（化学工艺专业论文）n甲基4哌啶类化合物的合成研究.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 n 甲基4 哌啶类化合物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值，对该类化合 物的研究，已成为药物合成领域研究的热点n 甲基4 氯哌啶与镁混合在四氢呋喃溶液中 反应易得到化学性质活泼的格氏试剂，其中间体n - 甲基- 4 哌啶酮、n - 甲基4 哌啶酵由于其 分子中所含的羰基、羟基反应活性较高，在一定的反应条件下易转变为胺基、腈基、羧基、 酯基、甲醛基等活性基团，哌啶环上的甲基具有一些特殊的药理作用，他们直接或间接地作 为中间体在哌啶类药物的合成中起着举足轻重的作用。目前国内关于这三个化合物的合成研 究报道较少，其需求量主要依靠进口。因此，研究它们的合成具有重要的理论与实际意义 本文重点研究了n - 甲基4 哌啶酮、n _ 甲基- 4 哌啶醇、n 甲基4 氯哌啶这三个哌啶类化合物 的合成。目标产物通过己和1 h n l v i r 图谱分析验证。 环合法合成n 甲基4 哌啶酮是条经济可行的合成路线以丙烯酸乙酯和甲胺水溶液 为原料，经迈克尔加成得到n n 一双( b 一丙烯酸乙酯) 甲胺，经迪克曼缩合合成n - 甲基- 3 一 乙氧甲酰基_ 4 一哌啶酮，再脱羧得到目标化合物甲基一4 - 哌啶酮，反应总收率达到5 9 7 该法具有操作简单，反应条件温和，所用原料价格便宜等优点，为n - 甲基- 4 哌啶酮实现工 业化生产奠定了基础。 三步法合成n - 甲基- 4 一哌啶酮盐酸盐。以丙烯酸乙酯和甲胺水溶液为原料，加成、缩合 后将脱羧与成盐合为一步，高效快捷地合成忖甲基- 4 一哌啶酮盐酸盐，总收率达7 5 6 还原哌啶酮是目前制备哌啶醇的常用方法，本课题选择了m g - c d 2 + 金属还原、n a b h r a m b c r l y s t - 1 5 ( w ) ：i 匝_ 原、n a b h 4 - z n c l 2 还原这三类还原体系。重点考察了n a b l - h a m b e r l y s t - 1 5 c l - i + ) 体系的还原效果，摸索出了较佳的工艺合成条件，此体系的还原收率达8 7 9 哌啶醇一步氯代合成氯代哌啶是一条可行的路线。选取二氯亚砜作为氯代试剂，先合成 n 甲基4 氯哌啶盐酸盐。再去盐酸盐得到目标化合物n 甲基- 4 氯哌啶通过正交试验探索 反应温度、反应时间，溶剂量对收率的影响，确定了较佳反应条件，氯代收率达7 8 1 三个中间体的成功合成及工艺化研究，为其大规模的工业化生产奠定了基础，并为其它 哌啶类化合物的合成提供了重要的参考价值 关键词：l q - q j 基4 哌啶酮、n 甲基4 哌啶醇、n 甲基4 氯哌啶、还原、氯化、合成 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ec o m p o u n d so fn - m c t h y l - 4 - p i p e r i d i n e sh a v e 锄i m p o r t a n tv a l u ei nt h er e s e a r c ho f m e d i c a ls y n t h e s i s , a n dt h es t u d yo nt h e s ec o m p o u n d sh a sb e e nah o t s p o ti nt h ec h e m i c a lf i e l d n - m e t h y l - 4 - c h l o r o - p i p e d d i n ec a l lr e a c te a s i l yw i t hm a g n e s i u mi nt h e t h ep r o d u c th a sav e r y h i g ha c t i v a t i o ni nc h e m i c a lr e a l 姑o n i t si m e r m e d i a sp i p e r i d o n ea n dp i p e r i d o lh a v e5 0 m ea c t i v e g r o u ps u c ha sc a r b u n y la n dh y d r o x y l s ot h ei n t e r m e d i a sc a nt u r ni n t oa m i n e ，n i t r i l e , e s t e ra n d f o r m a l d e h y d eu n d e rc e r t a i nr e s p o n s ec o n d i t i o n se a s i l y m e t h y lh a ss o m es p e c i a lf u n c t i o n si n p h a r m a c o l o g y s on - m e t h y l - 4 - c h l o r o - p i p e