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浙江大学硕士学位论文酱加巴林的合成反应研究 摘要 普加巴林( p r e g a b a l i n ) 作为一种新型抗癫痫和治疗神经痛的药物，其良好的 治疗效果给广大癫痫病患者带来了新的希望并使其具有相当优越的市场前景。而 目前在国内又鲜有对普加巴林合成方法的研究，使得本课题的研究具有相当的应 用价值。 本课题在理论分析的基础上，针对普加巴林合成中的中间产物酰胺的拆分过 程进行实验，并通过对拆分产物纯度的分析进一步改进实验方法。结合理论分析 寻找到了一个新的拆分体系，并进行实验分析比较不同反应条件和物料配比对拆 分产物纯度的影响。 在以上实验研究的基础上，对普加巴林合成反应过程当中的其它关键环节进 行研究改进，提出新的工艺与设想，通过对反应物、反应流程、催化剂等方面的 改进与替换，改善工艺流程，提高反应收率，从而起到降低生产成本，提高生产 效率的效果。如富r 型异构体系的回收过程，考虑原料水解、酸酐成环，以及开 环反应等细节上的各种因素的影响，从而改善异构体系回收的工艺流程，起到降 低成本，节约能源的效果。又如按照相关专利反应的描述，对酰胺降解的霍夫曼 反应机理进行研究，同时拟引入适当的催化剂来提高霍夫曼降解反应的收率。 关键词：普加巴林；癫痫；拆分；消旋；霍夫曼降解 a b s t r a c t p r e g z l b a l i ni san e wm e d i c i n e t oc u r e 印i l e p s ya n dn e u r a l 9 1 a ，t h eg o o dc u r a t l v e e 仃e c to fp r e g 曲a l i nb 血g sh o p et om a i l y 印i l e p t i c s ，a n di th a s r e a l9 0 0 dc o 吼e 彻a l 如t l j r e n o w a d a y st h e r ei s1 e s sd i s q u i s i t i o na b o u ts y n t h e s i s0 f p t e g a b a l i n i nc h i n a ，s o t h i sp r i 。j e c th a sv e r yg o o dd e v e l o p i n gp o t e n t i a l b a s e d0 nt h e o r e t i c a la n a l y s i s ，t h i sp r o j e c tf o c u s e s o nt h ee x p e n m e i l tp r o c e s sm m er e s o l u t i o n3 ( c a r b 锄o y h n e t h y l ) 一5 - m e m y l - h e x a l l o i ca c i dw l t h ( r ) ( + ) a p h e n y l e m y l 锄i n e ，a n dt h e ni m p r 0 v e t h em e t h o do fe x p e n m e n tb ya n a l y s l s o fr e s o l u t i o np r o d u c tp 嘶t y t l l ep r o j e c tf i n d san e ws y s t e m o tr e s o l u t l o nb y t h e o r e t i c a la 1 1 a l y s i s ，a n da n a l y z e si n n u e n c eo fp r o d u c tp u r i t yo f d i f f e r e n tc o n d i t l o n s i nr e a c t i o n o nt h eb a s i so ft h ea b o v ee x p e r i i n e n t ， t a k eo u tt h er e s e a r c ha n di m p r 0 v eo t h e r k e vc o u r s e so fm er e a c t i o no ft h ep r e g a b a l i n ，r a i s et h en e w t e c l l l l o l o g ya i l d1 d e a s ， t 1 1 r o u 曲t h ei m p r o v e m e n ta i l dr 印l a c e m e n to f t h er e a c t i o n ，m er e a c t l o np r o c e s s e s ，a n d t h ec a t a l y s t ，i 】【l 】p r o v em ep r o c e s s ，i m p r 0 v et h e 姐e l do fr e a c t i o n ，s oa st oc u td o w n t h e c o s t so fm ep r o d u c t i o