（生物物理学专业论文）环境友好漂浮载体材料的构建研究.pdf

摘要摘要环境问题是人类永恒的主题。随着现代化工的发展，环境问题日渐突出。天然高分子由于资源丰富、具有良好的生物相容性和生物安全性，因而广泛用作农业和医药的长效型药物释放载体，其中以微囊载体的应用与研究前景最诱人。本文以海藻酸钠、壳聚糖等天然高分子材料为原材料，通过微囊化技术制备了环境友好漂浮载体材料，并且研究了其释药模型，同时提出了一种高精度的组合模型建模法，为微囊释药机理的探讨提供了简单可靠的工具，也为实验方案的设计提供了一定的导向作用。本文实验内容及结果如下：( 1 ) 以海藻酸钠为囊壁材料，以阿维菌素为模型药物，以( n h 4 ) ：c o 。为发泡剂，采用锐孔一凝固浴法成功的制备了具有较好漂浮性能和释放性能的阿维菌素一海藻酸钠微囊。通过静水漂浮测试表明，5 d 后的漂浮率达8 0 以上；通过置于恒温振荡箱( 温度为3 0 、振荡频率为1 2 0 r p m ) 内的5 0 的乙醇溶液中的漂浮测试表明，8 h 仍保持在9 0 以上。在上述条件下的5 0 乙醇溶液中静置3 h ，然后在前述条件下的释放实验显示，微囊释药平缓，缓释性能良好。( 2 ) 在上述实验的基础上进行改进，制备了中空海藻酸钠微囊。同样条件下的的漂浮测试表明，其静水漂浮率1 2 d 后仍在8 5 以上；振荡加热下的漂浮测试表明，8 h 仍保持在9 0 以上，可见，微囊载体的漂浮性能明显改善。与上面相同释放条件下的释放实验显示缓释性能良好。( 3 ) 对上述实验作进一步的改进，以壳聚糖和海藻酸钠为原料，成功的制备了一种用于医药方面的壳聚糖胃滞留一漂浮控释载体，静水漂浮实验显示5 d后的漂浮率仍维持在8 0 左右，在p h 7 4 的p b s 中，温度为3 7 、振荡频率为1 2 0 r p m 的条件下的测试显示3 h 后的漂浮率维持在5 0 以上，漂浮性能能够较好的满足实际要求。在上述条件下的释放实验显示缓释性能良好。( 4 ) 基于上述缓释性吸光度数据，建立了灰色系统g m ( 1 ，1 ) 模型、零级释放动力学模型、h i g u c h i 模型和r i t g e r p e p p a s 模型对其释药性能进行模拟和预测研究，结果显示模拟值和预测值均与实验数据吻合较好，精度较高。在此基础摘要上，提出了一种高精度的组合建模法，为药物释放机理的探讨提供了简单、快捷、可靠的工具，为其实际应用的可行性验证提供了便利的途径；对科研人员实验方案的设计也有一定的参考价值。关键词：环境友好材料动力学模型微囊化缓释漂浮i ia b s t r a c tc o n s t r u c t i o nr e s e a r c ho ne n v i r o n m e n t a lf r i e n d l ya n df l o a t a b l ec a r r i e rm a t e r i a l sx i a n m i n gw a n g ( b i o p h y s i c s )d i r e c t e db yp r o f e s s o rz e n g l i a n gy ua b s t r a c te n v i r o n m e n t a li s s u e sa r et h ee t e r n a lt h e m ef o rh u m a nb e i n g 、肌t ht h ed e v e l o p m e n to fm o d e mc h e m i c a li n d u s t r y , e n v i r o n m e n t a li s s u e sh a v eb e c o m ei n c r e a s i n g l yp r o m i n e n tt h e s ey e a r s n a t u r a lm a c r o m o l e c u l em a t e r i a l sh a v e b e e nw i d e l yu s i n ga sc a r r i e rm a t e r i a l sf o rl o n gp e r i o dd r u gd e l i v e r ys y s t e mi na g r i c u l t u r a la n dp h a r m a c e u t i c a lf i e l d sd u et ob i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o l o g i c a ls a f e t y a m o n ga l lt h ea p p l i c a t i o nf i e l d s ，m i c r o c a p s u l ec a r r i e r sa l et h em o s ta t t r a c t i v e i nt h i sp a p e r , e n v i r o n m e n t a lf r i e n d l yc a r r i e rm a t e r i a l sb a s e do na l g i n a t e ，c h i t o s a na n do t h e rn a t u r a lp o l y m e rm a t e r i