r i d i n e a n di t si n t e l m e d i a s n - m e t h y l - 4 - p i p e r i d o n e ， n - m e t h y l - 4 - p i p e d d o lh a v ea ne x t e n s i v eu s ei nt h es y t h e s i so fm e d i c i n ed i r e c t l yu u n di n d i r e c t l y u n t i ln o wt h e r ew a sl i t t l ec o r r e l a t i v er c 币o r to nt h es y n t h e s i so f n - m e t h y l - 4 - c h l o r - p i p e r i d i n ea n d i t si n t e r m e d i a t e sm a i n l yd e p e n d e do ni m p o r t i n g s ot h es t u d yo rt h e i rs y n t h e s i si so fg r e a t p r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e t h es y n t h e s i so f n m c t h y l - 4 一p i p e r i do n e , n - m c t h y l - - 4 - p i p e r i d o l , n - m e t h y l - 4 一 c h l o r o - p i p e r i d i n ei st h em a j o rw o r ko ft h i s 耻i p l 盯t h ef i n a lp r o d u c t sw e r ei d e n t i f i e db yi ra n d 1 h n m r t h em e t h o do f r i n gi se c o n o m i c a la n df e a s i b l e m e t h y l a m i n ew a st r e a t e dw i t he t h y l a c r y a t ea t 5 0 f o r3 h 协a f f o r dm e t h y l - d i - ( 9 - c a r b e t h o x y e t h y l ) - a m i n e t h e ni tw a sa d d e di nat h i ns t r e a m i n t oas o l u t i o no f s o d i u me t h o x i d ea n dt o l u e n e , h e a t i n gu n d e rr e f l u x t h e nh y d r o c h l o r i ca c i dw a s a d d e da n dk e p tt h es o l u t i o nr e f u x i n g t h ea c i ds o l u t i o nw a sn e u t r a l i s e dt ob a s i ca n de x t r a c t e dw i t h e t h y la c e t a t e t h ee x u a c t i o nw a sd r i e da n df r a c t i o n a l l yd i s t i l l e du n d e rr e d u c e dp r e s s u r et og i v e 1 - m e t h y l - 4 - p i p e r i d o n e t o t a ly i e l do ft h i sp r o c e d u r er e a c h e d5 9 7 n ”m u t eh a sa d v a n t a g e so f m i l dc o n d i t i o n s , e a s yo p e r a t i o na n dc h e a pm a t e r i a lw h i c hl a i da l le l e m e n t a r yf o u n d a t i o nf u r l a r g e - s c a l ei n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n m e t h y l - 4 - p i p e r i d o n eh y d r o c h l o r i d ew a ss y n t h e s i z e de f f i c i e n t l ya n df a s tw i t hm e t h y l a m i n e a n de t h y la c r y l a t ev i aas e r i e so f a d d i t i