（应用化学专业论文）脂肪胺取代蒽醌衍生物及其前体化合物合成.pdf

摘要 以生物还原抗肿瘤药物的作用机制为基础，设计、合成了一系列的脂肪胺取 代蒽醌衍生物及其前体化合物。 以氨基蒽醌、羟基葸醌( 隐色体) 为起始原料，分别和环氧化合物以及初级 脂肪胺发生n 一烷基化反应和胺化反应制备了脂肪胺取代蒽醌衍生物。考察了卜 氨基蒽醌、1 ，4 一二氨基蒽醌为原料与环氧氯丙烷的缩合反应，研究了氨基葸醌 n _ 烷基化反应的机理和具体条件，合成出一系列的具有潜在抗肿瘤活性的氨基葸 醌蒽醌衍生物。同时研究了已合成的中间体( 3 一氯_ 2 一羟基环氧丙烷氨基) 蒽醌 的一系列反应，如闭环反应、水解反应、胺化反应，合成出了相应的产物。 研究了l ，4 一二羟基蒽醌和l ，4 ，5 ，8 一四羟基蒽醌( 隐色体) 与对甲基苯 磺酰氯发生o 一烷基化反应合成出( 对甲基苯磺酰氧基) 蒽醌衍生物，此衍生物 容易和初级脂肪胺发生氨解反应得到的相应的氨基葸醌。 为了考察和探索其他一些重要脂肪胺取代葸醌的前体化合物的合成，研究了 羟基蒽醌的羟基葸醌的氧化反应、氨基蒽醌和羟基葸醌选择性保护、蒽醌的碘化 反应等。用无溶剂合成技术，以二胺化合物和1 ，4 ，5 ，8 一四羟基葸醌( 隐色体) 发生胺化反应制备了抗肿瘤药物m i t x a n t r o n e 及其烟酸衍生物，得到了较佳制备 条件。 以较高的收率和纯度制备了生物还原抗肿瘤药物a q 4 n 的含氯芳香羧酸酐前 体化合物，即四氯邻苯二甲酸酐的选择性脱氯反应，同时用络台物法纯化了芳香 羧酸酐中间体如邻苯四甲酸酐。 关键词生物还原抗肿瘤药物脂肪胺取代蒽醌衍生物前体化合物氨基葸醌 羟基葸醌( 隐色体)n 一烷基化反应胺化反应o - 烷基化反应 a b s t r a c t as e r i e so ff a t l ) ra r n i n es u b s n t u t e d 蛐m r a q 珂n o n e s 锄dt h e i rp r e c u r s o r yc o m p o u n d s w 晒d e s i 印e d 锄d 掣n m e s i z e do nm eb 撕so fm e c h 蛐i s mo f b i o - r e d u c 畦v ea 1 1 t i t u m o r d 】毗g s n a l k y l a t i o na r i da 1 1 l i n 撕o nf 幻mm ea i l l i n o - 锄dh y d r o 珂l - 锄m r a q u i n o n e s 粥t l l e s t a 而n gm t e n a l sr e a c t i n gw i me p o ) 叫c o m p o 吼d sa n dp r i m r yf a 斜a i r i i n e sw a s i n v e s t i g a l e df b m t 1 ep o s s i b l em e c h 8 i l i s m 她da1 a 唱ee ，( t e n lo fr e a c 矗o nc 蛐d i t i o n s 1 a l l l i n o 锄dl ，4 一d i a m i n o 锄m r a q u i n o n e sr e a c t i n gw 弛印i c h l o r o h y 嘶np r o “d e da s 积e s o f ( 删p r o p y l 锄i n o ) 锄t l l 】a q u i n 伽e s p r 印a r e d i n t e 肌e d i 砒e ( 3 一c l l l o r o 一2 - h y d r o ) 叮1 p r o p y l 岫o ) 锄t h r a q 伍n o n ew a sp r o c e e d e d 谢t hr i n g - d o s i n g r e a c t i o 玛h y d r 0 1 y s i sr e a c t i o na l l d 础n a t i o nr c t i o nt og i v ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t s ( t b s y l o ) 可) a n m r a q l 】i n o n ea n a l o g s w e r e 科i l m e s i z e d f b m l ，4 一d i a n d 1 ，4 ，5 ，8 t e t r ah y d r o 列柚m r a q u i n o n eb y c o n d e n s a l i o n r e a c t i o n 谢t 1 1 p - t o l u 锄e s u l s u l f o f l y lc h j o r i d eu n d e rb a s eca c a l y s 拓t h eu s a g eo fm e s ei n t e m l e d i a t e s a sp r e c t l r s o r si s 肌e f f b