na n dr a i s et h ee m c i e n c yo f m ep r o d u c t i o n s u c h 觞t h e r e c y c l i n gp r o c e s so f t h e c hr i s o m e r ，c o n s i d e rt h eh y d r 0 1 y s i so fr a wm a t e n a l s ， a n h y d r i d er i n ga n dr i n g 一0 p 油g r e a c t i o n so nt h ed e t a i l so ft h ei n n u 锄c eo fv a n o u s f a c t o r s ，s oa st oi m p r o v et h er e c o v e r yp r o c e s so fm e h e t e r o g e n e o u ss y s t e m s ，a i l dt 0 c u td o 、釉t h ec o s t sa n ds a v et h ee n e r g y a l s o ，t a k em es t u d y o ft h em e c h a i l i s mm t h e d e 灯a d a t i o no ft h e 锄i d eo f t h eh o 位n a nr e a c t i o ni na c c o r d a n c ew i t ht h er e l e v a i l t p a t e n td e s c r i b e d ，a n di n t r o d u c ea s u i t a b l ec a t a l y s tt oi m p r o v et h e 正e l do fh o 伍n a l l d e 星，a d a t i o n k e yw o r d s ：p r e g a b a l i n ； e p i l e p s y ； r e s o l u t i o n ；d l ；h o f f m a nd e g r a d a t i o n 浙江大学硕士学位论文普加巴林的合成反应研究 1 前言 癫痫是一个伴随人类产生就有的古老的疾病。追朔到4 0 0 0 年前的汉穆拉比法典 就有关于癫痫病的记载；1 8 6 1 年英国医生杰克逊( h a g l l l i n g sj a c k s o n ) 首先提出癫痫 是由于脑灰质异常结构的过度放电所引起。随之革瓦斯( 、研l l i a i lg o w e r s ) 又详细描 述了大量临床综合症，开创了人类对癫痫科学认识的新纪元。1 9 1 3 年苯巴比妥用于 治疗癫痫病，1 9 3 7 年苯妥英钠用于临床，开创了科学治疗癫痫的时代。人们也期盼 着能有治疗癫痫病的特效药，随着医学科学的发展，不断有新的抗癫痫药物应用于临 床，必将给广大癫痫病患者带来新的希望。u 。 普加巴林对神经性疼痛、癫痫症的辅助治疗显示出强大优势：起效快、服用方便， 耐受性和安全性良好，且对神经性疼痛病人伴有的睡眠障碍有效。另外，该药用于社 交焦虑症、惊恐症、纤维肌痛和癫痫的单药治疗也在辉瑞公司未来的申请计划之中。 因此，该药极具成为“重磅炸弹药 ( b l o c k b u s t e rd r u g ，指年销售额峰值在5 亿美元 以上的药物) 的潜质，甚至有分析者预测其在上市3 5 年后的年销售额峰值将达 到1 5 亿美元( 数据来源于中国医药数字图书馆的会员资料未来的重磅炸弹药 物) ，值得关注。 环球时报评出的2 0 0 7 十大医学进步奖中，普加巴林名列其中，文章称长期受慢 性疲劳、肌肉疼痛折磨的人们有了福音。美国辉瑞公司生产的普加巴林是治疗以上病 症的专用药。同时，普加巴林在治疗癫痫、带状疱疹、糖尿病引起的神经痛等方面也 得到了f d a 的认可。 浙江人学硕十学何论文普加巴林的合成反应研究 2 文献综述 2 1 研究进展与市场前景咖 辉瑞( p f i z e r ) 公司于2 0 0 3 年初向欧洲管理当局提交了普加巴林( p r e g a b a l i n ) 治 疗神经性疼痛以及作为癫痫部分发作辅助治疗的申请，并提交附加适应症的上市申请 2 0 0 4 年用于社会焦虑障碍和惊恐适应症、2 0 0 5 年用于纤维性肌痛、2 0 0 6 年作为癫 痫的单一治疗药物，现已经获得批准。神经性疼痛和癫痫治疗药普加巴林 ( p r e g a b a l i n ，l y r i c a ) 上市后表现良好，2 0 0 6 年第一季度销售收入更是大幅增长了 几乎9 倍，为1 9 2 亿美元，上年同期为2 0 0 0 万美元。分析显示普加巴林的年最大销售 额大约有7 亿美元。该药物的销售额仅次于销售额最大的抗惊厥药物 n e u r o n t i n ( g a b a p e n t i n ，加巴喷丁) ，与加巴喷丁( g a b a p e n t i n ) 类似，p r e g a b a l i n 也是g a b a 的3 位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，本品具有剂量低、服药次数少、副 作用小等优点。