o n , d i e c k m a n nc o n d e n s a t i o na n dh y d r o l y s i sd e c a r h o x y l a f i o - nr e a c t i o n s t h et o t a ly i e l do f t h i sp r o c e d u r er e a c h e dt 07 5 6 r e d u c t i n gp i p e r i d o n ei sav e r yu s e f u lm e t h o df u rs y n t h e s i z i n gp i p e r i d o l 砒p r e s e n l t h i st e x t c h o s et h r e em e t h o d st or e d u c ep i p e r i d o n e t h e yw e r em g - c d 2 r e d u c t i o n , n a b h d a m b e r l y s t - 1 5 ( r ) r e d u c t i o na n dn a b l - 1 4 - z n c l 2r e d u c t i o n t h es y s t e mo f n a b l - h - a m b e r l y s t - 1 5 ( h 十) w a so i l k e ys t n d y t h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o nw a sg a i n e d t h ey i e l do f r e d u c t i o nr e a c h e dt o8 7 9 p i p e r i d o lw a sf i r s tc h l o r i d i z o dw i t ht h i o n y lc h l o r i d et oa f f o r dh y d r o c h l o r i d eo f n - m e t h y l - 4 - c h l o r o - p i p e r i d i n e , t h e nt h eh y d r o c h l o r i d ew a sn e u t r a l i s e dt op r e p a r en - m e t h y l - 4 - c h l o r o - p i p e r i d i n e f i n a l l y , t h eo b j e c t i v ep r o d u c tw a so b s t a i n e db yt h eo x a l a t et h r o u g ha l k a l e s c o n c eh y d r o l y z a t i o m e f f e c t so f r e a c t i o nt i m e t e m p e r a t u r ea n dd o s a g eo f s o l v e n tw e r es t u d i e d i nt i mo p t i m u m 代删o n c o n d i t i o n , t h ey i e l dw a su pt 07 8 1 t h es u c c e s so fs y n t h e s i z i n gt h et h r e ei n t e r m e d i a t e sl a i df o u n d a t i o nf o rl a r g e - s c a l e i n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n a n di ta l s op m v i d e sac o n s u l tv a l u ef u rs y n t h e s i z i n go t h e rc o m p o u n d so f p i p e r i d i n e s k e y w o r d s ：n m e t h y l - 4 - p i p e r i d o n e ；n - m e t h y l - 4 - p i p e r i d o l ；n - m e t h y l - 4 - c h l o r o - p i p e r i d i n e ； r e d u c t i n g ；c h l o r i d e ；s y n t h e s i s i h 东南大学硕士学位论文 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名氍魅船燧名：丝日期：幽叫 第1 章前言 l 前言 哌啶类化合物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。它广泛应用于镇痛、消 炎、麻醉、抗精神病，抗胆碱、抗过敏、抗高血压、抗肿瘤等药物的合成。