c t i v ep a mf o rt l l e 科n t l e s i so f 枷n o a i l t l l r a q 伍n o n e sw h i c ha f e i m r e a d i l ya v a i l a b 】ef 如mh y d r o 珂粕t 1 1 r a q l i j n o n e s f o rm ef h r t h e re ) 币l o r a 6 0 nt om el l s e f u li n t e r h l e d i a t e so fa i i l i n o 锄m r a q l l i n o n e s ， s e l e c t i v ep r o t e c t i o no fh y d r 呵a n t h r a q 血o n e sa n d 蛐i r m a n t h r a ( 棚n o n e s ，a 对d a 矗o n o fh y d r 呵a n t l l r a q 证n o n e sa n di o d i n a 右o no fa n t h r a q i l i n o n ew e r ee x a l l l i n e du n d e r s o m ep r e l i m i n a i yr e 枷0 nf k t o r s h 1a d d i t i 叽，w eh a v e p r 印a r e dt h ep r e c u r s o 叮c o m p o u n d so fb i o r e d u c t i v e a 1 石啪o rr e a g e n ta l 翠na n dp 嘶每a r o m a t i ca l l l l y 拍d ed e d v a t i v e s - p y r o m e l l i t i c d i a n h y 嘶d eb yu s i n gf o m 缸n g c o l n p l e x k 吖w b r d s b i o r e d u c t i v e a n t i t 哪o r d f l j g sf a t t y 唧i n e s u b 鲥n i t e d - 锄t 1 1 r a q u i n o n e sp r e c u r s o 哆c o m p 删n d s a m i n o a n m r a q u i n o n e s h y d r o w a n t l l r a q u i n o n e s n a l l c y i 撕o n a m i n 撕o n o a l k y l a l i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得玉 津理工大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 学位论文作者签优影签字帆6 年。月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津理工大堂有关保留、使用学位 论文的规定。特授权天津理工大学可以将学位论文的全部或部 分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编，以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送 交论文的复本和电子文件。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：么恁岂 导师签名：伊；绛 签字日期：州年2 月7 目签字日期：如。饵月2 日 第一章前言 前言 生物还原药物( b i o r e d u c t i v ed r u g s ，简称b d s ) 是能在生物体内的乏氧条件下被 还原，产生具有细胞毒性的还原产物的一类药物。b d s 具有乏氧选择性细胞毒作用，可 选择性地杀死肿瘤乏氧细胞，对正常细胞无毒或低毒，单独使用或配合放、化疗可明显 提高癌症治愈率，是针对乏氧细胞的新型靶向抗癌药物，被认为是目前抗癌药物中最具 前景的一类，是当前国际抗癌药物研究的主要热点领域之一。 英国、美国、新西兰是b d s 研究的主要国家，英国医学研究会的p a t t e r s o na v 、曼 彻斯特大学s a u n d e r s 仲教授等在b d s 的酶学，t p z 、r b 9 0 7 4 0 、r s u l 0 6 9 的药理和应用方 面进行了较系统研究，奥克兰大学药学院w i l s o nw r 教授、斯坦富大学s i i mb g 教授等对 b d s 引起的d n a 损伤、乏氧选择还原化学、肋s 药理和作用机制等作了细致研究。大量的 研究表明“，凹s 是通过细胞内还原酶作用，在乏氧状况下( 肿瘤乏氧细胞内) 发生单 电子或双电子还原生成具有细胞毒的还原产物，引起d n a 单链和双链断裂、染色体畸变 或引起d n a 链交联而杀死肿瘤细胞。