a l sw e r ep r e p a r e dt h r o u g hm i c r o e n c a p s u l a t i o nt e c h n o l o g y m o r e o v e r , o nt h eb a s i so fr e s e a r c ho nr e l e a s em o d e l ，as i m p l ea n dp r e c i s em o d e l i n gm e t h o dw a sp u tf o r w a r d t ob e g i n 谢t l l ，ak i n do ff l o a t a b l ea v e r m e c t i n - a l g i n a t em i c r o c a p s u l e s ，嘶t l le x c e l l e n tf l o a t a b l ea b i l i t ya n ds u s t a i n e dr e l e a s ep r o p e r t y , w a sp r e p a r e db ym i c r o h o l e f r e e z i n g m e t h o d ，u s i n gs o d i u ma l g i n a t ea ss h e l lm a t e r i a l s ，a v e r m e c t i na sm o d e ld r u g s ，( n h 4 ) 2 c 0 3a sb l o w i n ga g e n t t e s t sw i t h o u ta n yd i s t u r b a n c ei nd i s t i l l e dw a t e rs h o w e dt h a tt h ef l o a t a b l er a t ei sg r e a t e rt h a n8 0 a f t e r5c l a y s t e s t si n5 0 a l c o h o ls o l u t i o n ( 3 0 c ，12 0 r p m ) s h o w e dt h a tt h ef l o a t a b l er a t ei sg r e a t e rt h a n9 0 a f t e r8h o u r s a p p r o p r i a t ea m o u n t so fm i c r o c a p s u l e sw e r ei m m e r g e di n5 0 a l c o h o ls o l u t i o nf o r3h o u r s ，a n dt h e ns h a k e ni nas h a k e r ( 3 0 。c ，1 2 0 r p m ) a p p r o p r i a t et e s ts o l u t i o n sw e r et a k e nt od e t e c ta b s o r b a n c ev a l u ea t2 4 5 n me v e r yo n eh o u r i ts h o w e dt h em i c r o c a p s u l e sh a v ee x c e l l e n ts u s t a i n e dr e l e a s ep m p e r t y i na d d i t i o n ，t oi m p m v et h ef l o a t a b l ea b i l i t y , ak i n do fi n t r a - h o l l o ws o d i u ma l g i n a t em i c r o c a p s u l e sw a sp r e p a r e db yi m p r o v i n go nt h ee x p e r i m e n tc o n d i t i o n s t h ef l o a t a b l e1 1 1a b s t r a c tr a t ei sl a r g e rt h a n8 5 i nd i s t i l l e dw a t e ra f t e r12d a y sa n dl a r g e rt h a n9 0 a f t e r8h o u r su n d e rt h es a m ec o n d i t i o n s 邵t h ef i r s te x p e r i m e n t t h er e l e a s ep r o p e r t yw a sa l s oe x c e l l e n tu n d e rt h es a m et e s tc o n d i t i o i l s m o r e o v e r , c h i t o s a ng a s t r i cr e t e n t i n g f l o a t i n gm i c r o s p h e r e sb a s e do ns o d i u ma l g i n a t ea n dc h i t o s a nw e r ep r e p a r e db ya d d i n gn e wi n g r e d i e n ta