公司预计今年本品的销售收入将达到9 亿美元。而专家分析，到2 0 0 8 年p r e g a b a l i n 的累计销售额预计可以达到2 0 亿美元( n e u r o n t i n 的专利在2 0 0 4 年到期， n e u r o n t i n2 0 0 3 年前3 季度的销售额为1 9 1 亿美元) 。 2 0 0 3 年8 月p f i z e r 公司向美国f d a 提交了有关该公司下一代加巴喷丁类药物 p r e g a b a l i n 用于治疗糖尿病外周性神经病和带状疱疹( 疱疹后神经痛) 伴发的神经 性疼痛、泛化性焦虑症( g a d ) 以及作为癫痫患者部分发作辅助治疗的申请，现处于审 核批准过程中。 决策资源( d r ) 公司的分析人员认为，普加巴林是在开发的癫痫治疗药中最有希 望的一个药物，疗效更好、给药更方便。目前的研发管道中缺乏具有良好商业前景的 抗癫痫药，只有普加巴林明显优于现有药物。 据一项新报告，普加巴林治疗糖尿病周围性神经病的神经性疼痛有效，而且耐受 性好。此药除了减轻疼痛，还改善了睡眠。这些结论发表于1 2 月1 4 日的神经病学 杂志，它以辉瑞公司赞助的一项研究为基础。而目前国内有关普加巴林合成研究的报 道屈指可数。 p g b 作为神经递质调节剂在临床治疗d p n 、带状疱疹( 疱疹后神经痛) 和g a d 相 关的神经痛患者取得了较好的i 临床疗效，且具有较好的耐受性。同时对癫痫患者 局部发作有辅助治疗作用。因此，p g b 在治疗神经痛综合征方面为i 临床提供新的 浙江大学硕十学位论文酱加巴林的合成反戍研究 治疗选择，特别是对用其他治疗无效或不能耐受的患者。 1 普加巴林对神经性疼痛、癫痫症的辅助治疗显示出强大优势：起效快、服用方便， 耐受性和安全性良好，且对神经性疼痛病人伴有的睡眠障碍有效。另外，该药用于社 交焦虑症、惊恐症、纤维肌痛和癫痫的单药治疗也在辉瑞公司未来的申请计划之中。 因此，该药极具成为“重磅炸弹药 ( b l o c k b u s t e rd r u g ，指年销售额峰值在5 亿美 元以上的药物) 的潜质，甚至有分析者预测其在上市3 5 年后的年销售额峰值将 达到1 5 亿美元( 数据来源于中国医药数字图书馆的会员资料未来的重磅炸弹药 物) ，值得关注。 2 2 普加巴林的作用机理 2 2 1 药理性质5 1 p g b 是神经递质g a b a 的一种类似物，为加巴喷丁的后续产品。p g b 的作用机制与加 巴喷丁相似，在不同的动物模型中，p g b 显示了抗惊厥和止痛等作用，但详细的作用机 制尚不清楚。p g b 在结构上与神经递质g a b a 相似，但并不通过g a b a 机制直接发挥作用， 同时本品不同于传统的抗癫痫药物( a e d s ) ，在有效浓度范围内，不与g a b a 或g a b a 受 体相作用，不代谢成g a b a 或g a b a 激动剂，也不抑制g a b a 的摄取和降解，不作用于钠、 钙通道，以及对谷氨酸根的释放和摄取。同时p g b 没有显示出与谷氨酸、g a b a 等活性 氨基酸受体的亲和作用，但p g b 可以取代由h 标记的p g b 与钙离子通道q2 、o 亚受体的 结合，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基q2 一。蛋白，减少钙离子内流， 从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和p 物质等兴奋性神经递质的释放，并影响g a 队能 神经传递。此外p g b 能显著增加g a b a 在体内的水平，增加p g b 服用剂量可以显著的增强 谷氨酸脱羧酶的活性。p g b 为外消旋化合物，具有良好的脂溶性，能通过血脑屏障，在 与作用位点结合方面其( r ) 一异构体的活性只有( s ) 一异构体的1 1 0 。 本品口服后通过中性氨基酸载体介导的肠道转运机制吸收，生物利用度高，药 动学与剂量成比例。体内研究表明，本品在体内几乎不代谢，9 0 的原药从尿中排泄。 口服1 3 0 0 m g ，1 3 h 后达c m a x 0 0 4 9 5ug m l ，tl 2 为4 6 4 8 h ，膳食可推后c m a x 和 t m a x ，但不影响t 1 2 。 临床研究表明，本品在3 0 0 m g 剂量内耐受性良好，主要不良反应为头痛、眩晕、恶 浙江大学硕十学位论文普加巴林的合成反府研究 心、轻度至重度的紧张、嗜睡等，但大多与剂量有关。 2 2 2 药效学 p g b 在大鼠和小鼠的最大电击休克模型、戊四氮诱发的癫痫发作模型，以及其他 临床前模型等，均能显著地阻止癫痫发作，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低3 1 0 倍。在大鼠和小鼠模型中，p g b 具有显著的抗痛觉异常和降低痛阈作用，但不能迅速 止痛，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低2 4 倍。 