因氧化还原电位比氧低，肋s 只在乏氧条件下被还原 酶活化发生生物还原变为细胞毒，在正常细胞中因氧压高而不被还原酶活化，因此对正 常细胞毒性小或无毒。随着叻s 作用机理、对d n a 损伤以及乏氧问题研究的臼趋深入和成 熟，对新型生物还原化合物的设计、合成、活性评价和筛选将成为肋s 研究极为重要、 非常有前景的工作。 目前发展的叻s 主要有四类“1 ：醌类化合物以吲哚醌核为基础，包括丝裂霉素c 及其类似物；芳香族n 一氧化合物，如t p z ；脂肪族n 一氧化合物，如a 锨n ；硝基杂环化合 物，如s n 2 3 8 6 2 。上述几类物质已作为抗癌新药开发，并有几种化合物进入i 、临床 研究。近期研究表明。4 。，含有烷基侧链的胺n 一氧化合物是一类低毒b d s ，在乏氧条件下 被酶还原活化生成带正电荷的碱性胺分子，从而对d m 产生强亲台性。其优点为：脂肪 n 一氧化物在乏氧条件下容易进行代谢还原，代谢还原容易被氧抑制；前体结构中胺n 上 的正电荷被氧屏蔽，对d n a 的亲合性低，被正常细胞溶酶体的吸收少，有利于药物向乏 氧细胞扩散。脂肪n 一氧化物为b d s 分子设计提供了一类良好的结构单元。 最近英国u l s t e r 大学的m c k e o w l ls r ，h e j a m d i 州等开发的新药a q 4 n 引起同行的关注， 对其药物动力学、放化疗应用、d n a 损伤进行研究表明“一。，a q 4 n 对多种实体瘤乏氧细胞 有效，对高恶性、侵袭性和继发性癌症更为敏感有效，a q 4 n 为低毒前体药物，在乏氧条 件下被还原为稳定化合物a q 4 ，a q 4 具有较高的d n a 亲合性，对肿瘤细胞有良好的杀灭能 力，同时具有拓扑异构酶j i ( t o p o i s 0 i h e r a s e i i ) 抑制剂功能，可抑制肿瘤细胞的再生。 a q 4 n 化学结构为1 ，4 一双( 2 一( 2 一二甲基氨基一氮氧基) 乙基 氨基 5 ，8 一二羟基葸醌。 该研究表明脂肪n _ 氧化合物中引入葸醌环有助于降低毒副作用、提高乏氧细胞毒比，是 一类非常好的b d s 分子结构单元。 北京大学基础医学院在国家基金支持下合成了一些喹喔啉双氮氧化物和苯并呋喃 n 一氧化物并对其乏氧细胞毒作用进行了研究“。“1 ，表明喹喔啉环上取代基电效应是影响 第一章前言 乏氧细胞毒作用的重要因素，喹喔啉双氮氧化物q n 一2 0 1 3 具有中度的乏氧细胞毒性和 定放射增敏作用，显示q n 一2 0 1 3 本身并不是理想的生物还原药。该项研究说明喹喔啉芳 香族n 一氧化合物和呋喃n 一氧化合物不是好的b d s 分子结构单元。 全面分析国内外文献资料表明，目前发展的各类b d s 应用于肿瘤治疗，尚存在毒副 作用大，乏氧细胞毒性比低、在组织细胞中扩散性较差等问题。a q 4 n 被认为是目前疗效 最佳、毒性最小的叻s ，但仍需在乏氧细胞毒性、抗癌广谱性以及药物扩散渗透性方面 进行提高。 对于b d s 设计问韪，奥克兰大学的d e n n yw a 教授曾提出设计模型“1 ，从作用和传递 机制角度把b d s 分为三部分即：引发物( t r i g g e r ) 、连接机制( 1 i n k e rm e c h a i l i s m ) 和 效应物( e f f e c t o r ) 。 广1 厂 厂 t r i g g e rl 卜l l i n k e rm e c h a n 醅m i _ i e 仟e d o r l _ j l - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ j l _ j 对引发物要求：其还原作用能被自由氧抑制、能被特定还原酶活化，当被肿瘤特 异酶活化时有高选择性，当被放射活化时还原收率高。对效应物要求：具有高效、广谱 的细胞杀灭能力和旁观效应( s u b s t a n t i a lb y s t a n d e re f f e c t ) 。对连接机制要求：对 效应物有高度减活作用，在还原时对引发物有快速活化作用。曼彻斯特大学s t r a t f o r di 教授提出乏氧条件下还原的类似过程“1 ： t ，x - _ - 卅- - - r 黼崭i ：。嵛= = = = 鞘i 一：i 。ii-iii i o 喘2 掌。簇囊鬻粼意淼隧鬻鬻黼勰潞|p l i 岫嘲搿黪黧妻鬟紫瓣h 椭埘擀愀露慧蒸罄鬻懑洲嘲h 蛔懈b 哮i 一个好的b d s ，必须具有在人体组织内良好的渗透能力( 以实现向乏氧细胞中的传 播) ，对乏氧条件和还原酶的敏感性( 便于在乏氧条件下被生物还原为细胞毒活性物) 以及活性物分子与前体药物分子高的乏氧细胞毒比( h c r ) 。 针对现有b d s 的毒副作用大，乏氧细胞毒性低、在组织细胞中扩散性较差等问题， 我们参考a q 4 n 的化学结构，依据上述b d s 作用机理和设计相关理论，通过结构重组再 造和分子修饰设计如下通式的化合物： 注：昏b = 赫基，m 瑞肪支链，”丑军队3 x 、v - 功能辅助羹 化合物母核的选择：基于葱醌环结构稳定，蒽醌型药物大多毒性较低等特点，同时 考虑到葸醌型化合物a 0 4 n 具有的突出特点，我们选择蒽醌环为化合物母核。