n di m p r o v i n go nt h ee x p e r i m e n tc o n d i t i o n s t h ef l o a t a b l er a t ei sa b o u t8 0 i nd i s t i l l e dw a t e ra f t e r5d a y s t e s t si np b s ( p h 7 4 ，3 7 c ，12 0 r p m ) s h o w e dt h a tt h ef l o a t a b l er a t ei sg r e a t e rt h a n5 0 a f t e r3h o u r s t h ef l o a t a b l ea b i l i t yc a nm e e tt h ep r a c t i c a ld e m a n d st os o m ee x t e n t a f t e rb e i n gi m m e r g e di np b s ( p h 7 4 ) f o r3h o u r s ，t h es o l u t i o n 谢t l lm i c r o c a p s u l e si ni tw a ss h a k e ni nas h a k e r ( 3 7 。c ，12 0 r p m ) t e s ts o l u t i o n sw e r et a k e nt od e t e c ta b s o r b a n c ev a l u ea t2 8 0 n me v e r yo n eh o u r t h er e s u l t ss h o w e dt h em i c r o c a p s u l e sh a v ee x c e l l e n ts u s t a i n e dr e l e a s ep r o p e r t y l a s tb u tn o tl e a s t ，g m ( 1 ，1 ) m o d e l s ，z e r ok i n e t i c sm o d e l s ，h i g u c h im o d e l sa n dr i t g e r - p e p p a sm o d e l sw e r ee s t a b l i s h e dt os i m u l a t ea n dp r e d i c tr e l e a s eb e h a v i o ro ft h em i c r o c a p s u l e sb a s e do nt h ed a t aa b o v e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h es i m u l a t i o nv a l u ea n dp r e d i c t i o nv a l u em a t c h e dt h ef a c t u a lv a l u ev e r yw e l l ，b o t ho ft h es i m u l a t i o na c c u r a c ya n dt h ep r e d i c t i o na c c u r a c yw e r eh i g h o nt h i sb a s i s ，as i m p l ea n dp r e c i s em o d e l i n gm e t h o dw a sp u tf o r w a r d ，w h i c hp r o v i d e das i m p l e ，r a p i da n dr e l i a b l et o o lf o rt h er e s e a r c ho nr e l e a s em e c h a n i s ma n dam e t h o df o rf e a s i b i l i t yv a l i d a t i o no fa p p l i c a t i o n , a n di sa l s ov a l u a b l et oe x p e r i m e n td e s i g n k e y w o r d s ：e n v i r o n m e n t a lf r i e n d l ym a t e r i a l s ，k i n e t i c sm o d e l s ，m i c r o c a p s u l a t i o n ,s u s t a i n e dr e l e a s e ，f l o a t a t i o ni v中国科学院硕士学位论文原创性声明本人呈交的学位论文，是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，所有数据、图片资料真实可靠。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含他人享有著作权的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确的方式标明。本学位论文的知识产权归属于培养单位。本人签名：第一章引言第一章引言环境问题和人类健康问题是二十一世纪乃至人类永恒的主题，粮食问题也是当今世界四大难题之一n 1 。