2 2 3 药动学 p g b 在空腹状态下给药后能够迅速吸收，t m a x 为1 3 h ，生物利用度9 0 ，且与剂量 无关。饭后服药可能延迟p g b 的吸收，c m a x 降低2 5 一3 0 ，延迟约2 5 h 。口服p g b 2 4 4 8 h 后达到稳态，分布容积约为0 5 l k g ，不与血浆蛋白结合，约9 0 以原型从尿中排出， 主要代谢产物为p g b 的n 一甲基化物，约为其剂量的o 9 ，平均消除半衰期为6 3 h ，肾 脏清除率占总清除率的8 8 ，体内总清除率为6 7 0 - - 8 0 0 m 1 m i n 。肾功能不全者其a u c 增加，半衰期延长，当肌酐清除率小于6 0 m l m i n 时需调整剂量。目前未发现与其他药 物发生相互作用的报道，也不影响其他抗癫痫药、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂 和胰岛素等药物的药动学。 2 2 4 药物相互作用 p g b 不被细胞色素p 4 5 0 系统代谢，因此，很少与其他药物发生相互作用。体外研 究显示p g b 浓度为10 0 0 u m o l l 时对c y p l a 2 ，2 a 6 ，2 c 9 ，2 c 1 9 ，2 d 6 和2 e l 或3 a 4 无抑制 作用；也不影响抗癫痫药( 如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、酰胺咪嗪、苯巴比妥、 托吡酯) 、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。本品与氧可酮同 用时，其识别功能降低，运动功能损伤增强n 与劳拉西泮和乙醇也有相加作用。 2 2 5 适应症和临床评价幽1 ( 1 ) 适应症 1 ) 广泛性焦虑障碍( g e n e r a l i z e da n x i e t yd i s o r d e r ，g a d ) 临床试验显示：p g b 对g a d 急性治疗与抗抑郁药文拉法新( v e n l a f a x i n e ) 和苯并二 浙江大学硕士学位论文普加巴林的合成反应研究 氮革类药物阿普哗仑( a l p r a z o l a m ) 相比，其改善精神和躯体焦虑症状效果更好。 2 ) 糖尿病性外周神经病( d i a b e t i cp e r i p h e r a ln e u r o p a t h y ，d p n ) 将3 3 8 例d p n 引起疼痛的患者随机分为3 组，分别给予p g b7 5 ，3 0 0 ，6 0 0m g d 并 与安慰剂比较，疗程5 周。在第5 周时，以疼痛比基线值降低5 0 或5 0 以上为有效。 p g b3 0 0 和6 0 0m g d l 治疗组比安慰剂组明显改善平均疼痛分值及睡h 民和生活质量。 p b g 两种高剂量对治疗有效约为4 7 ，安慰剂只有1 8 。在治疗1 4 6 例d p n 的双盲试 验中，p g b 组减轻疼痛比安慰剂更有效，且耐受性好。另一组p g b3 0 0m g d ( 分3 次给 药) 与安慰剂随机双盲研究，考察指标有平均疼痛分值、m c g “1 疼痛调查表( s f m p q ) 、 睡眠质量、患者和临床总体改变的印象表( p g i c ，c g i c ) 、健康调查表( s f 一3 6 ) 和健康 行为表( p r o f i l eo fm o o ds t a t e s ，p o m s ) ，结果显示p g b 与安慰剂平均疼痛分值分别 降低2 5 和0 8 ( p = 0 0 0 01 ) 。在治疗1 周后与安慰剂比较，p g b 组平均疼痛分值已降 低2 2 ，而安慰剂降低0 4 ( p = 0 0 0 01 ) ，明显改善周平均睡眠干扰分值p o 0 0 1 ， s f m p q 为p o 0 l ，p g i c 为p1o 0 0 1 ，c g i c 为p ：0 0 0 4 ，s f 一3 6 为p 0 0 3 和p o m s 为p o 0 3 。患者疼痛减轻睡眠质量得到改善u 副。 3 ) 步卣疹后神经痛( p o s t h e r p e t i cn e u r a l g i a ，p h n ) d w o r k i n 等的一项多中心随机双盲试验治疗1 7 3 例p h n 患者，分别给予p g b3 0 0 ( 清 除率3 0 6 0m l m i n ) 和6 0 0m g ( 清除率6 0m l m i n ) 。与安慰剂比较结果p g b 治疗的患 者疼痛平均分值降至3 6 8 和5 2 9 ( p = 0 o o o1 ) 。m c g i l l 疼痛调查表明显改善，平均 疼痛分值降低6 3 和2 5 ( p = 0 0 0 1 ) ，睡眠质量也明显改善。另一项随机双盲研究是 用加巴喷丁( g a b a p e n t i n ) 12 0 0m g d 治疗无效的患者2 3 8 例，比较p g b l 5 0 ( n = 8 1 ) ， 3 0 0m g d ( n = 7 6 ) 及安慰剂组( n = 8 1 ) ，治疗8 周，结果p g b 比安慰剂组平均痛量分值显 著降低，治疗1 周，p g b 组疼痛己缓解，并且一直持续至临床研究结束。