由于葸醌 环有8 个c 位置可接载各类结构单元和功能基，为化合物结构和性能调节提供了充分的 空间。 氧化还原功能单元的设计：脂肪n 一氧化物在乏氧条件下容易被代谢还原，而代谢还 第一章前言 原又容易被氧抑制或逆转，这为设计新型生物还原化合物提供了一个可选择的“分子开 关”结构。作为“分子开关”应该具备较高的氧化还原敏感性，为实现这目标，将对 所用脂肪n 一氧化物中碳链和各个基团进行设计和修饰。 另一方面n 一氧化物在被还原前，其胺n 上的正电荷被氧屏蔽，因此对d n a 的亲合性 较低，容易向乏氧细胞扩散；被乏氧细胞活化后变为n 上带正电的碱性胺，对d n a 产生 强亲合性而发生键合，同时因受酸性核内体束缚增大，使其能在乏氧区域长久存留。该 性质对提高乏氧细胞毒性比，降低前体药物毒性作用很大。胺n 上的正电荷屏蔽一解屏 蔽能力，被还原活化后碱性胺的电性强弱及其对d n a 键合能力等与所用脂肪n 一氧化物中 碳链长短、所连取代基种类和电子效应有重要关系。 基于这些原因我们选择脂肪n 一氧化物作为功能单元，结构如上图，并进行如下具体 设计和修饰： r ，飞设计为一傩。_ a ，c l 。c h 2 一a ，一c i a c h 。一a7 ，- c h 。c h 2 c h 。- a ，一c i 。c h 。c h 2 c h 。一a 等，其中a 为一n 如，一c 1 ，- b r ，_ h ，一o h ，一n h 2 等基团。基团a 是分子设计和修饰的关键部 位，a 的电子效应将对胺n 位的氧化电极电位和电子云密度产生直接影响，对改变化合物 氧化还原敏感性、乏氧细胞毒比和前体化合物毒性等有重要影响。调整r 。r 。中碳链长度 可以改变a 对胺n 电子云密度的影响强度，改变化合物分子d n a 亲合质点周围的空间位阻 和化合物分子亲水、亲脂性质。 b 、b 设计为一陌c h 。c h 2 一，n h c h 2 c k c 也一，一n | i c h 。删。叫。c h 2 一，- o c h 2 c h 2 一， 一s c h 2 叫。一等。通过碳链长度调节可以改变化合物分子中d n a 亲合质点的相对位置和距 离，对还原物杀灭肿瘤细胞的选择性和对d n a 的杀伤能力产生影响。调换杂原子，由于 电负性发生改变，会在一定程度上改变n 一氧化合物的氧化还原敏感性，提高“分子开关” 功能，对化合物分子与d n a 的亲合性质亦会产生调节作用。 辅助功能基的选择：x ，y 设计为一o h ，胡，( 一b 瓯，_ c l 根据具体情况决定是否选 用) 等，伽将作为首选辅助功能基，该基团对化食物在组织细胞中的扩散、渗透有重 要作用，计划在葸醌环上分别引入1 4 个一0 h ( 同环或不同环) ，研究一o h 的个数和位置 对化合物渗透性、毒性等的影响。 基于上述原因在我们已经顺利合成出用于生物还原活性对照的抗肿瘤药物 m i t x a n t r o n e 的基础上，我们选择单、双取代的功能辅助基( 烷基氨基) 葱醌化合物作 为功能单元，结构如下图，并进行如下具体设计和修饰： 第一章前言 a f p ：a u x i i i a r y 仙n c t i o n a lg r o u p a f p ：c i ，d h ，( o h ) 。，n h ，一c h ， j n = 2 4 我们设计了多种侧链上带有不同末端官能团的氨基葸醌衍生物，主要基于如下的结构一 性能关系： ( 1 ) 羟基、氨基均是亲水基团，能促进葸醌化合物作为药物在体内的吸收以及增强作 用效果。通过增加亲水基团如羟基、氨基的数量来协同促进其溶解性能。 ( 2 ) j o h n s o n 和其合作者首次合成出侧链带有环氧丙烷官能团的1 ，4 一双氨基蒽醌衍生 物，而且这些化合物显示出了较好的体外抗肿瘤活性“”“。我们也考虑用环氧氯丙烷为 起始原料和单或者双取代的氨基蒽醌发生n 烷基化，来制备有较高肿瘤细胞毒性且侧链 带有环氧丙烷官能团的氨基蒽配衍生物。 ( 3 ) 通过碳链长度调节可以改变化合物分子中d n a 亲合质点的相对位置和距离，对还原 物杀灭肿瘤细胞的选择性和对d n a 的杀伤能力产生影响。 本论文按上述方式设计、合成出了一系列化合物，这些化合物都带有较高生物活性 的基团( 如环氧丙烷官能团，氨基烷基官能团等) ，同时我们系统研究了脂肪胺取代葸 醌衍生物及其前体化合物的普遍合成方法，解释和揭示了一些典型反应的如蒽醌上氨基 卜烷基化和羟基胺化反应的反应规律。 本论文对脂肪胺取代蒽醌衍生物及其前体化合物的合成以及其合成方法的研究，将 为今后进一步研究具有潜在生物还原药效作用的氨基葸醌化合物的结构一生物活性之间 的关系提供其合成方法上的有力支撑。 在我们已经完成合成一系列氨基蒽醒衍生物基础上，我们计划构建新型葸醌n _ 氧化 物类生物还原化合物活性评价和筛选系统，寻找b d s 的更佳设计方案和更有生物活性的 化合物品种。 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1 生物还原化合物及生物还原抗癌药物的设计 2 1 1 预选化合物分子结构设计方案 以现有b d s “1 1 作用机理、设计理论、构效关系和加合增效理论为指导，参考现有b d s 的几类结构资源。