其中环境问题尤为引人关注，自从1 9 7 2 年以来已经受到举世公认，并在当年的联合国人类环境会议上建议将其开幕日6 月5 日定为“世界环境日”。中国政府也在1 9 9 3 年世界环境与发展大会之后，编制了中国2 1 世纪议程白皮书，郑重声明了走经济与社会协调发展道路的决心。现在全世界人口达6 6 亿，我国人口已达1 4 亿。所以无论对整个世界还是对中国，粮食问题都至关重要。据资料报道，每年全球生产塑料垃圾1 7 亿吨，我国达1 1 0 0万吨，占世界总量的6 。环境一旦被污染，随之而来的就是粮食安全问题和人口健康问题。保护好我们的生存环境，已经迫在眉睫了。随着全球环境的恶化，粮食生产和人类健康都受到不同程度的威胁，逐渐减少的耕地面积与不断增加的人口之间的矛盾日益尖锐，人们逐渐意识到保护生态环境对于人类生存和健康的重要性。如何在满足人类各种需求的同时实现可持续发展，妥善解决这一问题，已成为当务之急。1 1 环境友好材料概述环境友好材料是指一类与环境兼容性好，在满足人们多种需要的同时能够有效保护环境的材料。严格地讲是指在自然界微生物( 细菌、真菌) 、自然因素( 光、水、热或其他条件) 及其他因素的作用下，会产生分子量下降、物理性能降低等现象，并逐渐被环境消纳的一类材料，亦可称为可降解材料或者生态环境材料，其中生态环境材料这一概念首先由日本科学家于1 9 9 0 年l o 月份提出髓1 。它们从制造、使用、废弃直至再生循环利用的整个过程都能够和环境相协调，消耗的资源和能源少，对生态和环境污染小，再生利用率高，对人类社会的可持续发展有很重要的意义。本文下面关于环境友好材料的讨论叙述中，如无特别说明，主要指针对可降解高分子材料。环境友好材料的研究内容应该包括如下几个方面：环境友好漂浮载体材料的构建研究( 1 ) 开发方向问题当前面临的环境问题很多，这些问题都可以成为开发方向。针对这些存在的问题，可以从根本上改进，彻底脱离以前的系统：也可以开发现有材料( 如石棉、氟利昂、多种化学农药等) 的替代材料。( 2 ) 取材问题即源材料问题，根据具体需要，综合考虑来取材。最好的取材来源是那些取之不尽、用之不竭的材料；还可以取材于现有的废物或者污染材料，变废为宝。在这个环节涉及到生物可降解技术、废物的再资源化技术、环境污染修复技术等等。( 3 ) 研究开发、产业化问题确定了功能目标，源材料选定后，面对的就是这个环节。这个环节涉及到节能技术、节源技术、洁净技术、环境降解技术等等，即在生产过程中要考虑到如何节省能源、资源，追求产品的质量( 如纯度) ，还要考虑到应用时的时空复杂多变性。( 4 ) 应用问题因为时空的多变性，产品应用于实践之中会存在各种各样的问题，而且很多是未曾预料到的，这就需要及时处理。( 5 ) 环境友好性评价问题即应该如何正确全面的评价材料的环境友好程度，因为毕竟不受时空限制的完全的绿色材料很少。环境友好材料的自然降解类型包括生物降解和非生物降解，其中生物降解根据降解机理和破坏形式分为完全生物降解和破坏性降解。前者是指高分子经微生物作用，在一定时间内能够完全分解为二氧化碳和水；后者是指高分子经微生物作用仅能分解为散乱碎片。非生物降解则包括光降解、热降解、水解以及氧化降解等。实际中，高分子材料的降解往往同时具有上述两种降解类型，如光生物降解、光碳酸钙降解、光氧生物降解等。不过，最主要的降解途径是高分子主链的开裂。环境友好材料的降解过程分两种，其中基于生化作用的降解主要分三个阶段：高分子材料表面的微生物黏附；高分子在表面微生物分泌酶的作用下经水解氧化等反应而发生的高分子断裂；断裂的低相对分子质量碎片经代谢最终形成二氧化碳、水等。由于酶一般只和极性高分子才能很好的黏附亲和，由此可见极性是高分子发生生化作用降解的必要条件。而基于生物物理作用的降解方式为：首先微生物侵入高分子材料，细胞由于体积的增大而导致材料发生机械性破坏。由此可见，高分子材料的生物物理作用降解性与其结构有很大关系。对高分子材料的生物降解性能的评价体系主要有国际通行的i s o 、美国的a s t m 等。第一章引言天然高分子材料是一类重要的环境友好材料，与合成高分子材料和微生物生产高分子材料比较，其价格低廉，同时还是地球上最丰富的可再生资源之一。它包括动物类和植物类。其中动物类有甲壳动物的甲壳质、核糖核酸、脱氧核糖核酸、各种蛋白质如酶等，以及动物的体外分泌物如虫胶、蚕丝等等；植物类有纤维素、木质素、淀粉、天然橡胶、杜仲液、生漆液以及植物蛋白质。天然高分子材料最显著的特点就是生物可降解性。基于资源的可持续利用、环境保护、生物体系的亲和性以及生物可降解性等特点考虑，人们对于可再生的天然高分子材料寄予了新的期望，以天然可再生高分子为原料制备新的可降解载体的研究开发日益引人注目，其研究的深度与广度都在大踏步前进，其应用范围也越来越广泛。目前，研究和应用较多的几种天然高分子材料主要有：淀粉、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、阿拉伯胶等。应用范围主要涉及农业、工业、医药等领域，近年来尤其以医药领域的研究最为火热。上述天然高分子材料由于来源丰富、价格相对低廉、无毒无害，并且降解几乎不留痕迹，不对环境造成二次污染，更难能可贵的是与人体的生物相容性和生物安全性，因而广泛用作农药和医药的长效型药物释放系统的载体材料，其中尤以微囊( 球) 载体的应用与研究最为广泛。