明显改善周睡 眠的干扰。 4 ) 纤维肌痛综合症( f i b r o m y a i g i as y n d r o m e ，f m s ) f m s 是一种以广泛肌肉骨骼痛为特征慢性紊乱疾病，经常与疲劳和失眠有关，目 前尚无有效治疗药物。对5 2 9 例f m s 患者采用随机双盲与安慰剂对照试验，给予p g b l 5 0 ， 3 0 0 ，4 5 0m g d ，结果与安慰剂比较，p g b 只有最大剂量4 5 0m g d 能明显改善疼痛症 状，治疗组患者疼痛症状比治疗前减少5 0 ，与安慰剂比较分别为2 9 和1 3 ( p = 0 0 0 3 9 ) ，此外，还能明显改善患者睡眠质量和疲劳症状。 浙江入学硕七学位论文普加巴林的合成反应研究 5 ) 癫痫的辅助治疗 4 5 3 例癫痫患者( 基础每月癫痫发作1 0 次) ，随机给予p g b5 0 ，1 5 0 ，3 0 0 ，6 0 0m g d 或安慰剂b i d ，结果癫痫发作频率治疗各剂量组分别降低1 2 ( 5 0m g d ) ，3 4 ( 1 5 0 m g d ) ，4 4 ( 3 0 0m g d ) ，5 4 ( 6 0 0m g d ) ，安慰剂组降低7 ；应答率( 5 0 癫痫降低) 治疗组分别为1 5 ( 5 0m g d ) ，3 1 ( 1 5 0m g d ) ，4 0 ( 3 0 0m g d ) ， 5 1 ( 6 0 0m g d ) ，安慰剂组1 4 。用本品开始治疗l 周内，患者的癫痫发作已减 少了51 ，耐受性良好。 6 ) 其他应用 h i l l 等引将本品与安慰剂和布洛芬4 0 0m g 比较，研究牙科患者术后拔牙或至少 有1 颗是在下颌骨并且全部或部分阻生于骨中的止痛效果。单中心评价本品5 0 和3 0 0 m g 的疗效，观察指标包括疼痛缓解( p r ) 、疼痛强度差别( p i d ) 、疼痛缓解强度差别 ( p r i d ) 、达到镇痛的时间及镇痛持续时间。结果3 0 0m gp g b 组和安慰剂组之间，p r ， p i d 和p r i d 有显著差异，且镇痛时间比布洛芬组明显延长。另外，对13 5 例社交恐 惧症( s o c i a lp h o b i a ，s p ) 患者服用p g b6 0 0 ，1 5 0m g d 和安慰剂的i 临床研究中， 结果只有高剂量组显示明显改善s p 症状。 ( 2 ) 安全性评价 p g b 能改变神经递质传递，引起各种中枢神经的不良反应。一项双盲、安慰剂对 照试验发现，1 6 5 例局部发作型癫痫在原有治疗基础上加用p g b 治疗( 剂量为5 0 ，1 0 0 ， 1 5 0 ，3 0 0 和6 0 0m g d ，b i d ) 。最大剂量时大部分患者的耐受性良好。最常见的不良反 应是头晕和嗜睡，6 0 0m g d 剂量组的发生率最高，头晕为4 2 ，嗜睡为2 9 。而 安慰剂组这2 种不良反应的发生率均为1 1 ，且大部分为轻中度。 2 3 普加巴林的合成 2 3 1 普加巴林的物化性质6 1 普加巴林( p r e g a b a l i n ) ，化学名为( 3 s ) 一3 一氨甲基一5 一甲基己酸，是3 一氨甲基一5 一 甲基己酸的具有药理活性的s 型异构体，普瑞巴林是一种白色或类白色结晶， p k a l = 4 2 ，p k a 2 = 1 0 6 ，易溶于水溶液，在正辛醇o 0 5m 0 1 几磷酸盐缓冲液( p h = 7 4 ) 中分配系数的对数为一1 2 5 是由美国w a r n e r l a m b e r t 公司研制开发的y 氨基丁酸 浙江大学硕十学位论文普加巴林的合成反应研究 ( g a b a ) 受体拮抗剂。 其c a s 号：1 4 8 5 5 3 5 0 一8 ；分子式：c 8 h 1 7 n 0 2 ；分子量：1 5 9 2 3 ；化学结构式如下： 0 h h 2n： | f - o v c h 3 i c h 3 普加巴林为白色结晶性固体，熔点：1 8 6 1 8 8 ，比旋度： q 2 3 d + 1 0 5 2 0 ( c = 1 - 0 6 ，水) 。 2 3 2 普加巴林的合成方法 普加巴林一般可以通过以下几条路线来合成列： 方法一： 由4 一甲基戊酸( 1 ) 和氯化亚砜在氯仿中回流反应，生成化合物( 2 ) ，化合物( 2 ) 与手 性嗯唑烷酮( 3 ) 以t h f 为溶剂、丁基锂为催化剂，缩合反应生成化合物( 4 ) ，通过在t h f 中l d a ( 二异丙胺锂) 的作用，化合物( 4 ) 被苯甲基溴乙酸酯( 5 ) 选择性烷基化，得到s 型 烷基化产物( 6 ) 。用氢氧化锂和双氧水消除( 6 ) 的手性配体，得到戊二酸单酯( 7 ) ，其在 t h f 中经硼烷( b h 。) 和甲硫醚还原，生成化合物( 8 ) ，再与对甲苯磺酰氯( t s c l ) 在吡啶中 反应生成化合物( 9 ) ，然后在d m s 0 中与叠氮化钠反应得( 1 0 ) ，最后在t h f 中以p d c 为催 化剂，用h ：处理后获得普加巴林。合成路线如下图： 浙江人学硕十! 