1 3 ，以葸醌环、脂肪n 一氧化合物、功能取代基为基本设计元素进行分子 设计和修饰，设计葸醌n 一氧化合物类b d s 分子模型，预选化合物通式如下： | 嗣。 注：& b = 册基，i t i r = 脂肪支艇，卅舻o 3 ，x 、v = 功能辅助基 母核的选择：基于葱醌环结构稳定，葸醌型药物毒性较低，醌构体有较好的生物活 性，我们选择蒽醌环为化台物母核。利用蒽醌环上8 个可利用的c 位置，接枝各种需要 的功能结构单元、功能基、辅助功能基等。 氧化还原“分子开关”的设计和选择：脂肪n 一氧化物在乏氧条件下容易被代谢还原， 而这种代谢还原又容易被氧抑制或逆转，是较佳的氧化还原“分子开关”结构资源。本 设计选择该类结构单元作“分子开关”组件，为使其具有适宜的氧化还原电极电位和良 好的氧化还原敏感性，将对所用脂肪n - 氧化物结构中的碳链和取代基团进行优化设计和 修饰。 乏氧细胞毒活性质点的设计和选择：n - 氧化物被还原前，其胺n 上的正电荷被氧屏 蔽，因此对d n a 的亲合性较低，在组织细胞中的扩散性较佳。被乏氧细胞活化后，则变 为n 上带正电的碱性胺，成为具有细胞毒性的化合物，对d n a 产生强亲合性或发生键合。 基于此，本设计亦选择n 一氧化合物结构作为乏氧细胞毒活性质点的结构主体。为了降低 前体药物毒性、提高乏氧细胞毒性比、便于化合物在乏氧区域存留，将对所用n 一氧化含 物结构进行设计和修饰，根据需要可以引入适宜的醌构体改造结构，利用加合增效作用 强化生物还原性能。 对上述结构设计和修饰的具体方案( 初步方案) ： a 、r ：设计为一c h 2 - a ，一c d 明。_ a ，一c 1 a c h ：- a7 ，一c h 2 c 如c h ：- a ，一c 也c h ；c 牝吼a 或 其组合；其中a 为_ n o 。，一c 1 ，一b r ，- h ，一o h ，一s h ，一n h 。等基团。设计理由：基团a 是 分子设计和修饰的关键部位，a 的电子效应将对胺n 位的氧化还原电极电位和电子云 密度产生直接影响，对改变化合物氧化还原敏感性、乏氧细胞毒比和前体化合物毒 性等有重要影响。调整r 。r 。中碳链长度可以改变a 对胺n 电子云密度的影响程度，改 变化合物分子乏氧细胞毒活性质点周围的空间位阻和分子亲水、亲脂性质。 b 、b 、b 一一设计为一n i c h ：c 心一，一n 一c h 2 c h ：c i 。一，一n l c h 。c h 。c h 。c h 。一，一o c h 。c 1 。一， 一s 一佣。c h ：一等。通过碳链长度调节改变化合物中乏氧细胞毒活性质点的相对位置和距 第二章文献综述 离，调节还原物对d n a 的空间选择性，提高对d n a 的杀伤能力。调换杂原子，由于电 负性发生改变，可改变化合物的氧化还原电极电位和n - 氧化合物的氧化还原敏感性， 从而改变“分子开关”的灵敏性，同时对化合物分子与d n a 的亲合性质、前体化合物 毒性、化合物乏氧细胞毒比等亦会产生调节作用。 辅助功能基的选择：x ，y 设计为一o h ，一h ( 一n 1 。，一c 1 根据具体情况决定是否选 用) 等，h 将作为首选辅助功能基，该基团对化合物在组织细胞中的扩散、渗透有重 要作用，计划在蒽醌环上分别引入1 4 个0 h ( 同环或不同环) ，研究一o h 的个数对化合 物渗透性、毒性等的影响。 2 1 2 预选化合物分子结构设计方案对预选化合物合成路线 设计和合成方法研究方案 d e n n yw a ，l e e l 教授对a q 4 n 进行了成功的合成“，v e r m o n t 大学a p a u lk r a p c h o 等对类似化合物的合成方法进行过研究 s y n t h c o m m 1 9 9 0 ，2 0 ( 1 4 ) ，2 1 3 9 ：j o r g c h e m 1 9 9 0 ，5 5 ，5 6 6 2 ，合成途径主要有三类，即分别可从葸醌、苯酐衍生物、苯的取代物为 起始化合物进行合成的途径。用反合成的技术手段设计合成路线，建立从蒽醌、苯酐等 基本结构单元，以葸醌、苯酐衍生物为起始化合物和原料的合成路线，逐一合成预选化 合物。预设合成路线示意如下： 略蠊l 嚣墟2 用色一质联用、高效液相色谱跟踪等手段，对合成反应过程进行跟踪，研究反应的 规律性，确定合成方法和技术，同时利用研究小组提出的组合纯化技术和柱色谱分离等 手段对化合物进行分离和提纯。 对合成的化合物进行系统的构效关系研究，总结化合物分子中各单元的具体结构和 种类、碳链长度、取代基的电子和空闻效应等对化合物性质、氧化还原敏感性和乏氧细 胞毒作用的影响规律。建立化合物的设计、合成、构效关系和活性评价、化合物筛选系 统，提出系统各部分的工作依据、设计研究的原理和实现方法( 含实验方法) 。确定生 物还原化合物的更佳设计、合成方案，筛选出有活性的化合物品种。 第二章文献综述 2 2 蒽醌前体化合物合成及其转化反应 221 蒽醌各种反应的概述 蒽醌衍生物被广泛的应用染料和颜料、光学器件、热敏性材料和电子材料，而且其 还可以作为治疗多种疾病的药用试剂，尤其在抗肿瘤药物方面有着深入的应用。