1 2 微囊化技术应用概述微囊是近几年发展的一种新剂型，它以聚乳胶、白蛋白、壳多糖等为成膜材料通过微囊化技术制成球形给药系统，药物活性成份则分散或包埋在囊壁材料中而形成球状实体，从而达到药物控制释放的效果踢。其中成膜材料叫囊壁，被包覆物叫囊芯。囊壁材料具有成膜能力，并把将囊内空间与囊外空间隔开以形成特定几何结构的物质，其内部可以是填充的，也可以是中空的h 1 。囊芯根据实际需要而进行选择，囊壁材料则根据囊芯性质、使用环境及经济因素等选择。由于微囊的诸多优势，其研究和应用范围越来越广，并在商业上取得了巨大成功。1 2 1微囊化技术在农业方面的应用微囊化技术在农业方面的应用历史比较长，目前的研究与应用已深入到多个方面，其中以在农药和肥料方面的应用较为常见。环境友好漂浮载体材料的构建研究1 2 1 1在农药方面的应用农药微囊制剂通过控制农药有效成分缓慢释放，延长持效期，减少农药用量，降低毒性与药害。同时因微囊农药不易被大气、阳光和雨水破坏及流失，可有效控制农药对地下水的污染，保护生态环境。微囊剂是农药剂型中技术含量最高的一种，它将成为今后农药新剂型的发展方向畸3 。自1 9 7 4 年美国p e n n w a l t 公司率先推出甲基对硫磷商品微囊剂以来，目前已有住友、瑞士先正达、罗纳、拜尔等多家国际知名公司热衷于微囊剂的开发，市面上已经有数十个品牌和规格的商品。它们采用的都是界面聚合或原位聚合法，活性成分主要集中在除草剂和杀虫剂踊1 。而目前农药微囊的研究主要是采用界面聚合法、原位聚合法、复合凝聚法等。倪春耕旧、傅桂华、周菁啪、熊忠华嗍等采用界面聚合法分别成功地制备了辛硫磷、杀螟硫磷微囊。其中熊忠华等的实验表明经鱼藤酮微囊悬浮剂的恒定释放天数为2 2 d ，具有优异的控释作用，并且在1 2 5 w 人工紫外光照6 d 后降解率为3 5 7 4 ，显示出较强的抗光降解性能。袁青梅n 们、赵德1 、冯薇n 习、周菁n 3 1 等采用原位聚合法分别制备了鱼藤酮、毒死蜱、溴氰菊酯、拟除虫菊酯微囊。杨恺n 钔、王广远n 射等根据复合凝聚法分别制备了制备了阿维菌素、锌硫磷微囊。1 2 1 2 在缓释肥方面的应用研究表明，肥料的施用和粮食产量的高低密切相关n 6 1 ，但传统的化肥存在诸多不足，与普通化肥和复合肥相比，控释肥的养分释放曲线与作物的需求变化曲线更为接近，即利用率更高，而且还可以防止化肥在空气中分解，提高肥效，延长肥料作用期，因而对作物的生长更为有利。施卫省等n 铂以桐油为原料对尿素进行包膜，通过与普通尿素相比发现，控释尿素初期溶出率比普通尿素初期溶出率下降比率大，较好地满足烟草生长对养分需求特点，且施包膜尿素比施普通尿素烟草叶片干物质产量增加，唐辉等n 胡对桐油包膜肥料表面等作了细致的研究。陈强等n 町以壳聚糖、聚乙烯醇、淀粉为原料，通过共混、交联制备了缓释肥料包膜。吴德喜等伽1 发明了一种环境友好型的肥料包膜方法。除了高分子材料，无机材料也可以用于肥料的包膜囊化。如g o l o v l vy ui第一章引言等1 等发明了硫磺包膜技术，k o r e ai n s t i t u t eo fs c i e n c ea n dt e c h n o l o g y 2 2 1则提出了用硅酸盐来包膜肥料的专利。利用微囊化技术实现肥药双效合一与高效利用，也是今后农业发展中的一个极有潜力的方向。1 2 2 微囊化技术在生物医药方面的应用1 2 2 1在生物方面的应用微囊还可以用于生物质的固定化，如硫酸纤维素钠聚二丙烯基二甲基氯化铵中空生物微囊体系在动物细胞、微生物细胞固定化方面有良好的固定效果并且具有良好的生物相容性、传质性。姚善泾等1 2 3 】介绍了一种生物微囊体系在生物质固定化中的应用情况；付颖丽等口4 1 研究了海藻酸钠和壳聚糖微囊对大肠杆菌的固定，而且通过将制备的微囊植入小鼠腹腔来研究该微囊的生物相容性，结果显示微囊具有良好的生物相容性乜射。1 2 2 2 在医药方面的应用第一个微囊专利申请是1 9 3 6 年美国大西洋海岸渔业公司提出的用石蜡制作鱼肝油明胶微囊，即是医药方面的。目前世界上已有多种微囊药物投入生产。药物微囊化可提高药物在肠胃中的稳定性，降低药物毒副作用，同时可以实现靶向释药治疗；通过采用对激素、糖等内部信号或者磁、热、超声波等外部信号敏感的智能材料作为囊壁，可以根据患者病理信号实现药物智能控释。如在微囊药物中加入磁性材料，则在外磁场的作用下可使药物集中到肿瘤部位实现专一靶向性【2 6 】o国内于炜婷等乜7 1 以酵母菌p i c h i ap a s t o r i sg s l l 5 为模型菌株，制备了海藻酸钠一壳聚糖微囊作为肠道反应器。胡鲲等啪1 制备了恩诺沙星微囊。国外的相关研究更为火热。s h i r a i s h is 矧、s u g a w a r as 圳、h a r ipr m l 、t a k k as 口羽、s e z e rad 3 3 等分别成功的完成了对n i c a r d i p i n eh c i 、p r e d n i s o l o n e 、n i t r o f u r a n t o i n 、n i c a r d i p i n eh c i 、t i m o l o l 的囊化，w h i t e h e a dl 等d 4 1 开发了能延长胃内滞留时间的海藻酸钙漂浮剂。环境友好漂浮载体材料的构建研究关于微囊在生物医学方面的更多应用，可以参看刘袖洞等3 的文章。