特别是在某些神 经系统疾病、过敏性疾病的临床治疗中此类药物具有不可替代的地位。对该类化合物的研究， 已成为药物合成领域研究的热点。 1 1 选题背景 哌啶衍生物在医药领域应用广泛，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有 些药物应用之广、疗效之快、毒副作用之小，具有其它药物不可替代的作用而广泛应用于临 床治疗中。如：中枢神经类药物氟哌啶醇、溴派利多、三氟哌多、替米哌隆、匹莫奇特、五 氟利多、氟司利多、利培酮、帕罗西汀、卡匹帕明、多奈哌齐；抗组胺类药物赛庚定、阿司 咪唑、特非那定依巴斯汀、酮替芬；抗皮肤过敏性约物二苯拉林、阿扎他定、哌海茶碱、 美海屈林、巴米品、氯吡拉敏、苯茚胺；镇痛类药物苯噻啶、哌替啶、匹米诺定、芬太尼、 阿芬太尼、阿法罗定、哌吡唑酮、盐酸安那定；消化系统类药物多潘立酮、西沙必利、盐酸 洛哌丁胺；抗哮喘类药物盐酸芬司匹利、酮替芬；抗高血压类药物同色林、盐酸吲哚拉明； 抗心率失常类药物劳卡尼；抗肿瘤类药物伊立替康；抗癌类药物开普拓；治疗高铁血红蛋白 血症类约物盐酸丙哌维林片等等i l j 。 上述药物的合成往往需要哌啶环上具有较高反应活性的基团来结合其他具有约学功能 的基团。n 甲基_ 4 氯哌啶与镁混合在四氢呋喃溶液中易反应得到化学性质活泼的格氏试剂， 其中间体n 一甲基4 一哌啶酮、n 甲基4 一哌啶醇由于其分子中所含的羰基、羟基本身活性较高 且在一定的反应条件下易转变为胺基、腈基、羧基、酯基、甲醛基等活性墓团，哌啶环上的 甲基具有一些特殊的药理作用，他们直接或间接地作为中间体在医药合成领域起着举足轻重 的作用。 国外化学工作者从上世纪二十年代初开始着力于哌啶类化合物的研究，先后针对哌啶环 上不同的取代基提出了一些合成方法：并将所合成的化合物应用剑医药领域，开发出的许多 哌啶类约物在临床治疗中得剑了广泛的应用。近儿年以哌啶化合物合成的新约报道很多，其 应用领域也有了一些新的突破。随着医药事业的发展，哌啶酮类化合物将会越来越受到广大 化学_ 作者和医药工作者的关注。国内对哌啶类化合物的研究工作起步较晚，主要侧重于受 组胺光稳定剂母体三丙酮胺及其衍生物方面的一些研究，有关其它哌啶类化合物的合成及应 用报道则较少。 国内医药合成领域对哌啶酮、哌啶醇、氯代哌啶的需求量正在逐年上升，而目前此类化 合物由于各种技术原因而未能实现大规模的工业化生产，其需求鼍主要依靠进口。 冈此开展对化合物n 甲基_ 4 一哌啶酮、n 一甲基- 4 一哌啶醇、n 一甲基4 氯哌啶的合成研究对 实现其国产化、工业化有着非常深远的意义。此难题的攻克意味着国内可以自行生产此中间 体可省去购买国外原料资金、降低成本、增加效益，预计此品种的经济效益可翻一番。 1 2 文献综述 1 2 1n 一甲基一4 一哌啶酮 ( 1 ) n 一甲基一4 一哌啶酮的应用综述 n 一甲基一4 一哌啶酮其4 号位羰基具有较高的反应活性，1 号甲基具有一些特殊的药理作 用且与其它烷基相比，基团较小，更易结合其它药学功能墓团，在合成中得到了广泛的应用。 1 ) 合成中间体n 甲基4 哌啶基甲醛 东南大学硕十学位论文 n 一甲基一4 一哌啶基甲醛是合成杂环化合物的重要中间体，尤其是合成螺杂环化合物在生 产医药、农药等活性化合物中得到广泛应用附】。目前其主要合成方法朋】是以n - 甲基一4 _ 哌啶酮为原料与对甲苯磺酰甲胩在无水l ，2 一二甲氧基乙烷中，在乙醇及丁醇钾存在的条件下 反应生成n 一甲基一 哌啶基甲腈，在浓盐酸中水解生成n 甲基- 4 一哌啶基甲酸，再经乙醇酯化 得n 一甲基- 4 - 哌啶基甲酸乙酯，用l i a i l i 还原得到相应的醇，再与草酰氯、d m s o 在无水二 氯乙烷中反应生成n 一甲基一4 一哌啶基甲醛。合成路线如下： 篇挚，c c w 塑兰型一，c ( ) 一。一专；篓i 一 一。c m 兰坐与 一，c i c 一。一j ；：；：! ! ( ) 一一。 2 ) 直接作为中间体合成一些药物 合成具有抗组胺、抗胆碱及镇痛作用的抗过敏药物美海屈林( m e b h v d r o l i n ) ”，其化学结构 式如下： 托厂洲 j ”：c 。h 。 合成抗过敏性皮肤病药物巴米品( b a m i p i n e ) 【1 1 ，其化学结构式如下： 叫 n o 嘲 c 6 n ( 、n c 心 3 ) 新约研究 合成m r - c 受体兴奋剂柳，主要用于治疗过度肥胖、糖尿病、男女性功能障碍等疾病。 其合成方法如下： 0 i1 2s 女口 ( ) 儡豢哥 m ag t a o m a m s t ：h t t _ 吗q 蛆触脚， 珀瞰虹由：4 ，r q ，t 出i ：2 ，c a t a l x t s ：1 ，i t a x x u , l t i ：3 姊：2 ，姆：5 ，m 蝴m 叫蝴= 3 合成能够阻止炎症细胞分裂的化合物【，可作为消炎药使用。 合成方法如下： 2 - 一 o q婷 ， 融 9 。 