学位论文 普加巴林的合成反虑研究 方法二： h o o c h 3 1 1 11 1 ：兰竺! ! ! 。 c l 9v h( 3 ) 【 、 ；h 恚h ， b u l i t h f b ，丫0 、c h ：p h ( 5 ) o l d a 一_-_-i_。 h 【) o o o c h 3 c h 3 ( 2 ) ( 4 ) ： o ( 6 ) o c h 2 p h c h 3 【 c h 3 c h 2 p h b h 3 s m e 2 - - - - - - - - - h c ，q 0 、c 咐h 眦。t s 哪队c 妒h ， v c h ，一v c h 3一 ( 8 ) n ，州趴c h ：卟 ： o c h 3 c h 3 ( 1o ) ( 9 ) 八o h h 2n：0 ： o c h 3 c h ， 由4 一甲基戊酸( 1 ) 和氯化亚砜在氯仿中回流反应，生成化合物( 2 ) ，化合物( 2 ) 与手 性嗯唑烷酮( 3 ) 以t h f 为溶剂、丁基锂为催化剂，缩合反应生成化合物( 4 ) ，通过在t h f 人h 一 3 心人 c ) i ， 浙江人学硕士学位论文普加巴林的合成反应研究 中l d a ( 二异丙胺锂) 的作用，化合物( 4 ) 被叔丁基溴乙酸酯( 1 1 ) 选择性烷基化，得到s 型 烷基化产物( 1 2 ) 。用氢氧化锂和双氧水消除( 1 2 ) 的手性配体，得到戊二酸单酯( 1 3 ) ， 其在t h f 中经硼烷( b h 。) 和甲硫醚还原，生成化合物( 1 4 ) ，再与对甲苯磺酰氯在吡啶中 反应生成化合物( 1 5 ) ，然后在d m s 0 中与叠氮化钠反应得( 1 6 ) ，( 1 6 ) 经水解反应去除叔 丁基得( 1 7 ) ，最后在t h f 中以p d c 为催化剂，用h ：处理后获得普加巴林。 合成路线如下图： h o o o 人 on 【一 p hc c h c l 3 ，s o c l 2 c h 3 1 面广c 1 c h 3 ( 1 ) o 彳 l c h ， l h ， 亡h 3 ( 4 ) l i 0 h h 2 0 2 h 0 o o c h 3 c h 3 ( 2 ) o 人 on 1 一 p hc o 么 9i ：i h ( 3 ) ll ” 主呈 p h c h 3 b u l i t h f o - o h 3 c h 3 i c h 3 ( 1 2 ) 0 b h 3 。s m e 2 - o v c h 3 c h 3 ( 1 3 ) t b u 一d o l竺 浙江大学硕十学位论文 普加巴林的合成反应研究 h 。o 丫吣伸u h o ：0 t b u o v c h 3 l c h 3 ( 1 4 ) n 3 o h n ， ： 0 - o y 叫3 c h 3 ( 1 7 ) t s c l 吡啶 八0 t s o ： 0 t - b u - o v c h 3 c h 3 ( 1 5 ) o n 3 ： 0 t b u ： 0 水解 v c h 3 c h 3 ( 1 6 ) 八o h h 2n：0 - o v c h 3 c h 3 方法三： 用丙二酸二乙酯( 1 8 ) 和异戊醛( 1 9 ) 在冰醋酸中经二丙胺催化反应生成化合物 ( 2 0 ) ，其与k c n 进行加成反应生成氰基化合物( 2 1 ) ，该化合物在k o h 溶液中进行脱羧水 解反应生成3 一氰基一5 一甲基己酸( 2 2 ) ，然后以镍为催化剂，经h ：还原生成普加巴林消旋 体( 2 3 ) ，最后经( s ) 一( + ) 一扁桃酸进行拆分得到普加巴林。另有报导，化合物( 2 2 ) 以非均 相镍为催化剂，经不对称氢化可制得普加巴林( 5 ) 。 合成路线如下图： 浙江人学硕十学位论文普加巴林的合成反应研究 t ) j i o e l 。、1 _ o e l | i ( ) ( i8 ) )( ) e t n n 【： 【 o e t 、7 一、 i i ( ) i 、 ，( ：h 1 丫 t ：h ， ( 2 i ) h ，n 一、 ，7 1 ， t ： ( 2 3 ) n c 0【) e t c h 】 ( j9 ) o h c h 3 ( 2 2 ) 绷n i h 2 ( s ) 一( + ) 扁桃簸 o h h 2n：0 o v c h 3 c h 3 方法四： l 一亮氨酸( 2 4 ) 用亚硝酸钠、溴化钠和硫酸处理，脱掉氨基，生成2 ( s ) 一溴一4 一甲基戊 酸( 2 5 ) ，接着用叔丁基乙酸酯和b f 。a c o h 与其进行酯化反应，生成叔丁基酯衍生物 ( 2 6 ) ，然后与丙二酸二乙酯的钠盐进行缩合反应生成( 2 7 ) ，再用甲酸对( 2 7 ) 进行选择 性水解，得单羧基物( 2 8 ) 。将( 2 8 ) 用b h 。和甲硫醚进行脱羧还原，可得到3 ( s ) 一异丁基丁 醇一4 一内酯( 2 9 ) 。在乙醇中，( 2 9 ) 与三甲基碘硅烷反应，丌环生成3 ( s ) 一碘甲基一5 一甲基 己酸乙酯( 3 0 ) 。化合物( 3 0 ) 进行叠氮化反应后再进行水解反应得化合物( 3 1 ) ，最后在 t h f 中以p d c 为催化剂，用h ：处理后获得普加巴林。