1 2 3 微囊化技术在食品方面的应用微囊在食品工业中的应用主要包括：食品微囊化、食品添加剂微囊化、营养素微囊化以及酶的微囊化。凡是食品中需要改变形状并保持其特定性能的都可作为囊芯。如含有高度不饱和脂肪酸的油脂( 深海鱼油、月见草油等) ，因极易氧化而失去功能，因此有必要微囊化以保持其原有特性。目前食品中的甜味剂阿斯巴甜在酸性饮料中易水解，若制成微囊则稳定性大大提高，可用于汽水等饮料中，且添加到烘烤食品中，受热分解损失也大为降低。再如，微囊化的维生素c 的保存率为9 5 以上汹1 ，而同样未微囊化的维生素c 的保存率仅为4 2 一4 9 。此项技术对于一些酶类如菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶以及猕猴桃蛋白酶等的贮存都具有重要意义。如在香精、香料的生产中，香精或天然香料提取物含有的精油、油树脂等都具有较强的挥发性，容易氧化而改变口味，通过微囊化，就可以得到较稳定的产品。目前在食品工业中最常用的囊壁为植物胶，阿拉伯胶、海藻酸纳、卡拉胶、琼脂等，其次是淀粉及其衍生物，如各种类型的糊精、低聚糖。此外还有蛋白质类、油脂类等。1 2 4 微囊化技术在其它方面的应用微囊还可应用于涂料、纺织、日用化妆品等行业中。如将酞菁铜颜料用丙烯酸树脂制成微囊后，粉尘明显减少，制得的水性墨光泽度高、透明度好，若将其制成汽车涂料，双色效应比未微囊化的更强烈。吕建平等口7 1 研究了微囊化技术在阻燃剂方面的应用；宋健等啪1 研究了热变色色素微囊；王广远等汹1 等研究了微囊化技术在复合电镀中的作用；徐致远等则总结了微囊化技术在乳酸菌囊化中的作用；裴广玲等“n 制备了电泳显示微囊；王允韬、郭慧林、王建平等h 娜1 则制备了一序列彩色电子墨水微囊。1 3 环境友好溘1 乐滞l 7 - 性微囊载体第一章引言131 漂浮材料漂浮材料是一类在医药、农业、工业、食品、交通、军事、娱乐等方面具有广泛用途的一类材料。这类材料在娱乐交通军事等多方面的研究与应用历史很久，如今已成为医药方面的研究热点但在农业方面的应用主要集中在漂浮育苗方面，其研究和应用范围还有待进一步扩大。漂浮材料的研究与应用涉及到多种学科的交叉，如物理、化学、生物、材料科学、纳米科技等等。本文将漂浮材料当前已有的研究应用领域及可能的研究应用领域分为如下三类示意说明见图1 】。其它农药鬻t 一制剂其它惫鸯耽椴，气擎钕图i 1 漂浮材料的支持学科及应用领域水上种植132 环境友好漂浮性微囊载体环境友好漂浮性微囊载体除了具备一般微囊的特性外，还指能够漂浮于指定释放介质中，并且微囊在从制各到使用完毕的整个生命历程中对环境副作用小，上乐遗水娱交它其吕务农药肥料漂浮材料环境友好漂浮载体材料的构建研究环境友好性程度高的一类材料。海藻酸钠、壳聚糖等天然高分子材料因具有诸多优势，可以广泛应用于农药肥料等诸多领域，同时由于这类材料的生物相容性好，因而也被广泛用于生物医药等领域，特别是胃滞留一漂浮控释体系。它们已成为当前制备这类载体材料的研究热点。国内陈繁忠等h 6 1 发明了一种用于控制水体蓝藻过度繁殖的水体浮游生态调节剂；台湾的c h e ngl 等n 7 1 探讨了发泡型f d d s 的漂浮性能和释药性能的几个影响因素。这些因素包括赋形剂的类型，高分子水凝胶材料的种类和粘度，片剂的密度和尺寸大小，发泡剂在整个药剂中所占的重量比率以及释放环境的p h 值等。国外，a t y a b i 等h 8 侧比较广泛深入的研究了茶碱的漂浮型离子交换树脂小球的制备；m u r a t a 等睛制备了海藻酸钠壳聚糖漂浮性小球；j o s e p h 等晦嬲用溶液挥发法制备了p i r o x i c a m 的漂浮性聚碳酸酯微球；e i - g i b a l y 等旧3 利用离子交联法得到了具有漂浮性的褪黑激素的壳聚糖- 辛基唬拍酸钠微球；b a u m g a r t n e r 等嘲1 针对某些大剂量，高溶解度的药物利用h p m c 、微晶纤维素和发泡剂作为原料制备了胃漂浮片；c h o iby 等鄙用c a c o 。或n a h c o 。作为发泡剂制备了海藻酸钠一氯化钙的漂浮型小球，对小球内c o ：发泡剂的用量对于小球尺寸大小、漂浮性能和释药性能的影响做了探讨，结果显示随着发泡剂比例的增大，小球的尺寸大小和漂浮性能也增加，但是小球的力学强度下降，可承受压力降低了一倍，同时还显示使用n a h c o 。作为发泡剂与c a c o 。相比，小球内部孔洞的数量和大小有所提高，但是小球表面较为粗糙，力学强度也不好。1 4 本论文的研究内容及意义我国是一个传统的农业大国，农业有害生物灾害较严重。化学除草剂品种多、防治谱广、防效快，在控制有害生物危害，保护农业生产安全，缓解人口与粮食产量矛盾等方面发挥了重要作用。但随着科学技术的发展，人们环保意识的增强，传统化学除草剂的副作用逐渐显露出来。诸如化学除草剂的毒性以及由于长期大量的使用导致的药害、有害生物抗药性及再猖獗、农产品中农药残留污染、人畜中毒等等一系列问题。最终破坏了农田生态平衡及生物多样性，对环境造成了极大的危害。水体富营养化是世界各国面临的环境问题嘲1 。水体的富营养化会导致大量漂第一章引言浮性水生植物的滋生，这些水生植物的大量泛滥会导致水中缺氧，水质变差，破坏了生态平衡和人类生活环境。传统的化学农药在对江河湖泊、稻田等水面有害浮游生物、蓝藻等的控制与杀灭的同时，也会导致药害、抗药性、农药残留等环境问题瞄7 1 。