近年来， 许多合成化学家对蒽配衍生物的合成方法和策略进行了深入的研究并且应用了其中许 多较佳的方法。 本论文的前言部分以葸醌或者其衍生物为起始原料，对其有典型代表性的合成方法 按照反应的种类进行了分类，而此分类是建立在普通有机化学各类反应的基础之上，按 其官能团的变化具体分别叙述。以下分类的每种合成方法中，作者都给出了反应的示意 图，其合成的主要必备条件均在示意图中详细说明，这样可以较准确的对该反应有简洁 的了解和初步的印象，便于以后的科学研究中对这些资料的查阅。关于蒽醌衍生物的合 成方法学以及合成在多种研究领域的应用，请参见参考文献中列出的综述性文章“5 2 2 。 我们将葸醌典型反应按其反应的类型作以下的归类： 2 2 2d ie is a i d e r 环加成合成蒽醌 以萘醌双烯试剂为原料，和1 甲氧基1 三甲基硅氧基丁二烯进行可控的芳香化环 加成反应的得到了主产物为羟基蒽醌或者甲氧基蒽醌衍生物。这为合成天然的o - 甲基一 多羟基取代的葸醌化合物提供了一种新的方法。 与此类似的，2 ，3 一二氯醌双烯试剂和1 ，3 二氧丁二烯发生反应生成环加成产物， 该加成产物可以和另外的亲核试剂反应芳香化反应生成包含新建苯环骨架的1 ，2 一双取 代产物。l ，2 双取代产物和含氧亲核试剂反应，可以合成出天然的1 ，2 二羟基葸醌衍 生物( 见示意图1 ) ”。 。：一颤：盟怯 s c h e m e l 另一种新型的( 环氧丙烷基) 蒽醌依次通过萘醌的环加成、蒽醌环上脱甲基化反应、 蒽醌侧链所含丙烯基的氧化而制各( 见示意图2 ) 。6 。 似太6 旦、。酗。一鼍。鼬。 第二章文献综述 n b 2 s j o ，n 帕h s c h e 2 此外，在铑配合物催化降解作用下，羰基叶立德试剂的双极性环加成生成出了羰基 偶氮酮，羰基偶氮酮再和苯醌加成合成出了同时含有c 钿和c 的加成产物( 见示意图 3 ) 捌。 。同2 然叩。 咚。+ o 。l 2 ，2 3 蒽醌环与功能基团或分子的加成 一种新颖的方法描述了寡核酸和一些残基( 包括含有蒽醌官能团) 反应合成出了单 个的化合物以及一系列的化含物。优选的实验可以确定这样的结论：蒽醌2 羧酸可以充 当一个“分子帽”，在测试双螺旋( 5 一a c g c g u 一3 ) 2 的紫外熔点时，其熔点可以达到 2 8 ，与没有用葸醌2 羧酸修饰的双螺旋结构有明显的差别( 见示意图4 ) ”。 s c h e m e 4 同时，有人报道了用( 三氟甲磺酰) 钇和葸醌二茂铁复合体发生配位反应合成了 如下图所示的化合物，此化合物的电荷一分离态的寿命较其他常用类化合物有了显著的 延长( 见示意图5 ) 。8 。 梦 琶 酗举 鼬 举 芦a ，n j 。h 第= 章文献综述 s c h e2 此外，在铑配合物催化降解作用下，羰基叶立德试剂的双极性环加成生成出了羰基 偶氮酮，羰基偶氨酮再和苯醌加成合成出了同时含有c = o 和c 圮的加成产物( 见示意图 3 ) 啪1 。 。；厂k o 一 r 呜( 0 乒c b h c 1 ) s c h e m e 3 2 23 蒽醌环与功能基团或分子的加成 一种新颖的方法描述了寡核酸和一些残基( 包括含有蒽醌官能团) 反应合成出了单 个的化合物以及一系列的化台物。优选的实验可以确定这样的结论：葸醌- 2 璇酸可以充 当一个“分子帽”，在测试双螺旋( 5 一a c g c g u 3 ) 2 的紫外熔点时，其熔点可以达到 2 8 ，与没有用蒽醌2 羧酸修饰的双螺旋结构有明显的差别( 见示意图4 ) 。7 。 s c h e m e 4 同时，有人报道了用( 三氟甲磺酰) 钇和蒽酮二茂铁复合体发生配位反应合成了 如下图所示的化合物，此化合物的电荷一分离态的寿命较其他常用类化合物有了显著的 如下图所示的化合物，此化台物的电荷分离态的寿命较其他常用类化合物有了显著的 延长( 见示意图5 ) 。 啡 鼍 酗举 鼬 举 眵。 今 第二章文献综述 s c h e m e6 ( 配体) 和金属铑发生配位反应， ) 。 用两种或者更多的抗肿瘤药物前体来发生“加成”反应合成出具有更佳疗效的抗肿 瘤试剂是一种普遍使用的方法。比如，2 ( 1 羟基烷基) 1 ，4 二羟基9 ，1 0 葸醌和具 有抗肿瘤活性的m e l p h a l 趾发生脱水反应合成出了8 种酯类衍生物，这类化合物可以作为 广谱性抗肿瘤试剂( 见示意图7 ) ：。 h 一。 s c h e m e7 2 2 4 f rie d e | _ c r a f t s 酰基化反应合成蒽醌环 一般地， 2 ，3 ，6 ，7 四取代的葸醌衍生物可以由萘醌和噻酚的二氧化物在乙酸的催 化下制备( 见示意图8 ) 。 申一磊厂 砖驴 灯飙燃恤舸姗眦 e a成 第二章文献综述 。霞， s c h e m e8 类似的，6 一烷氧基- 2 一吡咯酮的f r i e d e l _ c f a f i s 酰基化反应得到了4 酰基一2 毗咯酮，4 酰基一2 一毗咯酮可以和不同的二烯试剂发生构象异构的环加成反应( 见示意图9 ) 。2 。 o ；嚏：勰。 