近4 0 ( 2 时，将混 合好1 5m l 9 8 的浓硫酸和2 9m l 6 5 浓硝酸( 0 0 4 2t 0 0 1 ) ，滴加到烧瓶中，反应2 5h 后停止加热。反应结束后，逐渐冷却至室温，然后将固体减压抽滤，滤饼用水洗两次。 最后将固体在8 0 1 2 下干燥，得土黄色6 硝基苯并嗯唑酮。 3 3 3 目标产物6 硝基苯并嗯唑酮分析 3 3 3 1 结构表征 ( 1 ) 红外解析( 图3 3 3 1 1 ) 1 6 硕士论文 医药中间体n 一( 4 一氨基一2 - 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 图3 3 3 1 16 硝基苯并嗯唑酮的红外谱图 i r ( k b r ，e m 。1 ) ：3 3 0 0 9 8 是缔合型的n h 键伸缩振动；1 7 9 2 8 1 位c = o 伸缩振 动；1 5 2 5 1 5 和1 3 4 6 9 1 分别是- n 0 2 反对称伸缩振动和对称伸缩振动；1 4 8 8 0 0 是苯 环骨架振动；1 2 9 9 2 0 和1 2 4 0 6 2 分别是苯环上的c o c 反对称伸缩振动和对称伸缩 振动；8 7 7 7 3 和8 3 2 3 6 为苯环上的c h 面外弯曲振动 ( 2 ) 核磁解析( 图3 3 3 1 2 ) 采用1 h - n m r ，选用( c d 3 ) 2 s o 为溶剂，以t m s 作为基准物对所得产物进行解 析 1 7 8 r 8 8 笛 o 譬 r 一簪一m石cq篁c-mcq-l 3 合成实验操作部分硕士论文 曼 l i i 星；li = “一- h 口4 直 “帕球”t n 斜毹 1 。；一1 ；一一r 一一1 一f 1 ；一一 be7口 图3 3 3 1 26 硝基苯并嗯唑酮的核磁谱图 o 0 - o n 3 气 ：净= o ， n h 4 2 f ”篙 蒜j e l “；* _ _ m m l t m t 一 ：jh i ”l 蛐* t q mj _ ：z r 田q 抽 t oi ，3 “ i u ”饿靳 喇静 鼻c m f l h 1 w ot4 m h 心，7 4 ， 谢口j 口嘟 s m0 p 0 ，一rm 口q n f j l l 翻埘 qw 矗i! 晡 j 啪l ，甜m 1 8 h r j * 臂嘲“r 删 日 ，_ a 目h - i 附e q _ o uo 冀咐 o 写l 村 田_ ，雠# r n ” 0 1却_ f i p3 _ r |i i r 尊1 ， r ，1 t ? ，山 t or 砖 尊i 煎嚣堆叱，醇 6 硝基苯并嗯唑酮的核磁谱图如上，对目标产物1 h 套咖( c d 3 ) 2 s o ) 图谱解析： 5 2 51 p p m 处为( c d 3 ) 2 s o 的溶剂峰，6 3 6 6 p p m - 3 7 0 p p m 处为( c d 3 ) 2 s o 的溶剂水 峰，6 7 2 8 p p m - , 7 31 p p m 为1 号位置的氢，6 8 1 3 p p m , - - 一8 1 6 p p m 为2 号位置的氢， 6 8 2 2 p p m 为3 号位置的氢，8 1 2 4 6 p p m 为4 号位置的氢， 由以上分析可以断定，所得产物就是6 硝基苯并嗯唑酮。 3 3 3 2 含量测定 测试条件为： ( 1 ) 流动相：v ( 甲醇) ：v ( 水) = 3 ：2 ； ( 2 ) 波长：采用2 5 4n m 为吸收波长进行测试； ( 3 ) 流速：1m l m i n ； 1 r 硕士论文医药中间体n - ( 4 氨基2 乙氧基- 苯基) 乙酰胺的合成与表征 ( 4 ) 环路大小：2 0 l l l ： ( 5 ) 柱温：2 5 ； ( 6 ) 色谱柱：依特利o d s ，c - 1 8 ，l 1 5g r l l ，i d 3 9m m 根据目标产物的液相色谱图3 3 3 2 ，其纯度为9 7 5 。 图3 3 3 26 硝基苯并嚼唑酮的液相图 3 3 4 结果与讨论 3 341 时间对产物6 硝基苯并嗯唑酮的影响 表： 仅变化时间，以原料苯并曝唑酮的转化率为对象，具体步骤按3 3 2 进行，如下 表3 3 4 1 时间对产物6 一硝基苯并嚼唑酮的影响 实 验 号 时间 l i 温度 浓硫酸 苯并嚼唑浓硝酸量 量 酮量gg 转化率 l 2 2 5 3 4 0 4 0 4 0 4 0 5 4 5 4 5 4 5 4 2 9 2 9 2 9 2 9 1 5 1 5 1 5 1 5 5 0 1 8 3 2 8 6 6 8 6 8 3 54 05 42 91 5 8 7 1 1 9 l 2 3 4 5 3 合成实验操作部分硕士论文 10 0 9 0 8 0 零 ；7 0 6 0 5 0 0 00 51 01 52 02 53 03 5 t i m e ( h ) 图3 3 4 i 时间对产物6 硝基苯并嗯唑酮的影响 从图中数据可见，反应lh 时产率只有5 0 1 ，反应2 5 h 产率达8 6 6 ，所以时 间控制在2 5h 左右。 