为此，迫切需要一种能漂浮于水中的可降解药物控释体系，使药物能够在水表面局部区域发挥作用，以便在解决上述问题的同时，解决微囊剂药物的控释漂浮问题，达到保护生态平衡和人类生活环境的目的。为了防治水体环境的富营养化、保护农作物、保持航道的畅通无阻，许多企业、科研人员都投入大量的精力进行新型农药的开发，以期解决农药的环保性、安全性、高效性问题。使用环境友好性程度高的载体材料，完成各种药物活性成份的微囊化包膜，同时还可以充分发挥生物防治、物理防治的优势，实现农业有害生物灾害的综合防治，这是当今世界农药发展的一个重要的发展方向。使用环境友好程度高的载体材料微囊化包膜肥料实现肥效的缓慢释放，是当今世界肥料发展的一个重要的发展方向。利用环境友好的载体材料，实现肥药双效合一与高效利用，也是今后农业发展中的一个极有潜力的方向。另外，目前延长药物在胃内的滞留时间、提高药物的生物利用度可以通过漂浮型释药系统、溶胀及膨胀型释药系统等实现，其中以漂浮性微球释药系统应用最广。胃滞留一漂浮型释药制剂是根据流体动力学原理制备的一种特殊缓释制剂，是一种延长药物在胃内的滞留时间、提高药物的生物利用度的重要途径嘲1 。口服后在胃内能迅速吸水膨胀而漂浮，延长药物在胃中滞留时间，从而减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用，提高药物的生物利用度，提高临床疗效。制备具有良好漂浮性能和缓释性能的胃滞留一漂浮微囊载体，这对胃溃疡、胃癌及十二指肠等疾病的治疗有着特殊意义呻】。本文采用壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠等为囊壁材料，以牛血清白蛋白、阿维菌素等为模型药物，采用锐孔一凝固浴法成功地制备了具有优良缓释性能和漂浮性能的微囊和中空微囊。并且分别利用灰色系统g m ( 1 ，1 ) 模型、零级释放动力学模型、h i g u c h i 模型和r i t g e r - p e p p a s 模型对所制备的微囊的释药性能进行模拟和预测研究以及比较分析，在此基础上提出了一种简单可行的组合模型建模法，为长效释药微囊的释放机理的探讨提供了高效快捷的工具，也为科研人员的实验方案的设计提供了一定的导向作用。环境友好漂浮载体材料的构建研究第二章微囊化技术简介微囊是近几年发展的一种新剂型，它以聚乳胶、白蛋白、壳多糖等为成膜材料通过微囊化技术制成球形给药系统，药物活性成份则分散或包埋在囊壁材料中而形成球状实体，从而达到药物控制释放的效果脚，其粒径大小一般为5 2 0 0 0um ，称为微囊，一般也可以称为微球；若粒径处于1 - 1 0 0 0 n m ，则称为纳米颗粒或纳米胶囊咖。所谓微囊化技术，是一种用天然或合成高分子成膜材料，甚至无机化合物把分散的固体、液体或气体包覆使之形成微小粒子的技术。其中成膜材料叫囊壁( 也称壁材、包膜、外膜等) ，被包覆物叫囊芯( 也称芯材、内核等) 。囊壁材料具有成膜能力，并把将囊内空间与囊外空间隔开以形成特定几何结构的物质，其内部可以是填充的，也可以是中空的n 1 。囊芯根据实际需要而进行选择，囊壁材料则根据囊芯性质、使用环境及经济因素等选择。微囊具有各种各样的形态，常见的有如下几种，见图2 1 。弧形实线表示囊壁实心黑点表示囊：签图2 1 形形色色的微囊形态2 1 微囊化技术研究历史微囊化技术研究大约起源于2 0 世纪3 0 年代，4 0 年代末美国人w u r s t e rde 采用空气悬浮法( w u r s t e r 法) 成功地实现药物包膜；5 0 年代初美国n c r 公司的g r e e nbk n 用复合凝聚法制备出明胶微囊并成功应用于商业领域一无碳复写纸，为此l o第二章微囊化技术简介开创基于相分离的物理化学法的新纪元，为开拓高分子材料的应用领域奠定了基础，随后微囊化技术成功用于囊化农药、医药、染料、香水、饲料、洗涤剂等等；6 0 年代开始，以界面聚合法为代表的基于高分子聚合反应的化学方法逐步走上舞台；7 0 年代微囊化技术工艺日趋成熟，应用范围进一步扩大，并且n a r t y 等人提出了纳米胶囊的概念；8 0 年代以来以日本为代表，在微囊化的研究上取得了一系列研究成果。值得指出的是，纳米胶囊也被成功开发出来，纳米胶囊由于具有许多独特的性质迅速受到研究人员的青睐，并在多种领域成功商业化。2 2 囊壁材料的分类与选择2 2 1 囊壁材料的分类可用作囊壁的材料多种多样，常见的主要是几种及其特点见表2 1 。表2 1 常见囊壁材料的分类环境友好漂浮载体材料的构建研究合成高分子有部分是可降解的，如聚乳酸无毒，无刺激，具有优良的生物相容性。这类材料一般无毒、稳定、成膜性好，但制备过程中的副反应对微囊性质有明显影响，还需要使用大量有机溶剂，成本高，对环境危害大。目前开发新的无机壁材也有很大发展空间。李珠柱等砸研究表明：空心多孔s i 0 2 纳米颗粒可望作为理想的新一代农药保护型控释载体。2 2 2 囊壁材料的选择原则壁材是影响微囊性能的关键，而且在微囊化过程中消耗量最大，囊壁材料选择的合适与否，至关重要。