3h 射 - - - - - - - - - - - s c l ”m e 9 在甲醇溶液中，二乙酰基苯基碘盐可以氧化取代酚类，产物中发现有环戊二烯酮衍 生物，不同的酚类有产生不同的产物。这类环戊二烯酮衍生物和3 乙腈邻苯二甲酸发 生环化反应合成出了高收率的蒽醌衍生物( 见示意图1 0 ) “1 。 + 与葸醌此类型反应相类似的，g o r e 和n l a d 眦i 报道了葸类化合物的乙酰化反应，生 成出了相应的葸酮衍生物：。 另外，一些天然的含氮葱醌衍生物的合成使用了f r i e d e 卜c r a f t s 酰基化反应。 t 。1 y p o c l a d i n a n di s o m e r i ci s o t o l y p o c l a d i n 的全合成过程中，使用f r i e d e 卜c r a f t s 酰 基化反应，用浓硫酸催化，在高温下缩合出了2 一氦一葸醌产物( 见示意图1 1 ) 。 ，百+ 沁、。秘一。秘 s c h e m e l l 2 2 5 葸醌环上的氧化与还原反应 溶解在d m f 和水中的连二亚硫酸钠可以选择性的还原葸醌骨架上的羰基基团，得到 葸酮产物以及蒽的产物，这也是合成蒽酮的一种新途径。需要指出的是，1 ，8 - 二甲基 取代的蕙醌的还原没有得到预想中的蒽酮产物( 见示意图1 2 ) 。“。 审o 一一 。q 第二章文献综述 s c h e m e1 2 日a i | sm u l l e r 研究小组又使用了几种常用的用于还原羰基的还原体系，如锌粉乙酸、 硼氢化钠、二氯化锡氯化氢等，考察了不同还原体系的还原效果以及不同的蒽酮产物和 蒽的产物( 见示意图1 3 ) 。”“。 卜“ 瑚酗 s c h e m e1 3 通常氨基葸醌氧化成为硝基葸醌，使用的氧化剂为过氧乙酸，该方法简洁有效。使 用高浓度的双氧水和三氟乙酸酐为复合氧化剂，对l ，4 二氨基蒽醌有效的氧化，以较 高产率地得到有用的中间体1 ，4 二硝基葸醌，由于硝基的存在，1 ，4 二硝基葸醌容易 发生与亲核试剂发生亲核取代反应( 见示意图3 ) 。“3 。 举马举“ s c h e m e 3 将定量的蒽醌还原成蒽，可以使用异质乙醇和硼氢化钠还原方法，通过不断地分步加入 硼氢化钠的用量来调节生成的产物的种类和产量。同时使用日a n d e 蛐a 研究小组发展的 脱水方法最终达到了合成出蒽的目的( 见示意图1 4 ) “2 。 f 、一 ol，、礤 一 、0 、一 z j 卜举一 举+ u 第二章文献综述 呶。一嗽。 s c h e m e1 4 在酸性条件下进行还原反应，并不适用于邻烷氧基的官能团。c a l u w e 研究小组报道了一 种新的方法和生产流程来对邻烷氧基蒽醌进行还原芳香化。通过在反应体系中分步的加 入硼氢化钠和金属液氨，可以使邻烷氧基蒽醌还原成对应的羟基蒽醌状态。 6 ，9 三甲氧基葸进行迅速且定大量的光氧化反应合成出了2 ，6 二甲氧基9 ，1 0 葸醌，实验的光照条件为实验室日光。该论文还阐述了具体的还原条件和一些过渡中间 产物实验证实( 见示意图1 5 ) 。 s c h e m e1 5 9 蒽醇在空气中自发氧化生成了l o 羟基过氧9 葸酮，后者很容易脱除小分子得到 葸酮化合物( 见示意图1 6 ) 3 。 叩一叩一叩 s c h e m e1 6 在全合成抗菌药物a n g i l c y c l i n o n e 的过程中，在紫外照射下，在氯仿溶剂中，可以选 择性的对非芳香环进行氧化反应。在该化合物的合成过程中，使用不同的氧化剂可以选 择性的氧化芳香环和非芳香环( 见示意图1 7 ) “。 s c h e m e1 7 第二章文献综述 2 26 蒽醌环上基团的保护与脱保护 用乙酰铜首先与多羟基葸醌发生配位反应生成包含铜离子的配合物，没有与铜离子 络合的羟基与酰氯反应，合成出了铜离子酯基葸醌配合物，其在碱性条件下，将络合 物破环得到了单取代的酯基葸醌( 见示意图1 8 ) “7 。 c u ( c h 3 0 0 0 】j s c h e m e1 8 另外，有人报道了运用无溶剂合成工艺，使用二甲基磺酸酯可以选择性的对l ，8 二羟基蒽醌进行甲基化反应，应用微波辅助技术( m i c r o 吼v ei n d u c e dt e c h j l o l o 烈t ) 可以提高单蒽醌甲基化产物的产率( 见示意图1 9 ) 呻1 。 o y o l s c h e m e1 9 22 7 蕙醌环的切裂 甲基蒽醌和氯代葸醌在大量叔丁醇氧化物水的作用下，在l ，2 二甲氧基乙烷溶剂 中作用4 小时，葸醌骨架以两种方式被切断成苯甲酸和邻本二甲酸，得到了如图所示的 多种苯甲酸副产物( 见示意图2 0 ) “9 。此方法对已经合成出多种葸醌衍生物的分解有实 际上的应用。 b u l ( i d e t e r f 1 2 一川b s c h e m e2 0 1 3 r 2 + 。喊d 幽鼬。 举 鼬。举 钔占 第二章文献综述 审、。扣秘 s c h e m e2 l h o p 协呐d i q u m o m 一种只含蒽醌骨架的聚合物可以通过偶合反应来实现。该聚合物是水溶性的，且具 有一定的平均分子量。