第1 章前言 o 1 1a ：m i ，s ：曩口 l x 0 3r ：e 2 0 2 1r ，r ：n ，8 ：唧 + u + “蔷弛篡羔嚣磊- 爿 丑 0 8 ：日“ o ，1g ；h - z o 呻1 2 2 置：翻r ，0 ：蚰 髓： _ d ，l 比：3 ，呻e m l ：m ：6 ，a 臼岫- t - ：2 ，8 0 1 n b ：4 ， 8 b 峰- ：4 ，$ t a 一：8 ，t 咖口一a n yo z l i i t _ ：3 1 2 n 1 m lm 9 t 合成一系列如下所示的哌啶衍生物】，它们可以作为中间体用于合成抗血管紧张肽原酶 肾素高血压蛋白原酶类药物。 a 为亚芳基，r 为烷基、芳烷基双芳烷基等 除了以上所述的应用之外，还研发出了一些抗菌素、抗癌约物、及治疗过度肥胖症、糖 尿症等方面的药物。因此n 一甲基- 4 一哌啶酮在医药合成领域将有着广泛的应用前景。 ( 2 ) n - 甲基一4 一哌啶酮的合成方法综述 根据哌啶环上取代基的不同，化学工作者曾提出了一些合成4 哌啶酮的方法，大致可 分为环合法和还原法。 1 ) 环合法 以坝酯为原料合成 1 9 2 4 年m c e l v a i n 等人提出通过双酯内狄克曼缩合和水解脱羧等步骤合成4 - 哌啶酮i l “。 其合成路线如下： 产f 叫= 一 r 4 l ! 1 5 垃盒 r 始 3 心 严 东南大学硕士学位论文 r 1 为烷基或苄基；r r 2 ，r 3 ，r 4 ，如一般为氢或烷基 在上述反应中，缩合一般选刚苯，甲苯或二甲苯作溶剂来增加分子内缩合i i m ，钠、醇 钠或氢化钠是常用的缩合剂i “j ，水解脱羧只需在酸中回流即可。若原料为对称性双酯可用 伯胺与丙烯酸酯双加成制得，若为非对称性双酯可用伯胺与丙烯酸酯发生单加成后再与卤代 丙酸甲酯进行消去反应制得【l “。由于此法其初始原料价廉易得，工业操作简单，目前已得 到推广用于合成n 苄基- 4 哌啶酮( 1 6 , 3 ”。另外此法还可以推广用于合成一系列的3 一哌啶酮7 j 。 合成路线如下： 叩案c h 婪- c h c h 一 r i 5 。1 - i - c z i - 1 5 0 h 垄篮避塑 +roh 风为烷基或苄基：r ，r 2 ，r 3 ，1 1 一般为氢或烷基。 以二氯戊酮为原料合成 1 9 9 2 年俄罗斯开发了一种新的环合方法，提出通过3 一氯丙酰氯与乙烯加成制备中间体 后再与伯胺一步成环合成一系列的4 - 哌啶酮【1 8 1 。合成路线如下： + 掣一尸 r 4r 5r 3 r 4 + r 1 n 心 r l 为烷基或苄基；r 2 ，r 3 ，r 4 ，飚一般为氢或烷基。 生述环合反应只需在4 0 - - - 4 5 c 下一步即可完成，反应速度较快、工业操作简单、产品收 帮高。但目前其原料二氯戊酮主要是通过3 - 氯丙酰氯和乙烯加成制得，由于乙烯易爆易聚 合，反应温度必需控制在2 0 c 以下，这给实验操作带来了不便，投入工业化生产也给安全 带来了隐患，如能克服此缺点或开发出一种切实可行的合成二氯戊酮的新方法，此成环法将 有着广泛的应用前景。 以仲胺与丙烯腈或丙烯酸酯为原料合成 1 9 9 5 年东国制药株式会社开发了一种方法用于合成具有下述通式的4 - 哌啶酮i l 。合成 路线如下： 4 3 硌 一。如陀偌程 弘陷一 a 一 第1 章前言 h ：c 、= c h r ，+ ! ：一譬一：h 。巫立丕地虬 2-1 + r 3 c h 亡h c o c 2 h 5 丝j t _ ；二| 凹土_ k o n r 2 c o c 2 h 5 x , , f h c i h c r 3 n 狄克曼缩合 n c h 2 c h 厂r 1 i r 4 r 3 r 4 r 1 为一c n 或- - c o o c h 2 其中r 为- - c h ”- - c 2 h 5 、一对硝基苯基、 对甲氧基苯基、- - a c 或一h 2 ；r 2 ，r 3 ，r 4 为氢或分子较小的烷基。 上述迈克尔加成反应中用碱催化剂消除胺上的氢质子，在此反应中使用的碱可以是氨基 化钠、氢化钠或甲醇钠，芳族有机溶剂如醚、甲苯、二甲苯可用作溶剂。在狄克曼缩合反应 中活泼的r 氢被碱催化剂捕获羰基上的碳受到攻击时发生分子内亲核反应使反应中被活化 的旷碳发生环合作用和水解。此反应中氨基化钠、氢化钠、甲醇钠可用作碱催化剂，芳族 有机溶剂如醚、甲苯、二甲苯可用作反应溶剂。此法主要用于合成哌啶环上含有不饱和基团 的化合物。 2 ) 还原法 吡啶氧化物为原料合成 1 9 5 8 年r o b e r t 等人提出直接以相应的吡啶氧化物为原料经去氧、取代、还原、水解、 成盐、中和等步骤得到4 哌啶酮1 2 。反应路线如下： 手 良 r r r 为氢、烷基，苯基或苄基 上述反应中反应物在氯仿溶剂中与三氯化磷作用去氧后选_ h j 硼氢化钠在质子性溶剂中 进行不完全还原的同时与碘化物发生取代反应，所得中间体在酸中水解成盐后中和即得4 一 哌啶酮。此法原料较易得到，但是反应步骤较多，工业操作较为繁琐，产品收率也较低，一 般多用于合成r 为氢的4 - 哌啶酮，另外值得一提的是用此法合成3 哌啶酮，产品收率将比 相应的4 哌啶酮要高的多。 以毗咯并 1 ，2 q 】毗啶酮为原料合成 1 9 6 6 年德国提出以吡咯并1 ，2 - - a 吡啶酮为原料经还原、取代两步合成相应的4 一哌啶醇 2 1 1 ，若选择合适的氧化剂此法也可用于合成一系列的4 一哌啶酮。