合成路线如下图： 1 ho v i o b 阱 ， 也 浙江大学硕十学位论文普加巴林的合成反应研究 【) ( t b u o h c 0 ，h c h l ( 2 4 ) n a n o ， h ，一而赢舯 c h 3 ( 2 6 ) h ( ) o t - b u o a ( ： c h ，1 i 五面矿 c h 3 ( 2 5 ) n a c h ( c 0 1 e t ) 2 h 3 - + t _ b t l i ) c h 3 c h 3 ( 2 8 ) 八八、，o e t 1 i 嚣m ： c h 3 一- c h j ( 3 0 ) b f 3 s m 。2 ( 17 ) ( ) h， n ： i 旦 h ：，p d 。 h ：n ： o h 2 ，p d ( 丫佣3 + c h ， ( 3 1 ) - ) 。( ：h ， h 】 ( 2 7 ) ：l l 】 ( 2 9 ) k ) h 1 m s i c l j h 方法五： 异戊醛( 1 9 ) 与氰乙酰胺( 3 9 ) 进行缩合反应，生成缩合物( 4 0 ) ，然后在盐酸中回流 反应得化合物( 3 5 ) ，后续反应同方法五。 合成路线如下图： 1 2 e l ， e “ o v i n：j o 二 o j h o j p 1 i ， l 、一：= 、，k n 刀 o v i 0 一凡c n v k ；： e ， o h 00八，洲 v - - ， ， ， n i ， ， i t j i o h ， ，-vi( v - - 浙江大学硕士学位论文 普加巴林的合成反应研究 n h ， n 。0 + ：主h 等弋三 ( 3 9 ) ( 1 9 ) h 2n h 3 c h oo ( 3 5 ) o h c h 3 ( 3 7 ) b 7 2 ，n a o h a c 2 0 ( r ) ( + ) - p e a h 2n o ( 4 0 ) c h 3 ( 3 6 ) h 2 n i i ：o h l ： 0 o ： o v c h 3 l c h 3 ( 3 8 ) 八八o h h 2 n 1 0 - o v c h 3 i c h 3 方法六： 异戊醛( 1 9 ) 与氰乙酸乙酯( 3 2 ) 以二正丙胺为催化剂，在f 己烷中回流进行缩合反 应，然后与丙二酸二乙酯进行加成反应，接着加入6 nh c l 回流反应，得到3 一异丁基戊二 酸( 3 5 ) 。化合物( 3 5 ) 在乙酐中回流反应得到化合物( 3 6 ) ，( 3 6 ) 在氨水中反应生成戊酸 胺衍生物( 3 7 ) ，然后经( r ) 一( + ) 一卜苯乙胺进行拆分，再经霍夫曼重排后得普加巴林。 合成路线如下图： 浙江大学硕+ 学位论文普加巴林的合成反应研究 n 。0 + ：飞h 面万7 6h 2c y 正己烷 1 1 ( 3 2 ) 0 ( 1 9 ) ( 3 4 ) c h 3 ( 3 6 ) 旦h 3 c - - - - j h ，n c n ( 3 3 ) j) 1 人 h 【)t ) ( 3 5 ) h 2 n 州。h 型：竺! ， o - o v c h 3 c h 3 ( 3 8 ) c h 3 ( 3 7 ) o h h 2n ： i l - o c h 3 方法七：3 3 如下图示，通过高度的立体选择性合成( s ) 一3 一氨甲基一5 一甲基己酸( 普加巴林) 的方法。其中关键的一步合成是一个奎宁介导的丌环3 一异丁基戊酸酐与肉桂醇。经 c u r t i u s 重排以及后面的去保护可以的到一个高的普加巴林产率，并且对映体产量很 浙江大学硕十学位论文普加巴林的合成反应研究 好。 2 o o d 、 5 ( 鹊) 方法八：9 1 b 1 口u l n j n e i o l 啪 n e c i n n a m y la i c - 3 0 。c 2 4h z 懈d 。( s - p e a ( 7 2 j p 口0 0 a c ) 2 ，p p h 刍 n 研p h o | i ，e l o h 丫q 。 7 h 2 p 出c a q m e o h 同搦) 1 ( p h o ) 2 p o n ，。e b n 2 c i 册a m y ia i c ( 6 2 ) p d f d a c ) 2 。p p 惦， m o 巾h 嘶怕。e l o h o 9 9 7 e 9 由( + ) 一降麻黄碱3 9 得到嗯唑烷酮4 0 ，4 0 与4 一甲基戊酰氯缩合生成4 ，与溴代 乙酸叔丁酯通过e v a n s 不对称烷基化反应得到s 型产物41 ，建立了手性。该路线所 制得的产物光学纯度较好，总收率低2 4 。该合成路线中，生成4 和4 1 需低温反应 ( 一3 5 ) ；4 2 的还原易生成副产物，使收率降低；由( + ) 一降麻黄碱合成的手性助剂 4 0 仅对目标化合物分子的手性有贡献，并未成为碳骨架，回收利用率低，不符合原 1 5 d 旷h 浙江人学硕十学位论文普加巴林的合成反应研究 子经济性；步骤较长。 o 等i 夕厂t h f ，h 2 0s k ；d i r o 4 2 f 。o 吖鼍 匀 ， c m 4 p ! q 户。 