3 3 4 2 温度对产物6 硝基苯并嗯唑酮的影响 仅变化温度，以原料苯并嗯唑酮的转化率为对象，具体步骤按3 3 2 进行，如下 表： 表3 3 4 2 温度对产物6 一硝基苯并噫唑酮的影响 硕士论文 医药中间体n - ( 4 - 氨基- 2 - 乙氧基- 苯基) 乙酰胺的合成与表征 2 03 04 05 0 t e p er a t ur 6 ( 。c ) 图3 3 4 2 温度对产物6 硝基苯并嗯唑酮的影响 从图中数据可见，温度为4 0 c 时转化率最高。 3 343 浓硝酸的量对产物6 硝基苯并嚼唑酮的影响 加入5 4g ( 0 0 4t 0 0 1 ) 苯并嗯唑酮，仅改变浓硝酸的加入量，以原料苯并嗯唑酮的 转化率为研究对象，具体实验步骤按3 3 2 进行，如下表： 表3 3 4 3 浓硝酸加入量对产物6 硝基苯并嗯唑酮的影响 2 1 o 5 o 5 o 5 0 9 8 8 7 7 6 6 一零) m 3 合成实验操作部分硕士论文 t o o 童o 鲁，0 零 ，； 17 0 ，8 0 c5 0 o2 ， vt h n 、oi ， r r 疰每 图3 3 4 3 浓硝酸加入量对产物6 硝基苯并嚼唑酮的影响 从图中数据可见，当加入2 9m l 浓硝酸时，转化率达8 6 7 ，因此确定浓硝酸 添加量为2 9 m l 。 3 42 氨基5 硝基苯酚的制备 3 4 1 制备2 氨基孓硝基苯酚反应式 h 2 0 ，o h - o i q 0 2 3 4 2 制备2 氨基孓硝基苯酚的实验操作步骤 按顺序将5 4g o 0 3t 0 0 1 ) 6 - 硝基苯并噫唑酮、4 0g c o 0 1t 0 0 1 ) 烧碱和2 5m l 的乙醇 ( 9 5 ) 添加到容积为2 5 0m l 的三口烧瓶。慢慢升温达8 0 。c ，然后在搅拌状态下回流反 应2 h 。反应结束后减压蒸馏蒸出乙醇并回收。慢慢滴加浓盐酸调p h 值为6 7 ，此时烧 瓶中会逐渐析出固体。然后将产品过滤，并且在6 0 下烘干，得淡黄色固体。 3 4 3 目标产物2 氨基辱硝基苯酚的分析 3 4 3 1 结构表征 ( 1 ) 红外解析( 图3 4 3 1 1 ) 硕士论文 医药中间体n 一( 4 - 氨基2 乙氧基苯基) 乙酰胺的合成与表征 、 l | ：；毫零萎暑 奏要 i 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 w a v e n u m b e t 啡 l i 誊 毫窘曼 霉；穹霉备 ；签；ii i 藁善； 图3 4 3 1 12 氨基5 硝基苯酚的红外谱图 i r ( k b r ，e m l ) ：3 3 9 8 5 5 是缔合型的o h 伸缩振动；3 3 2 0 3 5 是n h 伸缩振动； 3 0 8 1 5 4 是苯环上c h 伸缩振动；1 5 9 9 3 1 ，1 5 0 3 6 8 和1 4 4 0 2 7 为苯环骨架振动；1 5 2 3 和1 3 3 4 8 4 分别是n 0 2 反对称伸缩振动和对称伸缩振动；1 2 9 2 0 4 是芳香胺的c - n 伸 缩振动；1 2 1 2 8 2 是苯环上的c o 反对称伸缩振动；9 4 8 4 6 和8 7 7 1 1 为苯环上的c h 面外弯曲振动 ( 2 ) 核磁解析( 图3 4 3 1 2 ) 采用1 h - n m r ，采用( c d 3 ) 2 8 0 为溶剂，以t m s 作为基准物对产物进行解析 8 i 寓 霉 。上 0 9 8 o 寸 一枣一基l!磊c舟j上 3 合成实验操作部分硕士论文 。i躐l gg ；曩i ： 巍 ； 4 2 “ hho| o in 1 止一土， 鞘 ；一一广；”；一一+ 。 图3 4 3 1 22 氨基5 硝基苯酚的核磁谱图 2 l 目i i 月日口j _ 阻l ，c ， 邛 2 ， q ，“l 嵋 聪 f i ，o $ ，6 w *i m 端，7 “m m m6 0 x mg m m n - - e h i - _ _ - _ a h， i 疆 ，m ， 瓤m 埔t i e r 糟- t e r w m t a l la t r m t i