合成路线如下： 5 东南大学硕士学位论文 一审一争一 r 1 2 2n 甲基- 4 一哌啶醇 ( 1 ) n 甲基_ 4 一哌啶醇的应用综述 1 ) 合成二苯拉林【2 】( d i p h e n y l p y r a l i n e ) 二苯拉林又名吡啶醇胺，其分子结构式如下： i h ch ， 。人 9 “( 本品具有抗组胺、抗胆碱及镇静作用。已经被用于各种过敏性疾病的临床治疗。 2 ) 合成哌海茶碱【i j 哌海茶碱，其分子结构式如下： c l l - 1 3 c - 1 3 c 6 h 5 。 马卅。c h 叽j 9 叩h 3 ) 3 6 ( ) 苔 。czi 第1 章前言 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。为一类结构与丁酰苯类极为相似的新系 族一二苯丁基哌啶类的衍生物，与匹莫齐特同属一类，是一类口服作用强大而持续时间很长 的抗精神失常药。作用与吩噻嗪类相似，具有强大的抗精神病作用，也具有镇吐作用和阻断 n - 肾上腺素受体的作用。对精神分裂症各型和各病程均有确切疗效。控制幻觉、妄想及淡漠、 退缩等症状效果较好。脑电图证实，有效剂晕时不会诱发癫痫，且无导致心血管功能异常的 报道，是一个较安全的抗精神失常药。主要用于慢性精神分裂症病人的维持治疗，对急性精 神分裂症也有效。 5 ) 合成盐酸丙哌维林片纠( p r o p i v e r r h y d r o c h l o r i d et a b l e t s ) 盐酸丙哌维林片，其分子结构式为： 本品可抑制乙酰胆、氯化钙对离体膀胱的收缩作用，对肌蛋白受体有亲和性，可抑制阿 托品无法抑制的因电刺激引起的收缩，而且可抑制刺激切断的盆神经末梢引起的膀胱收缩。 它可直接作用于膀胱平滑肌，并有抗胭碱作用，对化学物硝酸盐、硝酸盐、苯胺、硝基苯、 三硝基甲苯、苯醌、苯肼等和含有或产生芳香胺的药物( 乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西 丁，苯佐卡冈等) 引起的高铁血红蛋白血症有效，对先天性还原型二磷酸毗啶核菅高铁血红 蛋白还原酶缺乏引起的高铁血红蛋白血症效果较差，对异常血红蛋白m 伴有高铁血红蛋白 血症无效，对急性氰化物中毒、能暂时延迟其毒性。 以n 一甲基- 4 一哌啶醇为中间体合成的药物，除了以上所介绍的几种己投入临床使用之 外，还有如抗排斥药物环孢曲素、抗菌剂万古霉素等一系列新药也陆续进入临床。随着医药 事业的发展，n 一甲基- 4 - 哌啶醇将有着广泛的应用前景。 ( 2 ) 哌啶酮的还原方法综述 关于n 一甲基一4 一哌啶醇的合成在近2 0 年的文献中记载很少，查阅1 9 8 7 年至2 0 0 4 的美 国化学文摘，只有其应用而无其制备专利，所以只能从更早时期的文献和其它相关文献中去 寻求其制备方法。还原反应是有机化学中最重要的一类化学反应，常用的还原方法有催化氢 化法、电化学还原法、化学还原法。其中化学还原法中又包括金属氢化物还原、金属供电子 还原等。羰基还原成羟基制备醇是有机还原中的一大类，要实现此还原过程，最重要的就是 选择一种合适的还原剂。由于羰基在不同化合物中，受到不同相邻化学官能团的影响，其化 学环境相筹较大，表现出来的化学活性因此也各不相同，还原剂的选择直接影响着该还原进 程能否实现及其最终转化率。 羰基还原为羟基的可行方法通常有以下几种： 1 ) 催化氢化法 催化氢化还原法可以使酮顺利还原成醇。常用的催化荆有活性镍、钯、铂、氧化铝或氧 化铬与其它金属( 如铜、锌等) 组成的复合催化荆。用活性镍、钯、铂作为催化剂时，氢化 反应可以在室温( 或稍高) 和较低的氢气压力下进行；而用氧化铬组成的复合催化荆时，氢 化反应往往要求在比较强烈的条件下进行哗j 。 催化氢化反应的历程为：吸附一活化一反应一解吸。哌啶酮的催化氢化反应中包括了催 化剂对氢气的吸附、活化和对羰基的吸附、活化两方面，讨论如下( 在以下讨论中m 表示金 蔓二： 属原子，m 表示催化剂活性中心含空轨道的金属原子，m 表示含有孤电子对的金属原子) ： 7 意 q 酉 东南大学硕士学位论文 氢气的吸附与活化 h hh h 早早 矗五一1w l w 一上土 mm 铲甲 氢气在金属催化剂表面的吸附活化状态有三种，悬浮式i i 嵌人式：一一；混合式 i 矿m 这- - - - 类状态随温度的变化而相互转化，随温度的升高嵌人式转化为悬浮式，对于无 位阻的不饱和键加氢反应，催化剂对氢的吸附以悬浮式状态活性最高；对于有位阻的不饱和 键加氢则以嵌入式吸附氢状态最活泼。哌啶酮属于有空间位阻效应的化合物对于其加氢生成 哌啶醇的反应，催化剂对氢气以嵌入式吸附时最有利。 羰基的吸附与活化 几c - o 一 妻= 亨一一h mmm m 】：l 血 l ) 羰基在金属催化剂作用下打开键键形成活性中间体( a ) 。 活性中间体( a ) 加氢 i c o il m m hh ii mm 一c o l h f b ) 羰墓活性中间体( a ) 与吸附的活性氢之间发生化学反应，生成醇羟基，然后通过脱附得到最 终的产物，此氢化过程可能为： a ) 分步加氢 产十佃上十。