、 毒 ，h d o | c t ；d h o 4 4 4 5 4 6 方法九：伽1 幻 h 2 r 、，、一 ? b o h o 由异戊醛1 9 与丙二酸4 8 缩合得到4 9 ，经酯化得到5 0 ，在四甲基胍催化下，与 硝基甲烷进行m i c h a e l 加成得到5 1 ，用质量分数为1 0 的钯一炭作催化剂在冰醋酸 中还原氢化得到5 2 ，不经分离，直接在盐酸溶液中水解得到外消旋体( ) 一1 ，拆分 得( s ) 一1 。此方法原料易得，反应步骤少，工艺条件温和，总收率为2 2 。 点 昌、 够巩 人琢 竺 ，卜【眇 7 。 。l卜 人h 4 浙江大学硕士学位论文普加巴林的合成反应研究 j c h 。+ 邺 伽二上弋，c 叫 c o o h 1 9 4 8 4 9 e t o hi 瓦聂+ 人内c 0 2 e 5 0 2 c 哪。 5 1 n h 2 i r 一 人人c 0 2 h ( 士) 一l 呈坚! 型旦2 n h m c 2 n 儿n m c 2 儿c 2 c 叫 实验路线如下： ( 1 ) 5 一甲基一2 一己烯酸4 9 的合成 3 0g ( 2 8 8 唧0 1 ) 丙二酸溶解在5 0 m l 无水吡啶中，冰盐水浴冷却至o ，将2 8 m l ( 2 6 2 唧0 1 ) 新蒸的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中，3 0 m i n 滴加完毕，形 成黄色浆状物。移去冰盐水浴，反应混合物自然升至室温，继续搅拌1 2h ，通过t l c 监控反应。反应混合物变为无色澄清溶液，加热至6 0 ，保持5h ，有c 气体慢慢 释放，升温至9 0 ，持续2h ，待c 0 2 释放完毕，将反应混合物倒入1 0 0i i l l 水中， 分出上层有机相，溶于1 0 0m l 乙酸乙酯中。有机相用1 4 0m l6 0m 0 1 几盐酸溶液 和1 0 0m l 水洗涤，加无水n a 2 s 0 4 干燥。用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残余物精馏， 收集8 2 1 3 3p a 馏分，得2 7 8 4g 化合物4 9 ，收率8 3 0 。 ( 2 ) 5 一甲基一2 一己烯酸乙酯5 0 的合成 在1 0 0m l 三口瓶中，加入1 9g ( 1 4 8 姗0 1 ) 化合物4 3 5 m l 乙醇、0 7 m l 浓硫酸，回 流过夜，t l c 监控反应完全。反应液减压下浓缩，加入1 2 0m l 水，用乙醚( 5 0m l 2 ) 萃取，合并的乙醚溶液分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水n a 2 s 0 4 干燥。精 馏，收集9 0 9 3 2 9 3 3p a 馏分，得到无色液体5 02 1 2 5g ，收率9 2 o 。 ( 3 ) 5 一甲基一3 一硝甲基己酸乙酯5 1 的合成 在带有磁力搅拌子的5 0m l 圆底烧瓶中，加入5g ( 3 2m m 0 1 ) 化合物5 、9m l ( o 1 6 m 0 1 ) 硝基甲烷、o 8m l ( 6 4 咖0 1 ) l ，1 ，3 ，3 一四甲基胍。反应混合物于室温下搅 拌1 5h ，t l c 监测( 己烷一乙酸乙酯，体积比9 ：1 ) 反应完全。真空脱除溶剂，残余物 蟮 浙江大学硕士学位论文普加巴林的合成反应研究 通过硅胶柱色谱纯化( 8 0g 硅胶，流动相为已烷一乙酸乙酯，体积比9 ：1 ) ，收集r f = o 2 6 部分。真空脱除溶剂，得无色液体5 16 4 0g ，收率9 2 2 。 ( 4 ) 5 一甲基一3 一氨甲基己酸乙酯5 2 的合成 5g ( 2 3m m 0 1 ) 化合物6 溶解在8 0m l 冰醋酸中，加入0 5 9 质量分数为1 0 的p d c 。 在真空下用氮气置换反应液中的空气，连续3 次，然后连接上氢气球，室温下搅拌1 2h ， t l c 监控反应完全，反应混合物通过硅藻土过滤，除去p d c 催化剂，浓缩滤液，得黄褐色 液体，不经分离直接用于下一步反应。 ( 5 ) 5 一甲基一3 一氨甲基己酸( ) 一1 的合成 向上步制得的化合物7 中加入6m 0 1 l 的盐酸8 0m l ，加热回流4h 。真空脱水，得 到一黄色黏稠物。此化合物经过8 0g 离子交换树脂柱( d o w e x5 0 w 8 ) ，先用水洗脱， 至流出液的p h = 7 o ，再用0 5m 0 1 l 的氨水洗脱出所要产物。洗脱液经真空脱水， 得白色块状固体。加入乙醚研磨此固体，过滤，3 0 下真空干燥，得到白色粉末2 9 3 g ，收率8 0 1 。 ( 6 ) 目标化合物的拆分 将2 9g ( 1 8m m 0 1 ) 外消旋体( ) 一l 和3 9g ( 2 5 8m m 0 1 ) ( s ) 一( + ) 一扁桃酸加入到2 5 m l 体积分数为9 5 ( 巾) 的异丙醇溶液中，加热至7 0 ，固体完全溶解，冷却至室温， 过夜，得到扁桃酸盐。过滤，用9 5 ( 由) 的异丙醇溶液( 2 5m l x 2 ) 洗涤固体，抽干， 得到潮湿的固体5 8g 。将此固体加入到四氢呋喃一水( 体积比2 0 ：1 ) 的溶液中，混合 物加热至6 0 ，待固体完全溶解，冷却至0 5 ，