一般从以下方面考虑：( 1 ) 囊芯油溶性囊芯需选水溶性囊壁材料，水溶性囊芯则选油溶性囊壁材料，即囊壁材料应不与囊芯反应，不与囊芯混溶；( 2 ) 囊壁自身性质如成膜性、溶解性、渗透性、稳定性、毒性、粘度、电性能、吸湿性、可聚合性等；( 3 ) 应用需求如应用中要求的缓释性能、漂浮时间等：( 4 ) 使用环境也及微囊的释放环境，一般结合( 3 ) 综合考虑；( 5 ) 经济因素在功能相差不大的条件下，优先选择价廉的；( 6 ) 环境友好程度尽量选择在整个寿命过程中环境友好程度高的。如制备过程中少用或不用有机溶剂、使用废弃后能降解等等。从保护环境、可持续发展观点看，目前较为切实可行的是用天然高分子材料作为囊壁，其中主要是阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、壳聚糖等。其中单用较常见的包括明胶、壳聚糖、海藻酸钠等；二元混用常见的包括阿拉伯胶+ 明胶、海藻酸钠+ 壳聚糖等。究竟选择哪种方式，一般需考虑应用需求，比如明胶单用时，其密封性能并不是很好，缓释性能不够理想；另外半合成高分子材料也是不错的选择，如乙基纤维素是一种难溶性载体材料，有较大黏性，作为载体材料其载药量大、稳定性好，不易老化，释药不受p h 值影响。2 3 微囊的制备方法经过近8 0 年的发展，微囊从微囊化方法到研究和应用范围都发生了巨大的变1 2第二章微囊化技术简介化。根据活性药物和囊壁的性质、微囊的粒径、释放性能以及靶向性要求等，可选择不同的微囊化方法，不同制造方法得到的微囊粒径一般不一样。微囊化方法多种多样，目前并没有统一的划分标准，有些方法应用的原理是跨越两类或者处于两类的边缘，很难讲清究竟应该归为哪一类。传统的划分方法是按照制备原理大致分为四大类，见图2 2 所示：微囊制备方法li 基十物皿原理基j 二化学原理基十物化原理、u ，- 空，i ：悬浮法界面聚合泫j 弘凝聚法生物微囊法喷雾法原位聚合法复合凝聚法锅包泫油相分离法脂质体静电结合法锐孔凝浴法粉术床法无机囊蹙微囊十燥浴法图2 2 微囊的制备方法物理法的特点是囊壁和囊芯颗粒通过物理方法混合在一起，囊壁材料流过囊芯材料的周围形成微囊剂。化学法是利用在溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊。物理化学法是通过改变条件使溶解状态的囊壁材料从溶液中析出并将囊芯材料包覆形成微囊。目前研究较多的主要是界面聚合法、原位聚合法、锐孔一凝固浴法、复合凝聚法、生物微囊法等。典型的界面聚合法是指两种反应单体分别溶于互不相溶的两种溶剂中，在互不相溶的两相界面上发生缩聚反应或加聚反应。制备过程为：将两种反应单体分别溶于互不相溶的两种溶剂中，再将有机相分散在连续相中，混入适宜的乳化剂以形成水包油或油包水乳液，两种聚合反应单体分别从两相内部向乳化液滴的界面移动并迅速在相界面上反应生成聚合物将囊心包覆而形成微囊。倪春耕等眦人根据此法成功的制各了辛硫磷微囊悬浮剂。原位聚合法微囊化过程中，单体成分及催化剂全部位于囊芯材料液滴的内部环境友好漂浮载体材料的构建研究或者外部，其反应条件为单体是可溶的，故聚合反应亦在囊芯材料液滴的表面发生，且生成的聚合物薄膜可覆盖液滴的全部表面。分散介质可以采用气体、水、有机溶剂。目前已有用于鱼藤酮、毒死蜱、溴氰菊酯微囊的制备n h 羽。锐孔一凝固浴法通常利用海藻酸钠制备。制备过程中可以达到极高的环境友好程度，而且操作简单，设备要求不高，可以自行设计简陋设备。特别值得指出的是，该法不仅用来制备实心微囊，也可以用来制备空心微囊，目前此种制备方法在国内使用频率不高。w h i t e h e a d 等2 制用锐孔一凝固浴法得到直径在2 5 m m 左右的海藻酸钠一氯化钙小球，然后在4 0 c 的液氮内快速冻结，最后再冷冻干燥2 4 h 。所得小球具有良好的漂浮能力，能够在胃液中漂浮超过1 2 h 。此法详述参见后文。复合凝聚法是相分离法的一种，它是利用两种带相反电荷的高分子材料作囊壁，将囊芯分散在囊壁水溶液中，在一定条件下相反电荷的高分子材料互相交联，形成复合物后溶解度降低从溶液中凝聚析出而成囊。其中研究较多的体系是明胶一阿拉伯树胶体系。主要原因是明胶一阿拉伯树胶可生物降解，不产生环境问题，并且制备过程可由p h 大小调节，易于控制。杨恺等n 帕人根据此法成功制备了阿维菌素微囊。物理法由于囊化不完全，产量低，粒径较大，故很少用于农药制剂。界面聚合法反应条件温和、囊壁性能便于调控、选择范围宽。但在制备过程中需使用大量有机溶剂，并且囊壁为合成高分子材料，很多不能自然降解，其土壤残留不可忽视。而复合凝聚法所使用的囊壁为天然高分子化合物，原料来源广、无毒、无污染、可自然降解。由于密封性的要求，生物农药的生产只能用相分离法，因为生物活性成分不可能穿透其它方法合成的密封层泓3 。2 4 微囊中活性成分的释放经微囊化的药物活性成分，一般要求能根据需要定时定量的从微囊中释放。药物释放一般要经过释放介质渗入囊壁到达囊内、囊芯药物溶解、囊芯药物水溶液扩散、表面解吸等一系列过程。见图2 3 。1 4第二章微囊化技术简介囊：落囊壁介质释放介质透过囊肇进入囊内药物饱和溶液经囊鼙扩散到释放介质图2 3 微囊药物的控制释放过程微囊中药物的释放形式有如下几种：( 1 ) 扩散指药物透过囊壁的物理性扩散。在液态环境中，液态介质向微囊内渗透而形成浓度梯度，囊内外的浓度梯度是扩散的动力之一；( 2 ) 囊壁的溶蚀和降解此速度取决于释放介质本身的性质、p h 、温度及囊壁材料的性质等。此过程中一般同时伴随物理和化学过程；( 3 ) 表面药物脱吸附释放被微囊表面吸附的药物成分或者由于上述两种方式而穿过聚合物膜的活性成分，在表面解吸而释放；(