其具体反应过程为： 2 ，6 一二氨基葸醌发生s 肌d m e y e r 反应合成 出了2 ，6 二溴蒽醌，2 ，6 二溴葸醌在锌粉、乙醇钠和乙酸酐共催化作用下，生成了2 ， 6 二溴基9 ，l o 二乙酰氧基葸，将2 ，6 二溴基9 ，1 0 二乙酰氧基蒽中的乙酰氧基用丙 二酸酐保护，再用镍配合物催化二溴发生交联偶合反应合成出了具有一定分子量的聚合 物，将聚合物在碱性条件下脱保护于是得到了只含蒽醌骨架的聚合物( 见示意图2 2 ) 。 s c h e m e2 2 另外一种新型的有机材料可以通过红外染料，可由于记录，通过底物作用可以起到 激光二极管的作用，而且显示长时间的稳定性。其合成方法为l ，4 一二羟基，2 ，3 - 二溴蒽 醌和1 巯基2 苯胺钾盐共混高温加热合成出了这种有机材料( 见示意图2 3 ) 。 s c h e m e2 3 1 4 审1 睫 第二章文献综述 2 29 蒽醌的聚合反应 新型的聚合物一聚( 9 ，1 0 一蒽二烯) 通过在聚磷酸( p i a ) 溶液中，蒽酮的自身缩合反 应而制备出。该高聚物具有良好的热稳定性和抗氧化性( 见示意图2 4 ) ”1 。 一 s c h e m ez 4 另外一种只含葸醌骨架的聚合物可以通过偶合反应来实现。该聚合物是水溶性的， 且具有一定的平均分子量。其具体反应过程为：2 ，6 - 二氨基葸醌发生s 柚d m e y e r 反应 合成出了2 ，6 一二溴葸醌，2 ，6 二溴葸醌在锌粉、乙醇钠和乙酸酐共催化作用下，生成 了2 ，6 二溴基9 ，l o 二乙酰氧基葸，将2 ，6 二溴基9 ，l o 二乙酰氧基蒽中的乙酰氧 基用丙二酸酐保护，再用镍配合物催化二溴发生交联偶合反应合成出了具有一定分子量 的聚合物，将聚合物在碱性条件下脱保护于是得到了只含葸醌骨架的聚合物( 见示意图 2 5 ) 。 s c h e m e2 5 用n i ( o ) 配合物催化偶联作用下，新型主链的聚( 5 ，8 - 二烷氧基蒽醌一l ，4 - 二烯) 被合 成出。通过辅助使用侧链结晶法，获得了聚( 5 ，8 二烷氧基蒽醌1 ，4 二烯) 的有序结构。 2 21 0 天然蒽醌衍生物的全台成 用以上所述的各种方法来对一些天然的蒽醌衍生物进行有效的全合成，很多研究小组研 究了其全合成方法。 j 吼2 等人报道了龇血r a c y c l i n e 的全合成方法以及原用不同的合成策略来制备其重要 的四环中间体”5 。同时，a n 山r a c y c l i n 衄e s ( ? - d a u n o m y c i n o n ea n d ( 7 - i s o d a u n o r n y c i n o n e 可以使用通过d i e l s a l d e r 环加成而合成出( 见示意图2 6 ) ”“。 叩 啦! 键 第二章文献综述 + r 3 一曲拇e s c h e m e2 6 从天然的e m o d i n 开始出发，可以通过m a r s c h a l k 反应来合成构象异构的e n d o c r o c i n 和 相关的天然葸醌衍生物。m a r s c h a l k 反应为在蒽醌苯环上发生的烷基化反应，主要使用的 试剂为连二亚硫酸钠和甲醇溶液，发生还原取代反应，其次为双氧水氧化反应。用二甲 基磺酸酯可以对多羟基蒽醌中的羟基基团进行选择性甲基化，而再使用三溴化硼可以简 洁高效的脱甲基( 见示意图2 7 ) 。 h b 日伊懈 m 舢邺q 、。弘一 i ”叩l 、私“雄、。跚 s c h e m e2 7 2 2 1 1 蒽罪合成的辅助设计理论 i s l 种及其同事研究了d n a 插入典型的药用取代葸醌如d o x 0 n l b i c i n 和r n i t o x a l l t r o n e 的 作用机制问题，比较了计算机模拟的插入机制图像。p o i a n s k 等人研究了比较分子表 面分析对于建立蒽醌染料一纤维亲和性的模型的一些影响。种新型的抗菌药用试剂 如二羧酸蒽醌和二烷基胺合成出的酯，有人研究其结构一活性关系”。 此外，分别在葸醌环上的l - ，2 ，1 ，4 - ，或者2 ，6 位的( 氨基烷基) 酰胺取代化合物 可以通过简单n - 烷基化反应来制备。这些化合物系统的用来进行细菌免疫测试( 见示意 图2 8 ) 6 3 。 啭 第二章文献综述 囝心硝啡广 s c h e m e2 8 7 第二章文献综述 2 3 脂肪胺取代蒽醌衍生物的合成与表征 2 3 1 用羟基蒽醌的胺化反应制备脂肪胺取代蒽醌衍生物 同时，羟基蒽醌隐色体一般用连二亚硫酸钠来还原羟基葸醌制备，图示的方法适合 大批量的制备羟基蒽醌隐色体。首先进行硝化反应，制备出1 ，4 一二羟基一5 ，8 一二硝基 蒽醌，其硝基的还原主要采用铁粉还原法，得到了l ，4 一二羟基一5 ，8 一二氨基氨基葸醌， 可以对其氨基再进行重氮化水解得到四羟基葱醌隐色体，或者直接用连二亚硫酸钠还原 制备出四羟基葸醌隐色体( 见示意图2 9 ) 。 s c h e m e2 9 羟基葸醌隐色体具有很高的反应活性，可能是由于其骨架中的某个饱和六元环不具有 芳香性，可以用其来与胺类