h hh 妇mm h 同时加氢 一占一h 卫 c 一。+ i 。 矗 7 m 8 第1 章前言 hh i ii i 一一d 丝兰 一占一o h i i m m h 催化氢化法还原n 甲基4 - 哌啶酮制备n 甲基4 哌啶醇可采用的催化剂有以下三种, 2 4 1 ： i 阮尼镍 具体步骤： 将n 甲基4 哌啶酮盐酸盐溶解，调节p h 值为6 5 ，加活性镍，排除空气，在0 3 0 5 5 m p a 的氢压下常温氢化直至停止吸氢，过滤，滤液调节p h 为2 3 ，减压蒸馏浓缩，加苯带水至 全干。文献记载其还原产率达8 6 。 i i a d a m sp l a t i u mo x i d e 催化剂 具体步骤： 以乙醇为溶剂，加入n 甲基4 哌啶酮和催化剂，通入氢气；中和，用无水乙醚结晶。 铜一铬催化剂 具体步骤： 1 6 0 m p a 下2 0 0 c 通入氢气与n 甲基_ 4 一哌啶酮盐酸盐中，在催化剂体系中反应5 h ，最 后加以提纯结晶。 采用以上3 种催化剂催化氢化均需要在高压釜中实现，对设备及实验条件要求苛刻，在 本实验室无法实施，故不采用催化氢化法合成n 一甲基一4 一哌啶醇，只作为一个参考方案。 2 ) 电化学还原法 电化学法还原哌啶酮具有选择性好、产品单一、易分离、屯解液可循环使用的特点，克 服了催化氢化法的缺陷。但成本较高，有副产物的存在，产率也没有催化氢化法高。 具体步骤： 将一定鼍的哌啶酮、氢氧化钠、乙醇溶于蒸馏水中，稀释至2 0 0 m l 作阴极液，1 0 9 无水 硫酸钠溶于2 0 0 m l 水作阳极液，采州恒电流电解，纯锌板作阴极，铅合金作阳极。反应完毕， 电解液在减压下蒸出部分溶剂，母液析出哌啶醇晶体。 3 ) 化学还原法 金属氢化物还原法 金属氢化物是有机合成中一类重要的还原剂，l i a l h 4 、n a b h 4 等为这类还原剂的代表。 它们具有反应速度快、副反应少、收率高、反应条件缓和以及选择性还原等特点，对某些有 机物还原甚至具有“非其莫属”的独特还原性能。 i 氢化铝锂 l i a i h 。是强还原剂，几乎能将所有的含氧不饱和基团还原成相应的醇；脂肪族含氮的 不饱和基团还原成相应的胺；芳香族硝基化合物、氧化偶氮化合物和亚硝基化合物还原成相 应的偶氮化合物；将卤代烷还原为碳氢化合物；二硫化合物和磺酸衍生物还原为醇，还能还 原炔键成为烯键等等。因此，可以认为它是一类应用十分广泛的“广谱”还原剂。l i a i h 4 的还原反应操作需要在无水干燥的条件下进行。通常的程序是：将溶解在无水乙醚或四氢呋 喃中的反应物滴加到l i a i 4 4 ( 过量) 的乙醚( 或四氢呋喃) 溶液中。滴加的速度以维持反 应混合物平衡的沸腾回流为准。反应结束后，在剧烈搅拌下，小心的用含水的乙醚，或乙醚 一酒精混合液，或滴加冰水来分解过剩的还原试剂。产物在水中或在乙醚层中，用常规的方 法离析。还原反麻是按照氢负离子转移的亲核加成反应机理进行的，四个氢负离子均能被利 用，还原剂利用率高，最后生成四烷氧基铝锂，经水解后得到目的产物醇。反应机理1 如 下： 9 东南大学硕士学位论文 卜c h o 一旦二c 二。h 采用l i a l i t 4 作还原剂，优点是产率高，反应速度快，便于实验室操作；缺点是价格高 昂，溶剂用跫大，无水处理成本高，无法工业化，而且反应环境要求苛刻，可操作性差，故 本课题也不加采用。 i i 硼氢化钠 硼氢化钠是一类经典的还原剂，广泛用于有机合成中。与l i a i h 一相比，n a b h 4 是一种 更加温和而且廉价安全的还原剂，其还原过程不需要严格无水环境，不但能在乙醇中，而且 也能在相转移催化剂存在下在的水一油两相体系中很好的还原醛、酮。硼氢化钠中的负离子 基团是反应质点，具有以硼原子为中心的四面体结构，氢原子处在四面体的4 个顶点上。该 负离子基团是负氢源，碱性很强并具有强亲核性。n a b h t 还原有机化合物一般通过两种途径： 一是硼氢化钠在水或醇体系中负离子基团一b h 4 直接进攻反应底物提供负氢而将底物还原， 二是经过修饰，将n a b h 。中的一个或多个氢置换为其它金属，再有对反应条件进行改进， 采用新型能源等。近年来，n a b h 。通过反应条件改变以及修饰可以表现出不同的化学选择性， 因此含有干扰性基团( 如羧酸基、硝基、氰基等易还原基团) 的羰基化合物也能得到很好的 选择还原。n a b h 。在还原领域的应用越来越广，并在化学领域选择性、区域选择性和立体选 择性还原方面的应_ 【i j 也越来越多。随着其应用范围的不断扩大，研究n a b h 。及修饰的n a b h 4 在有机合成中的戍用具有重要的理论意义和广阔的应刚前景。 n a b h 一最典型的应用是将醉酮还原为相应的醇。一般在室温用醇或水作溶剂即可直接进 行还原。但在无溶剂体系中，n a b h 。与芳香酮和硅胶室温研磨1 0 3 0 m i n 能够得到相麻的 醇。n a b h 4 还原机理同l i a i h 4 的还原机理相似，也是按照氢负离子转移的亲核加成反应机 理进行的，在酵酮还原为醇的过程中，一b h 4 首先进攻羰基碳，失去负氢后成为b h 3 ，而羰 基碳夺得负氢将负电荷转移给氧原子，接着氧原子从溶剂中夺得质子变为羟基而完成反应。 由于羰基碳为s p z 杂化，一b h 4 可从羰基的两面进攻使反应产物不具有对映选择性。四个氢负 离子均能被利用( 但其活性相对l i a i h - 中氢原子较弱) ，最后生成四烷氧基硼，经水解后得 到目的产物醇。 厂、 户o + h b h 3 一 c 咖h 3 罡 ( c h 。t b 旦二c 二。h 由于n a b h 4 更为价廉，而且操作性要好于l i a i h 4 ，大量文献报道了采用n a b h 4 或改性 硼氢化物作还原剂的还原工艺1 2 4 1 。 i o 第1 章前言 a ) n a b h 4 碱土金属还原剂 碱土金属氯化物在有机合成中可以当作催化剂载体使用，n a b h 在碱土金属氯化物存在 条件下，可以更加有效地还原酮【2 5 2 6 。同时，该还原剂对o ，b 不饱和环酮还可以达到有效 的选择性还原。文献 2 7 1 中通过对照实验对比了m g c l 2 ，c a c l 2 ，b a c l 2 和s r c l 2 这四种碱土金 属氯化物，研究发现c a c l 2 载体在此还原中效果最好，能够达到相对最高的产率，且具有最 高的化学选择性。 b ) n a b f h - a 1 2 0 3 一m w 干法还原 微波洲w ) 即指波长从i m m i m ，频率从3 0 0 m h z 3 0 0 g h z 的超高频电磁波，广泛地应 用于雷达和电子通讯中。为避免相互干扰，国际上规定工业、科学研究、医学及家用等民用 微波频率一般为9 0 0 ( + 1 5 ) m h z 和2 4 5 “+ 5 0 ) m h z 。微波辐射技术已经被广泛地应用于化学 的各分支领域，包括等离子体化学，无机配合物的合成与嵌入反应，纳米粒子的制备，干燥 条件下的有机反应，分子筛制备，分析化学中的样品预处理等4 j 。 所谓干法还原，就是指将反应物浸渍在氧化铝、硅胶、粘土、硅藻土、高岭土或沸石等 多孔无机载体上进行微波反应，这些载体与微波只有弱的偶合作用，而嘲体介质表面上所吸 附的有机反应物能充分吸收微波能鼍，活化后可以大大加速反应的进行。无机载体的选择对 反应能否发生，产率是否理想起着关键作用。干反应不用溶剂不存在因溶剂挥发而形成高压， 可以利用普通微波炉在敞口容器中进行。 n a b h 。在质子溶剂中所表现出米的高效还原性能已经众所周知，而且在工艺中也被广泛 采_ l ；i 。近年有文献【3 0 1 报道了将n a b h 。负在a 1 2 0 3 载体上，在微波短时间照射下还原负载在 载体上的羰基化合物的干法还原过程。 干法还原羰基化合物主要有三步工作：in a b h 4 和a 1 2 0 3 按质晕比1 ：1 0 研磨充分，之 后在其中加入待还原羰基化合物( 在本论文中为哌啶醇盐酸盐) ，再研磨充分；i i 反应步骤， 即将所得混合粉末在一定频率微波下照射儿十秒到几分钟不等；用适当溶剂多次萃洗反 应混合物，提出其中的产品。 干法还原的优点是n a b h 。的利刚率高，约为普通方法的1 1 0 ；反应时间短，比单一用 n a b h 4 还原降了两个数茸级，以秒为单位；无废液产生，后续处理工作简单，是绿色工艺。 缺点是微波设备要求比较高，微波泄露后对人体有伤害，对实验设备有改装要求，在本实验 室实现有困难。 c ) n a b i - h - a m b e d y s t - 1 5 ( h + ) 还原体系 a m b e d y s t - 1 5 ( h + ) 是美国罗氏化学公司生产的钠型强酸性阳离子交换树脂，国内同类 型树脂牌号为d 0 0 2 。i ) 0 0 2 是一种高效的催化荆载体，在有机合成中广泛应j h j 删j 。据文献”4 报道在t h f 环境中将n a b l - h 负载在i ) 0 0 2 树脂上时，该系统对不活泼酮能表现出强人的还 原能力。 采_ i j 此方案还原酮具体分三步：i 将原料酮溶于适当溶荆中，同时加入1 3 0 0 2 树脂，使 混合均匀；i i 缓慢加入n a b l - h ，发生还原反应；采用适当萃取剂提纯目的产物。 该方案的主要优点是大孔树脂可循环使用，所以反应消耗的只有n a b h 4 ，且其过量比 例小，消耗较少。另外，因为反应环境为酸性，所以可以考察以赈啶酮盐酸盐为原料制备哌 啶醇，如果可行就可以减少省去由哌啶酮盐酸盐制备哌啶酮的步骤，提高实际产率。 金属还原荆法 a ) m g - c d c l 2 还原 金属c d - c d 2 + 和m g m 9 2 + 之间的标准还原电势非常高，据文献p 3 l 报道在质子性溶剂中， m g - c d c l 2 混合体系能对有机官能团进行有效的还原。在室温条件下，c d c l 2 粉末和金属m g 粉末在加入h 2 0 后发生剧烈放热反应，在此过程中可以将羰基还原成羟基，即将酮还原成 醇，此类反应还原收率在8 5 - - 9 5 之间。 东南大学硕士学位论文 目前为止，该还原反应发生的机理还不甚明了。但通过研究已经发现，无水c d c l 2 和金 属m g 在无